Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Retard tabletta Ralnea 2 mg retard tabletta Rózsaszín, ovális, mindkét oldalán domború felületű filmtabletta. Ralnea 4 mg retard tabletta Halványbarna, ovális, mindkét oldalán domború felületű filmtabletta. Ralnea 8 mg retard tabletta Csaknem rózsaszín, ovális, mindkét oldalán domború felületű filmtabletta. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Ralnea 2 mg retard tabletta 2 mg ropinirolt tartalmaz retard tablettánként (2,28 mg ropinirol-hidroklorid formájában). Ismert hatású segédanyag: 156,48 mg laktózt tartalmaz retard tablettánként. Ralnea 4 mg retard tabletta 4 mg ropinirolt tartalmaz retard tablettánként (4,56 mg ropinirol-hidroklorid formájában). Ismert hatású segédanyag: 154,32 mg laktózt tartalmaz retard tablettánként. Ralnea 8 mg retard tabletta 8 mg ropinirolt tartalmaz retard tablettánként (9,12 mg ropinirol-hidroklorid formájában). Ismert hatású segédanyag: 149,99 mg laktózt tartalmaz retard tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag: hipromellóz laktóz-monohidrát vízmentes kolloid szilícium-dioxid karbomerek hidrogénezett ricinusolaj magnézium-sztearát Filmbevonat: hipromellóz titán-dioxid (E171) makrogol 400 sárga vas-oxid (E172) vörös vas-oxid (E172) Csak a 4 mg-os és 8 mg-os retard tablettánál: Fekete vas-oxid (E172) Javallat4.1 Terápiás javallatok Parkinson-kór kezelése, az alábbi esetekben: - monoterápiában a betegség korai szakában a levodopa megkezdésének késleltetése céljából; - levodopával kombinációban a betegség későbbi stádiumában, amikor a levodopa hatása csökken vagy nem egyenletes, és fluktuációk ("end-of-dose" vagy "on-off" típusú fluktuációk) következnek be. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Felnőttek Egyénre szabott dózisbeállítás javasolt a hatásosság és a tolerálhatóság figyelembevételével. A Ralnea retard tablettát naponta egyszer kell bevenni, minden nap azonos időpontban. Kezdeti dózistitrálás A ropinirol kezdeti adagja 2 mg naponta egyszer egy héten át; a második héten ezt napi 4 mg-ra kell növelni. A terápiás válasz már napi 4 mg-os ropinirol retard tabletta adagnál látható. Olyan betegek, akik a kezelés megkezdésekor napi 2 mg ropinirol retard tabletta dózis mellett olyan mellékhatásokat észlelnek, amit nem tudnak tolerálni, előnyösebb lehet kisebb napi dózisra váltani azonnali kioldódású ropinirol filmtabletta naponta háromszori bevételével. Kezelési rend A beteget a ropinirol retard tabletta legkisebb, a tünetek kezelésére alkalmas dózisával kell kezelni. Amennyiben megfelelő tüneti kontroll a napi egyszeri 4 mg retard tabletta alkalmazásával nem érhető el, illetve nem tartható fenn, a napi adag heti vagy hosszabb időközönként 2 mg-mal emelhető a napi egyszeri 8 mg adag eléréséig. Amennyiben megfelelő tüneti kontroll a napi egyszeri 8 mg retard tabletta alkalmazásával nem érhető el, illetve nem tartható fenn, a napi adag kéthetente vagy hosszabb időközönként 2-4 mg-mal emelhető. A ropinirol retard tabletta maximális napi adagja 24 mg. Ajánlott a betegeknek a szükséges dózis eléréséhez szükséges, legkisebb számú ropinirol retard tablettát felírni, az utóbbi elérhető legnagyobb hatáserősségének alkalmazásával. Ha a kezelést egy vagy több napra megszakítják, akkor megfontolandó dózisbeállítással újrakezdeni a kezelést (lásd a fentieket). Ha a ropinirol retard tablettát a levodopa-kezelés mellé adjuvánsként alkalmazzák, a levodopa egyidejű adagja a klinikai választól függően fokozatosan csökkenthető. Klinikai vizsgálatokban a levodopa dózisát körülbelül 30%-kal csökkentették azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg ropinirol retard tablettát is kaptak. Előrehaladott Parkinson betegségben szenvedő betegek esetében levodopával kombinálva a Ralnea retard tabletta kezdeti dózistitrálása során dyskinesia fordulhat elő. A klinikai vizsgálatok során kimutatták, hogy a levodopa adagjának csökkentése enyhítheti a dyskinesiát (lásd 4.8 pont). Egyéb dopamin-agonistáról ropinirolra való átállítás esetén annak szedését az alkalmazási előírása szerint kell befejezni a ropinirol terápia megkezdése előtt. Egyéb dopamin-agonistákhoz hasonlóan, a ropinirolt csak fokozatosan szabad megvonni, a napi adagot egyhetes periódus során csökkentve (lásd 4.4 pont). Azonnali kioldódású ropinirol tablettáról Ralnea retard tablettára történő átállítás A betegeket egy nap alatt át lehet állítani az azonnali kioldódású ropinirol tablettáról a Ralnea retard tablettára. A Ralnea retard tabletta adagját a beteg által addig szedett azonnali kioldódású ropinirol tabletta teljes napi adagja alapján kell meghatározni. Az alábbi táblázat a Ralnea retard tabletta ajánlott adagjait mutatja a korábban azonnali kioldódású ropinirol tablettát szedő beteg számára. Azonnali kioldódású ropinirol tablettáról Ralnea retard tablettára történő átállítás Ropinirol azonnali kioldódású tabletta Teljes napi adag (mg) Ralnea retard tabletta Teljes napi adag (mg) 0,75 - 2,25 2 3 - 4,5 4 6 6 7,5 - 9 8 12 12 15 - 18 16 21 20 24 24 A Ralnea retard tablettára történő átállítás után az adag a terápiára adott választól függően módosítható (lásd "Kezdeti dózistitrálás" és "Kezelési rend"). Gyermekek és serdülők A Ralnea retard tabletta alkalmazása nem javasolt 18 évesnél fiatalabb gyermekeknek és serdülőknek, a gyógyszerbiztonságra és a hatásosságra vonatkozó adatok hiányában. Idősek 65 év feletti betegeknél körülbelül 15%-kal csökken a ropinirol clearance-e. Habár dóziscsökkentés nem szükséges, a ropinirol adagját egyedileg - a tolerálhatóság körültekintő monitorozásával - kell beállítani az optimális klinikai válasz eléréséig. 75 éves, vagy idősebb betegek esetében megfontolandó a lassúbb dózistitrálás a kezelés megkezdése során. Vesekárosodás Enyhe-, közepesen súlyos vesekárosodásban (30-50 ml/perc közötti kreatinin-clearance) szenvedő betegeknél nem észlelték a ropinirol-clearance változását, ezért ebben a betegcsoportban nincs szükség az adagolás módosítására. Egy, a ropinirol alkalmazását végstádiumú vesebetegségben szenvedő (hemodializált) betegeken értékelő vizsgálat kimutatta, hogy ezeknél a betegeknél dózismódosítás szükséges, a következőképpen: a Ralnea ajánlott kezdő adagja 2 mg naponta egyszer. A további dózisnövelést a tolerálhatóság és a hatásosság alapján kell végezni. Rendszeresen hemodializált betegek esetében, a Ralnea ajánlott maximális dózisa 18 mg/nap. Hemodialízis után nincs szükség kiegészítő dózisokra (lásd 5.2 pont). A ropinirol alkalmazását súlyos vesekárosodásban szenvedő (kreatinin-clearance <30 ml/perc), rendszeres hemodialízisben nem részesülő betegeken nem tanulmányozták. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A retard tabletta étkezéstől függetlenül szedhető (lásd 5.2 pont). A Ralnea retard tablettát egészben kell lenyelni, tilos szétrágni, összetörni, vagy feldarabolni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. * Súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance <30 ml/perc), rendszeres hemodialízis nélkül. * Májkárosodás. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Aluszékonyság és hirtelen elalvási epizódok A ropinirol alkalmazása, különösen Parkinson-kórban szenvedőknél, aluszékonysággal és hirtelen elalvási epizódokkal járt. Beszámoltak a nappali tevékenység közben, hirtelen jelentkező elalvásról, amely néhány esetben észrevétlenül és figyelmeztető jelek nélkül lépett fel (lásd 4.8 pont). A betegeket tájékoztatni kell erről, és figyelmeztetni kell őket, hogy a ropinirol-kezelés alatt fokozott óvatossággal vezessenek gépkocsit, vagy kezeljenek gépeket. Azoknak a betegeknek, akiknél már előfordult aluszékonyság és/vagy hirtelen fellépő elalvási epizód, tartózkodniuk kell a járművezetéstől, és a gépek kezelésétől. A dózis csökkentése, vagy a kezelés abbahagyása is mérlegelhető. Pszichiátriai vagy pszichotikus zavarok Major pszichotikus betegségben szenvedő betegek esetében, vagy ezeknek a rendellenességeknek a kórelőzménye esetén nem alkalmazható dopamin-agonista kezelés, csak ha a lehetséges előnyök meghaladják a kockázatokat. Dopamin agonista megvonási szindróma Dopamin-agonista megvonási szindróma (dopamine agonist withdrawal syndrome, DAWS) előfordulását jelentették dopamin-agonista gyógyszerekkel kapcsolatban, beleértve a ropinirolt is (lásd 4.8 pont). Parkinson-kórban szenvedő betegeknél a terápia abbahagyása esetén a ropinirol dózisát fokozatosan kell csökkenteni (lásd 4.2 pont). Korlátozott számú adat alapján az impulzuskontroll-zavarokban szenvedő betegeknél, valamint a magasabb napi dopamin-agonista-dózist és/vagy magasabb kumulatív dopamin-agonista dózist kapó betegeknél fokozott lehet a DAWS kialakulásának a kockázata. A megvonási tünetek közé tartozik az apátia, a szorongás, a depresszió, a fáradtságérzés, az izzadás és a fájdalom, és ezek nem befolyásolhatók levodopával. A fokozatos dóziscsökkentés megkezdése és a gyógyszer leállítása előtt a betegeket tájékoztatni kell az esetleges megvonási tünetekről. A betegeket rendszeresen monitorozni kell a dóziscsökkentés és a leállítás ideje alatt egyaránt. Súlyos és/vagy perzisztáló megvonási tünetek esetén megfontolandó a ropinirol esetleges átmeneti újbóli alkalmazása a legalacsonyabb hatásos dózis adásával. Impulzuskontroll-zavarok A betegeket rendszeresen monitorozni kell az impulzuskontroll-zavarok kialakulása szempontjából. A betegeket és a gondozóikat tájékoztatni kell arról, hogy a dopamin-agonistákkal, köztük a Ralnea retard tablettával kezelt betegeknél az impulzuskontroll-zavarokra jellemző viselkedésbeli tünetek alakulhatnak ki, beleértve a kóros játékszenvedélyt, fokozott libidót, hiperszexualitást, kényszeres költekezést vagy vásárlást, falási rohamokat és a kényszeres evést. Amennyiben ezen tünetek valamelyike kialakul, meg kell fontolni az adag csökkentését vagy a kezelés fokozatos abbahagyását. Mánia A betegeket monitorozni kell a mánia kialakulása szempontjából. A betegeket és a gondozóikat tájékoztatni kell arról, hogy a dopamin-agonistákkal, köztük a ropinirollal kezelt betegeknél mániás tünetek alakulhatnak ki, impulzuskontroll-zavarok tüneteivel együtt vagy azok nélkül. Amennyiben ezen tünetek valamelyike kialakul, meg kell fontolni az adag csökkentését vagy a kezelés fokozatos abbahagyását. Gyors gastrointestinalis tranzit A Ralnea retard tablettát úgy tervezték, hogy a hatóanyagát 24 óra alatt adja le. Gyors gyomor-bél passzázs esetén fennállhat a nem teljes hatóanyag leadás kockázata, továbbá, hogy gyógyszermaradvány ürül a széklettel. Hypotonia A hypotonia kockázata miatt, súlyos cardiovascularis megbetegedésben szenvedők (főként coronaria elégtelenség) esetében, ajánlott a vérnyomás ellenőrzése, különösen a kezelés megkezdésekor. Neuroleptikus malignus szindróma Neuroleptikus malignus szindrómára utaló tüneteket jelentettek a dopaminerg-terápia hirtelen abbahagyása esetén. Ezért ajánlott a kezelés fokozatos leállítása (lásd 4.2 pont). Hallucinációk A hallucinációk a dopamin-agonista és levodopa kezelések ismert mellékhatása. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy hallucinációk jelentkezhetnek. A Ralnea laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Ralnea nagymértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Azokat a betegeket, akik ropinirolt szednek, és hallucinációkat, aluszékonyságot és/vagy hirtelen elalvási epizódot észlelnek, figyelmeztetni kell, hogy mindaddig tartózkodjanak a járművezetéstől vagy egyéb olyan tevékenységtől, ahol a figyelem csökkenése saját maguk vagy mások súlyos sérülésének vagy halálának kockázatával járhat (például gépek kezelése), amíg az ilyen visszatérő epizódok és az aluszékonyság meg nem szűnnek (lásd 4.4 pont). 4.9 Túladagolás A ropinirol túladagolás tünetei feltételezhetően dopaminerg aktivitásával vannak összefüggésben. Ezen tünetek dopamin antagonistákkal, így neuroleptikumokkal vagy metoklopramiddal végzett megfelelő kezeléssel enyhíthetők. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Ropinirol és levodopa vagy domperidon között nem volt észlelhető olyan farmakokinetikai interakció, amely bármelyik gyógyszer dózisának módosítását tette volna szükségessé. A neuroleptikumok és egyéb olyan központilag ható dopamin-antagonisták, mint például a szulpirid vagy a metoklopramid csökkenthetik a ropinirol hatásosságát, ezért ezen gyógyszerek egyidejű alkalmazása kerülendő. Nagy dózisú ösztrogén-kezelésben részesülő betegeknél a ropinirol plazmaszintjének emelkedését figyelték meg. A már hormonpótló terápiában részesülő betegek ropinirol kezelése a szokásos módon kezdhető el. Ha azonban a hormonpótlást a ropinirol terápia alatt leállítják vagy kezdik el, a klinikai válasszal összhangban a ropinirol adagolásának módosítása válhat szükségessé. A ropinirol elsősorban a citokróm P450 CYP1A2 izoenzimen metabolizálódik. Egy farmakokinetikai vizsgálatban (napi 3-szor 2 mg -azonnali hatóanyag-leadású ropinirol alkalmazása során) Parkinson-kórban szenvedő betegeknél a ciprofloxacin a ropinirol Cmax- és AUC-értékét 60%-kal, illetve 84%-kal emelte meg, ami a mellékhatások potenciális kockázatával jár. Ezért a ropinirollal kezelt betegeknél a ropinirol dózisát újra be kell állítani, ha ismerten CYP 1A2-gátló gyógyszerek (például ciprofloxacin, enoxacin vagy fluvoxamin) egyidejű adását indítják vagy leállítják. Egy, Parkinson-kórban szenvedő betegeken, ropinirollal (napi 3-szor 2 mg azonnali kioldódású) és teofillinnel (a CYP1A2 szubsztrátja) elvégzett farmakokinetikai interakciós vizsgálatban nem találtak változást sem a teofillin, sem a ropinirol farmakokinetikájában. A dohányzás ismerten indukálja a CYP1A2 metabolizmusát, ezért a dohányzás ropinirol-kezelés alatti abbahagyásakor vagy megkezdésekor a dózis módosítására lehet szükség. K-vitamin antagonisták és ropinirol kombinációjával kezelt betegeknél esetenként az INR ingadozását észlelték. Fokozott klinikai és biológiai (INR) monitorozás indokolt. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A mellékhatások az alábbiakban szervrendszerenként és gyakoriság szerint lettek csoportosítva. A mellékhatások a ropinirol monoterápia és levodopa melletti adjuváns terápia során végzett klinikai vizsgálatokból származnak. A mellékhatások gyakoriságát az alábbiak szerint jelöljük: nagyon gyakori: (?1/10); gyakori: (?1/100 - <1/10); nem gyakori: (?1/1 000 - <1/100); ritka: (?1/10 000 - <1/1 000); nagyon ritka: (<1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A következő nemkívánatos hatásokat a retard, vagy a filmbevonatú (azonnali hatóanyagleadású), legfeljebb 24 mg/nap dózisban adott tablettákkal, Parkinson-kórban végzett klinikai vizsgálatokban, vagy a forgalomba hozatalt követően jelentették: Monoterápiában Adjuváns terápiában Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert túlérzékenységi reakciók (például urticaria, angiooedema, bőrkiütés, pruritus). Pszichiátriai kórképek Gyakori hallucinációk hallucinációk zavarodottság Nem gyakori pszichotikus reakciók (hallucinációkon túl), például delírium, téveszmék, paranoia Nem ismert kóros játékszenvedély, fokozott nemi késztetés, hiperszexualitás, kényszeres költekezés vagy vásárlás, falási rohamok és kényszeres evés fordulhat elő dopamin-agonistákkal (például ropinirollal) kezelt betegeknél (lásd 4.4 pont) Nem ismert mánia (lásd 4.4 pont), erőszakosság*, dopamin-diszreguláció szindróma Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori aluszékonyság dyskinesia*** syncope aluszékonyság** Gyakori szédülés (beleértve a vertigot is), hirtelen elalvás Nem gyakori túlzott nappali aluszékonyság Érbetegségek és tünetek Gyakori posturalis hypotensio, hypotonia Nem gyakori posturalis hypotensio, hypotonia Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nem gyakori csuklás Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori hányinger hányinger**** Gyakori székrekedés, gyomorégés hányás, hasi fájdalom Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nem ismert májat érintő reakciók, főként emelkedett májenzimszintek A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nem ismert spontán erekció Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori perifériás oedema láb oedema Nem ismert dopamin-agonista megvonási szindróma, (beleértve az apátiát, szorongást, depressziót, fáradtságérzést, izzadást és fájdalmakat). ***** * Az agresszió pszichotikus reakciókkal, továbbá kényszeres tünetekkel társult. ** Az adjuváns kezelésként alkalmazott azonnali hatóanyagleadású tablettával végzett klinikai vizsgálatokban nagyon gyakran, a retard tablettával végzettekben gyakran számoltak be aluszékonyságról. *** Előrehaladott Parkinson-kórban szenvedő betegeknél dsykinesiák léphetnek fel a ropinirol kezdeti dózistitrálása során. Klinikai vizsgálatokban kimutatták, hogy a levodopa adagjának csökkentése enyhítheti a dyskinesiát (lásd 4.2 pont). **** Az adjuváns kezelésként alkalmazott, azonnali hatóanyagleadású tablettával végzett klinikai vizsgálatokban nagyon gyakran, a retard tablettával végzettekben gyakran számoltak be hányingerről. ***** Nem-motorikus mellékhatások jelentkezhetnek dopamin-agonisták fokozatos megvonása vagy abbahagyása esetén, beleértve a ropinirolt is (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: dopaminerg szerek, dopamin agonisták ATC kód: N04BC04 Hatásmechanizmus A ropinirol egy nem ergolinvázas D2/D3 dopamin-agonista, mely stimulálja a striatalis dopamin receptorokat. A ropinirol a striatalis dopamin-receptorok stimulálása révén csökkenti a Parkinson-kórra jellemző dopaminhiányt. A ropinirol a hypothalamusra és a hypophysisre hatva gátolja a prolaktin elválasztást. Klinikai hatásosság Egy 36 hetes, kettős-vak, három szakaszos, keresztezett, monoterápiás vizsgálat, melybe a Parkinson-kór korai stádiumában lévő 161 beteget vontak be, azt igazolta, hogy a ropinirol retard tabletta nem kevésbé hatásos ("non-inferior"), mint a (gyors hatóanyagleadású) ropinirol filmtabletta. A primer végpont tekintetében a kezelési eredmény különbségének mérésére a Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS) motoros pontértékeinek a kiindulási értéktől való változását használták. (Ezen a skálán 3 pontos eltérésként volt definiálva a "non-inferiority" határ.) A korrigált átlagos különbség a ropinirol retard tabletta és a (gyors hatóanyagleadású) ropinirol filmtabletta között a vizsgálat végpontjánál -0,7 pont volt (95%-os CI: [-1,51 - 0,10], p=0,0842). Az egyik napról a másikra történő átváltás azonos dózisban, alternatív tablettaformára nem okozott eltérést a mellékhatás-profilban, és a betegek kevesebb, mint 3%-ánál kellett az adagoláson változtatni (az összes adagolásváltoztatás egy dózis-szintnyi emelést jelentett - egy betegnél sem kellett adagot csökkenteni). Egy 24 hetes, kettős vak, placebokontrollos, parallel csoportos vizsgálatban olyan Parkinson-kórban szenvedő betegeknél, akiknél levodopa-kezelés hatása nem volt optimális, az adjuváns kezelésként alkalmazott ropinirol retard tabletta klinikailag jelentős és statisztikailag szignifikáns mértékben hatásosabb volt a primer végpontnál, mint a placebo. A változást az ébrenléti "off" időben mérték a kiindulási értékhez képest (korrigált átlagos kezelési különbség -1,7 óra (95%-os CI: [-2,34 - -1,09], p<0,0001). Ezt támasztják alá a másodlagos hatékonysági paramétereknek a kiindulási értékhez képest bekövetkezett változásai is: a teljes ébrenléti "on" idő (+1,7 óra (95%-os CI: [1,06 - 2,33], p<0,0001), és a "problémát okozó dyskinesiák nélküli" teljes ébrenléti "on" idő (+1,5 óra (95%-os CI: [0,85 - 2,13], p<0,0001). Fontos megjegyeznünk, hogy nem utalt semmi arra, hogy a "problémát okozó dyskinesiákkal járó" teljes ébrenléti "on" idő megnyúlt volna a kiindulási értékhez képest, sem a betegnapló adatai, sem az UPDRS pontjai alapján. A ropinirol hatásának vizsgálata a szív repolarizációjára Egy napi egyszeri 0,5; 1; 2 és 4 mg azonnali kioldódású ropinirol tablettával kezelt egészséges önkéntes nők és férfiak bevonásával végzett részletes QT-vizsgálatban a QT-szakasz 1 mg dózisnál maximum 3,46 milliszekundummal nőtt (pontbecslés) a placebóhoz viszonyítva. A legnagyobb átlagos hatás egy oldali 95%-os konfidencia intervallumának felső korlátja 75 milliszekundum volt. A ropinirol hatását nagyobb dózisokkal módszeresen nem értékelték. A részletes QT-vizsgálatból származó adatok nem mutatnak a QT-szakasz megnyúlására vonatkozó kockázatot 4 mg/nap ropinirol adagig. A QT szakasz megnyúlásának kockázata nem zárható ki, mivel nem végeztek olyan részletes QT-vizsgálatot, amelyben a 24 mg/nap adagot is elérték volna. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A ropinirol biohasznosulása körülbelül 50% (36-57%). A ropinirol retard tabletta per os adagolása után a plazmakoncentrációk lassan emelkednek, a Cmax-ot átlagosan 6-10 óra alatt érve el. Egy dinamikus egyensúlyi állapotban (steady state-ben) végzett vizsgálatban, amelyben 25 Parkinson kóros beteg kapott naponta egyszer 12 mg ropinirol retard tablettát, a nagy zsírtartalmú táplálék az AUC t tekintve a ropinirol szisztémás expozícióját átlagban 20%-kal növelte, míg a Cmax-ban átlagban 44%-os emelkedést figyeltek meg. A tmax 3,0 órával később alakult ki. Azonban nem valószínű, hogy ezek a változások klinikailag relevánsak (például fokozódna a mellékhatások előfordulási gyakorisága). Azonos napi dózisú azonnali kioldódású és retard tabletta bevételekor a ropinirol szisztémás expozíciója hasonló volt. Eloszlás A ropinirol plazmafehérjékhez való kötődésének mértéke alacsony (10-40%). Nagy lipofilitásának következtében a ropinirol megoszlási térfogata nagy (körülbelül 7 l/ttkg). Biotranszformáció A ropinirolt főként a citokróm P450 CYP1A2 izoenzim metabolizálja. A képződő metabolitok főként a vizelettel ürülnek. A fő metabolit a dopaminerg-funkciós állatkísérletekben legalább 100-szor kevésbé hatékony, mint a ropinirol. Elimináció A ropinirol a szisztémás keringésből átlagosan körülbelül 6 órás eliminációs felezési idővel ürül. A szisztémás ropinirol expozíció (Cmax és AUC) növekedése megközelítően arányos a terápiás dózistartományban. Nem észleltek változást a ropinirol orális clearance-ében egyszeri és ismételt per os adást követően. A farmakokinetikai paraméterek nagy egyénenkénti változékonyságát figyelték meg. Az egyensúlyi állapot elérését követően adagolt ropinirol retard tabletta egyének közötti változékonysága a Cmax értékeknél 30-50% között az AUC értékeknél 40-70% között volt. Vesekárosodás Enyhe, illetve közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő, Parkinson-kóros betegeknél nem figyeltek meg változást a ropinirol farmakokinetikájában. Végstádiumú vesebetegségben szenvedő, rendszeresen hemodializált betegeknél körülbelül 30%-kal csökken a ropinirol orális clearance-e. Az SKF-104557 és az SKF-89124 metabolitok orális clearance értékei is csökkentek a megadott sorrendben körülbelül 80%-kal, ill. 60%-kal. Emiatt ezeknek a Parkinson-kóros betegeknek az esetében az ajánlott maximális dózis nem haladhatja meg a napi 18 mg-ot (lásd 4.2 pont). Terhesség A terhesség alatt bekövetkező fiziológiai változások (beleértve a csökkent CYP1A2-aktivitást) előreláthatólag fokozatosan a ropinirol anyai szisztémás expozíciójának a növekedéséhez vezetnek (lásd a 4.6 pontot is). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Reprodukciós toxicitás Nőstény patkányokon végzett termékenységi vizsgálatokban megfigyeltek a beágyazódásra gyakorolt hatást, a ropinirol prolaktin-csökkentő hatása miatt. Megjegyzendő, hogy embereknél a prolaktin nem nélkülözhetetlen a beágyazódáshoz. Vemhes patkányoknak az anyaállatra toxikus dózisokban adva a ropinirolt, a foetus testtömege csökkent 60 mg/ttkg/nap dózisnál (a patkányoknál mért átlagos AUC a javasolt maximális humán adag (MRHD - Maximum Recommended Human Dose) után mért legmagasabb AUC-érték körülbelül 2-szerese), a magzati halálozás száma emelkedett 90 mg/ttkg/nap dózisnál (az MRHD után mért legmagasabb AUC-érték körülbelül 3-szorosa), és malformatiók mutatkoztak az ujjakon 150 mg/ttkg/nap adagnál (az MRHD után mért legmagasabb AUC-érték körülbelül 5-szöröse). Patkányokon teratogén hatás nem volt kimutatható 120 mg/ttkg/nap dózisnál (az MRHD után mért legmagasabb AUC-érték körülbelül 4-szerese), továbbá nem mutattak ki a szervfejlődésre gyakorolt hatást a nyulakban önmagában adott 20 mg/ttkg-nál (az MRHD után mért átlagos humán Cmax 9,5-szerese). Ugyanakkor, nyulaknak per os L-dopával kombinációban adott 10 mg/ttkg ropinirol (az MRHD után mért átlagos humán Cmax 4,8-szerese) gyakoribb és súlyosabb, az ujjakon jelentkező malformatiókhoz vezetett, mint az önmagában adott L-dopa. Toxikológia A toxikológiai profilt elsősorban a ropinirol farmakológiai hatása határozza meg: viselkedési változások, hypoprolactinaemia, vérnyomás- és pulzusszám-csökkenés, ptosis és nyálfolyás. Kizárólag albínó patkányokon, egy magas adagokkal (50 mg/ttkg) végzett hosszú távú vizsgálatban retina-degenerációt észleltek, ami valószínűleg a fokozott fényexpozícióval függött össze. Genotoxicitás A szokásos in vitro és in vivo vizsgálatsorozatokban genotoxicitást nem észleltek. Karcinogenitás Egereken és patkányokon 50 mg/ttkg-ig terjedő adagokkal végzett 2 éves vizsgálatokban egereken nem mutatkozott karcinogén hatás. A patkányokon az egyetlen, gyógyszerrel összefüggő károsodás a Leydig sejt hyperplasia és testicularis adenoma volt, ami a ropinirol hypoprolactinaemiás hatásának következménye. Ezek a károsodások fajspecifikus jelenségnek tekinthetők, és a ropinirol klinikai alkalmazását illetően nem jelentenek kockázatot. Biztonságossági farmakológia In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a ropinirol gátolja a hERG-mediált ionáramokat. Azonban az IC50 legalább 5-szörösen meghaladja a legmagasabb dózissal (24 mg/nap) kezelt betegeknél várt maximális plazma-koncentrációt (lásd 5.1 pont). Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 21 db vagy 28 db vagy 42 db vagy 84 db retard tabletta OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 30 °C-on tárolandó. A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA KRKA, d.d., Novo mesto marjeka cesta 6 8501 Novo mesto Szlovénia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) Ralnea 2 mg retard tabletta OGYI-T-21515/01 21× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-21515/03 28× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-21515/05 42× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-21515/07 84× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban Ralnea 4 mg retard tabletta OGYI-T-21515/09 21× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-21515/11 28× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-21515/13 42× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-21515/15 84× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban Ralnea 8 mg retard tabletta OGYI-T-21515/17 21× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-21515/19 28× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-21515/21 42× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-21515/23 84× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2010. november 09. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2018. január 12. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. július 9. 11 OGYÉI/36886/2023 OGYÉI/36890/2023 OGYÉI/36891/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Nincs elegendő adat a ropinirol terhes nők esetén történő alkalmazásáról. A ropinirol koncentrációi fokozatosan növekedhetnek a terhesség időtartama alatt (lásd 5.2 pont). Az állatokon végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Mivel humán alkalmazás esetén a potenciális veszély nem ismert, a ropirinolt a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, kivéve, ha az anya számára várható előny meghaladja a magzatnak okozott esetleges károsodás kockázatát. Szoptatás Kimutatták, hogy ropinirolból származó anyagok kerültek át szoptató patkányok tejébe. Nem ismert, hogy a ropinirol és metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Nem zárható ki a szoptatott gyermekekre vonatkozó kockázat. A ropinirolt szoptató anyák nem alkalmazhatják, mert gátolhatja a tejelválasztást. Termékenység Nem állnak rendelkezésre adatok a ropinirol humán termékenységre gyakorolt hatásáról. A nőstény patkányokon végzett termékenységi vizsgálatok során a beágyazódásra gyakorolt hatást figyeltek meg, ugyanakkor nem észleltek a hímek termékenységére gyakorolt hatást (lásd 5.3 pont). | 
