Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Kemény kapszula. 0-ás méretű, átlátszatlan zöld felső és alsó részből álló, kemény zselatinkapszula, amely sárgás bézs színű, gömbölyű mikrogranulátumokat tartalmaz 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóMedico Uno Pharmaceuticals SE Európai Részvénytárs Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 100 mg itrakonazol kemény kapszulánként. Ismert hatásúsegédanyag: 224,31 mg szacharózt tartalmaz kemény kapszulánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Kapszulatöltet: cukorgömböcskék (kukoricakeményítő és szacharóz) poloxamer 188 hipromellóz 6 cP Kapszula felső/alsó része: zselatin indigókármin (E132) kinolinsárga (E104) titán-dioxid (E171) Javallat4.1 Terápiás javallatok - Vulvovaginalis candidosis. - Oropharyngeal candidosis. - Itrakonazolra érzékeny mikroorganizmusok által okozott dermatophytosisok (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum) pl. tinea pedis, tinea cruris, tinea corporis, tinea manuum. - Pityriasis versicolor. - Dermatophyták és/vagy élesztőgombák által okozott onychomycosis. - Histoplasmosis kezelése. - Az itrakonazol kapszula a következő szisztémás gombás fertőzésekben javallott, ha az első vonalbeli szisztémás gombaellenes kezelés nem bizonyult megfelelőnek vagy hatástalan volt. Ennek oka lehet az alapbetegség, a kórokozó érzékenységének hiánya vagy a gyógyszer toxicitása. - Cryptococcosis kezelése (beleértve a cryptococcus meningitist) immunszuppresszált betegeknél és a központi idegrendszer cryptococcosisának kezelése minden betegnél. - Aspergillosis és candidosis kezelése. Fenntartó terápia AIDS-betegeknek, a gombás fertőzések relapszusának megelőzésére. Elhúzódó neutropenia során az itrakonazol kapszula a gombás fertőzések megelőzésére is javallott, amikor a standard terápia nem megfelelő. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A felnőtteknél alkalmazott kezelési protokollok az egyes javallatokban az alábbiak: JAVALLATOK ADAG A KEZELÉS IDŐ-TARTAMA MEGJEGYZÉSEK - Vulvovaginalis candidosis 200 mg naponta kétszer 1 nap - Pityriasis versicolor 200 mg naponta egyszer 7 nap - Tinea corporis, tinea cruris 100 mg naponta egyszer vagy 200 mg naponta egyszer 15 nap vagy 7 nap - Tinea pedis, tinea manuum 100 mg naponta egyszer 30 nap - Oropharyngealis candidosis 100 mg naponta egyszer 15 nap AIDS-ben vagy neutropeniában szenvedő betegeknél 15 napig naponta egyszer 200 mg-ra kell a dózist emelni, mivel ezekben a csoportokban csökkent az abszorpció. - Onychomycosis (lábköröm fertőzés kézköröm érintettségével vagy anélkül) 200 mg naponta egyszer 3 hónap Az optimális klinikai és mikológiai válasz bőr-, vulvovaginális és oropharyngeális fertőzések esetén a kezelés befejezése után 2-4 héttel, körömfertőzések esetén a kezelés befejezése után 6-9 hónappal jelentkezik. Ennek az az oka, hogy az itrakonazol a bőrből, a körmökből és a nyálkahártyákból lassabban ürül ki, mint a plazmából. A szisztémás gombás fertőzések kezelésének időtartamát a terápiára adott mikológiai és klinikai választól függően kell meghatározni. JAVALLATOK ADAG1 ÁTLAGOS KEZELÉSI IDŐTARTAM MEGJEGYZÉSEK Aspergillosis 200 mg naponta egyszer 2-5 hónap Kiterjedt vagy disszeminált fertőzés esetén a napi adag kétszer 200 mg-ra növelendő. Candidosis 100-200 mg naponta egyszer 3 hét és 7 hónap között Nem meningealis cryptococcosis 200 mg naponta egyszer 10 hét Cryptococcus meningitis 200 mg naponta kétszer 2-6 hónap Lásd a 4.4 pontot. Histoplasmosis 200 mg naponta egyszer 8 hónap 200 mg naponta kétszer Fenntartó kezelés AIDS esetén 200 mg naponta egyszer Lásd a megjegyzést alább a csökkent felszívódásról Prophylaxis neutropenia esetén 200 mg naponta egyszer 1 A kezelés időtartamát a klinikai válasz függvényében kell meghatározni. Az AIDS-ben és neutropeniában szenvedő betegeknél a csökkent felszívódás alacsony itrakonazol vérszintekhez és hatástalansághoz vezethet. Ilyen esetben a vérszint ellenőrzése és szükség esetén az itrakonazol adagjának napi kétszer 200 mg-ra történő emelése javallott. Különleges betegcsoportok Gastrointestinalis motilitászavarban szenvedő betegek Súlyos gombás fertőzésben szenvedő betegek kezelésekor vagy gastrointestinalis motilitászavarban szenvedő betegek gombás fertőzésének profilaktikus kezelése során a betegeket gondosan monitorozni kell, és amennyiben lehetséges, mérlegelni kell a terápiás gyógyszerszint-monitorozást. Gyermekek és serdülők Korlátozott klinikai adat áll rendelkezésre az itrakonazol kapszula gyermekgyógyászati alkalmazásáról. Az itrakonazol kapszula alkalmazása gyermekeknél és serdülőknél nem ajánlott, kivéve, ha megállapították, hogy a várható terápiás előny meghaladja a várható kockázatot (lásd 4.4 pont). Idősek Korlátozott klinikai adat áll rendelkezésre az itrakonazol kapszula időseknél történő alkalmazásáról. Az itrakonazol kapszula alkalmazása csak olyan betegeknél ajánlott, akiknél a várható terápiás előny meghaladja a várható kockázatot. Általánosságban, időseknél az adag megválasztását a magasabb arányban előforduló csökkent máj-, vese- vagy szívműködésre, illetve a társbetegségekre, valamint az egyéb gyógyszeres kezelésre tekintettel kell megfontolni (lásd 4.4 pont). Májkárosodásban szenvedő betegek Májkárosodásban szenvedő betegek esetében a szájon át szedett itrakonazol alkalmazására vonatkozóan kevés adat áll rendelkezésre. A gyógyszer körültekintően alkalmazandó ebben a betegpopulációban (lásd 5.2 pont). Vesekárosodásban szenvedő betegek A vesekárosodásban szenvedő betegek esetében a szájon át szedett itrakonazol alkalmazására vonatkozóan korlátozott adat áll rendelkezésre. Az itrakonazol-expozíció vesekárosodásban szenvedő betegeknél kisebb mértékű lehet. Körültekintően kell eljárni, ha a készítményt ennél a betegcsoportnál alkalmazzák, valamint az adag módosítását is meg kell fontolni. Az alkalmazás módja Az Itraconazole Medico Uno kapszula szájon át történő alkalmazásra szolgál, és közvetlenül étkezés után kell bevenni, a maximális gyógyszerfelszívódás érdekében. A kapszulát egészben, kevés vízzel kell lenyelni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * Az Itrakonazol Medico Uno 100 mg kemény kapszula ellenjavallt az itrakonazollal vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni ismert túlérzékenység esetén. * Az itrakonazol kapszula és számos CYP3A4-szubsztrát egyidejű alkalmazása ellenjavallt. E hatóanyagok emelkedett plazmakoncentrációja - amelyet az itrakonazol egyidejű alkalmazása idéz elő - a terápiás és a nemkívánatos hatásokat egyaránt oly mértékben növelheti vagy hosszabbíthatja meg, hogy azok akár súlyos állapothoz is vezethetnek. Az említett hatóanyagok némelyikének emelkedett plazmakoncentrációja például a QT-szakasz megnyúlásához és kamrai tachyarrhythmiához vezethet, ideértve a potenciálisan halálos kimenetelű ritmuszavar, a torsade de pointes kialakulását is. Konkrét példák felsorolását lásd a 4.5 pontban. * Az itrakonazol kapszula nem adható bizonyított kamrai diszfunkció, például fennálló vagy a kórtörténetben szereplő kongesztív szívelégtelenség esetén, kivéve az életveszélyes vagy egyéb súlyos fertőzések kezelésére (lásd 4.4 pont). * Az itrakonazol kapszula nem adható terhesség alatt (kivéve az életveszélyes eseteket). Lásd 4.6 pont. * Az itrakonazol kapszulát szedő fogamzóképes nők esetében gondoskodni kell a fogamzás-gátlásról. A hatékony fogamzásgátlást folytatni kell az itrakonazol-terápia befejezését követő menstruációs ciklus végéig. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Kereszt-túlérzékenység Nincsenek adatok az itrakonazol és más azol-típusú gombaellenes szerek közötti kereszt-túlérzékenységre vonatkozóan. Körültekintően kell eljárni az itrakonazol rendelésekor, ha ismert a beteg azolokkal szemben mutatkozó túlérzékenysége. Szívműködést befolyásoló hatások Egy, az itrakonazol intravénás injekcióval egészséges önkénteseknél végzett vizsgálatban a bal kamrai ejekciós frakció tünetmentes, átmeneti csökkenését figyelték meg, ami a következő infúzió adása előtt megszűnt. Ennek a klinikai jelentősége az orális gyógyszerformára vonatkoztatva nem ismert. Az itrakonazol negatív inotróp hatást mutatott, és az itrakonazolt pangásos szívelégtelenség eseteivel hozták kapcsolatba. Spontán jelentésekben gyakrabban számoltak be szívelégtelenségről 400 mg teljes napi adag alkalmazásakor, mint alacsonyabb teljes napi adagoknál, ami azt jelzi, hogy a szívelégtelenség kockázata növekedhet az itrakonazol teljes napi adagjával. Az itrakonazol fennálló vagy az anamnézisben szereplő pangásos szívelégtelenségben csak az előny/kockázat gondos mérlegelésével adható. A betegre szabott előny/kockázat értékelésekor figyelembe kell venni a következőket: az indikáció súlyossága, az alkalmazott dózis (pl. a teljes napi dózis), a pangásos szívelégtelenségre vonatkozó egyéni kockázati tényezők. Ezek a kockázati tényezők magukban foglalják a szívbetegséget, mint az ischaemia és a billentyű betegség; a jelentős tüdőbetegséget, mint a krónikus obstruktív tüdőbetegség; a vesebetegséget és más ödémával járó betegségeket. Ezeket a betegeket a pangásos szívelégtelenség jeleiről és tüneteiről tájékoztatni kell, a kezelést óvatosan kell végezni, és a kezelés során a pangásos szívelégtelenség jeleit és tüneteit monitorozni kell. Amennyiben a terápia során ilyen jelek vagy tünetek megjelennek, az itrakonazol-kezelést fel kell függeszteni. A kalciumcsatorna-blokkolók negatív inotróp hatásúak lehetnek, és ezen hatásuk az itrakonazolhoz additív lehet; továbbá az itrakonazol gátolhatja a kalciumcsatorna-blokkolók metabolizmusát. Az itrakonazol és kalciumcsatorna-blokkoló egyidejű adása esetén óvatosság szükséges (lásd 4.5 pont) a pangásos szívelégtelenség fokozott kockázata miatt. Májműködésre gyakorolt hatás Az itrakonazol alkalmazásakor nagyon ritkán súlyos májtoxicitás - beleértve néhány fatális kimenetelű akut májelégtelenséget - fordult elő. Ezen eseteket főként azon betegeknél észlelték, akiknek korábban meglévő májbetegségük volt, vagy akik már korábban szisztémás gombafertőzés miatt kezelésben részesültek, vagy akik egyéb súlyos betegségben szenvedtek és/vagy egyéb hepatotoxikus gyógyszereket szedtek. Némely beteg a májbetegség semmilyen nyilvánvaló rizikófaktorával nem rendelkezett. Ezen esetek egy részét a kezelés első hónapjában figyelték meg, sőt néhányat már az első héten. Itrakonazol-terápiában részesülő betegeknél megfontolandó a májfunkció monitorozása. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy ha hepatitisre utaló tünetek, mint étvágytalanság, hányinger, hányás, fáradékonyság, hasi fájdalom vagy sötét vizelet jelentkeznek, azonnal értesítsék kezelőorvosukat. Ezeknél a betegeknél az itrakonazol-kezelést azonnal le kell állítani, és a májfunkciót ellenőrizni kell. A szájon át adott itrakonazol májkárosodásban szenvedő betegeknél való alkalmazásáról korlátozott adatok állnak rendelkezésre. Körültekintően kell eljárni, ha a készítményt ennél a betegcsoportnál alkalmazzák. Az itrakonazol szedése alatt ajánlott a májkárosodásban szenvedő betegek gondos megfigyelése. Az itrakonazol kapszula egyszeri orális dózisával, cirrózisos betegeken végzett klinikai vizsgálata során az itrakonazol eliminációs felezési idejének elhúzódását figyelték meg, amit más, CYP3A4 által metabolizált gyógyszerrel való kezelés megkezdése előtt javasolt figyelembe venni. Emelkedett vagy a normálistól eltérő májenzim értékek vagy aktív májbetegség esetén, vagy ha a betegnél korábban más gyógyszer májtoxicitást okozott, az itrakonazol kapszulával végzett kezelés határozottan ellenzett, kivéve, ha súlyos vagy életveszélyes helyzet áll fenn, és a várható terápiás előny meghaladja a kockázatot. Fennálló májműködési zavarok vagy korábban más gyógyszerek okozta májtoxicitás esetén ajánlott a betegek májfunkciójának figyelemmel kísérése. (Lásd 5.2 pont). Csökkent gyomoraciditás Ha a gyomor aciditása csökken, az itrakonazol hatóanyag felszívódása az itrakonazol kemény kapszulából romlik. Olyan betegeknél, akiknek gyomoraciditása akár betegség (pl. achlorhydria), akár egyidejű gyógyszeres kezelés (pl. a gyomor aciditását csökkentő gyógyszerek) miatt csökkent, az itrakonazol kapszulát kóla üdítővel (például nem diétás kólával) bevenni. A gombaellenes aktivitást monitorozni kell, és az itrakonazol adagját szükség szerint emelni kell. (Lásd 4.5 pont.) Gyermekek és serdülők Az itrakonazol kapszula gyermekgyógyászati alkalmazásáról korlátozott klinikai adatok állnak rendelkezésre. Az itrakonazol kapszula alkalmazása gyermekeknél és serdülőknél nem ajánlott, kivéve, ha a várható terápiás előny meghaladja a lehetséges kockázatot. Idősek Az itrakonazol kapszula időskorú betegeknél történő alkalmazására vonatkozóan csak korlátozott számú klinikai adat áll rendelkezése. Itrakonazol kapszula alkalmazása nem ajánlott ezeknél a betegeknél, kivéve, ha a várható terápiás előny meghaladja a lehetséges kockázatot. Általánosságban, idős betegeknél az adag megválasztásánál tekintettel kell lenni a magasabb arányban előforduló csökkent máj-, vese- vagy szívműködésre, illetve a társbetegségekre, valamint a kísérő gyógyszeres kezelésre. Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegeknél az itrakonazol használatával kapcsolatban csak kevés információ áll rendelkezésre. Egyes vesekárosodásban szenvedő betegeknél az itrakonazol expozíció csökkenhet. Körültekintően kell eljárni, ha a készítményt ennél a betegcsoportnál alkalmazzák, és az adag módosítását is meg kell fontolni. Hallásvesztés Átmeneti vagy állandó jellegű hallásvesztésről számoltak be itrakonazol-kezelésben részesülő betegeknél. Ezen jelentések közül több magában foglalja kinidin egyidejű alkalmazását, mely ellenjavallt (lásd 4.5 pont). A kezelés abbahagyását követően a hallásvesztés rendszerint megszűnik, de néhány betegnél maradandó lehet. Csökkent immunitású betegek Néhány csökkent immunitású beteg (pl. neutropeniás, AIDS-es, szervtranszplantált betegek) esetében az orálisan adott itrakonazol kapszula biohasznosulása csökkenhet. Súlyos, életveszélyes szisztémás gombás fertőzésben szenvedő betegek Az itrakonazol kapszula farmakokinetikai tulajdonságaiból (lásd 5.2 pont) adódóan nem ajánlott a súlyos, életveszélyes szisztémás gombás fertőzések kezdő terápiájában. AIDS betegek Azon AIDS betegeknél, akik szisztémás gombás fertőzés, mint pl. sporotrichosis, blastomycosis, histoplasmosis, cryptococcosis (meningealis vagy nem meningealis) miatt kezelésben részesülnek és fennáll a relapszus veszélye, a kezelőorvosnak fontolóra kell venni a fenntartó terápia alkalmazását. Neuropathia Ha a kezelés során itrakonazolnak tulajdonítható neuropathia megjelenését tapasztalják, a kezelést abba kell hagyni. Szénhidrát-anyagcsere zavarai Az itrakonazol kemény kapszula szacharózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes fruktóz-intoleranciában, glükóz-galaktóz malabszorpcióban vagy szacharáz-izomaltáz hiányban a készítmény nem szedhető. Keresztrezisztencia Szisztémás candidosis esetén, ha flukonazol-rezisztens Candida fajok gyanúja merül fel, nem feltételezhető, hogy ezek itrakonazollal szemben érzékenyek, ezért érzékenységi vizsgálatokat kell végezni az itrakonazol-kezelés elkezdése előtt. Helyettesíthetőség Az itrakonazol-kapszulát és az itrakonazol belsőleges oldatot nem javasolt egymással helyettesíteni. Ugyanis a gyógyszer-expozíció nagyobb a belsőleges oldat, mint a kapszulák alkalmazása esetén azonos dózisok beadásakor. Interakciós potenciál Az itrakonazol és egyes gyógyszerek együttes alkalmazása az itrakonazol és/vagy az együttesen alkalmazott gyógyszer hatásosságát megváltoztathatja, életveszélyes hatást válthat ki vagy hirtelen halált eredményezhet. A 4.5 pont sorolja fel azokat a gyógyszereket, amelyek alkalmazása ellenjavallt, nem ajánlott, illetve körültekintéssel ajánlott. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Gépjárművezetés és gépek kezelése során bizonyos esetekben figyelembe kell venni mellékhatások előfordulásnak lehetőségét, úgymint szédülés, látászavar és hallásvesztés (lásd 4.8 pont). 4.9 Túladagolás Tünetek és jelek Általánosságban elmondható, hogy a túladagolással kapcsolatban jelentett nemkívánatos események megegyeztek az itrakonazol használattal összefüggésben jelentett eseményekkel (lásd 4.8 pont). Kezelés Túladagolás esetén szupportív intézkedésekre van szükség. Ha szükséges, aktív szén adható. Az itrakonazol hemodialízissel nem távolítható el. Nincs specifikus antidotuma. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Az itrakonazol főleg a CYP3A4 enzimen keresztül bomlik le. A szintén e metabolikus reakcióút szubsztrátjai közé tartozó vagy a CYP3A4 aktivitását módosító egyéb hatóanyagok befolyásolhatják az itrakonazol farmakokinetikáját. Hasonlóképpen, az itrakonazol is megváltoztathatja az ezen a metabolikus úton keresztül metabolizálódó egyéb hatóanyagok farmakokinetikáját. Az itrakonazol egy erős CYP3A4-gátló szer és gátolja a P-glikoproteint is. Más gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazása esetén ajánlatos ezen készítmények alkalmazási előírásában a metabolikus útvonalra és az adagmódosítás esetleges szükségességére vonatkozó információkat elolvasni. Készítmények, melyek az itrakonazol plazmakoncentrációját csökkenthetik A gyomor savtartalmát csökkentő gyógyszerek (pl. savsemlegesítő gyógyszerek, mint az alumínium-hidroxid vagy a savelválasztást csökkentő szerek, mint a H2-receptor antagonisták és a protonpumpa-gátlók) rontják az itrakonazol felszívódását az itrakonazol kapszulából (lásd 4.4 pont). Az itrakonazol kapszula egyidejű adása esetén ajánlott e készítményeket körültekintően alkalmazni: - A gyomortartalom savasságát csökkentő készítményekkel végzett egyidejű kezelés során ajánlott az itrakonazolt savas itallal bevenni (például nem diétás kólával). - A savsemlegesítő gyógyszereket (pl. alumínium-hidroxid) ajánlott legalább 1 órával az itrakonazol kapszula bevétele előtt, vagy 2 órával annak bevétele után alkalmazni. - Együttes alkalmazás esetén a gombaellenes aktivitást nyomon kell követni, és az itrakonazol adagját szükség szerint emelni kell. Amennyiben az itrakonazolt a CYP3A4 enzimrendszert erősen indukáló szerekkel együtt adják, az itrakonazol és a hidroxi-itrakonazol biohasznosulása oly mértékben csökkenhet, ami a hatásosság nagyfokú csökkenéséhez vezethet. Erre példák az alábbiak: - Baktériumellenes szerek: izoniazid, rifabutin (lásd továbbá a "Az itrakonazol az alábbi gyógyszerek plazmakoncentrációját növelheti" szakaszt), rifampicin. - Antikonvulzív szerek: karbamazepin (lásd továbbá a "Az itrakonazol az alábbi gyógyszerek plazmakoncentrációját növelheti" szakaszt), fenobarbitál, fenitoin. - Vírusellenes szerek: efavirenz, nevirapin. - Növényi gyógyszerek: Hypericum perforatum (közönséges orbáncfű). Nem ajánlott ezért az itrakonazolt együtt alkalmazni a CYP3A4-et erősen indukáló szerekkel. Ajánlott az ilyen készítmények adását kerülni az itrakonazol-kezelést megelőző 2 hétben és a kezelés alatt kivéve, ha az előnyök meghaladják az itrakonazol hatásosságának potenciális csökkenéséből fakadó kockázatokat. Egyidejű alkalmazás esetén ajánlott a gombaellenes aktivitás nyomon követése, és az itrakonazol adagjának szükség szerinti emelése. Készítmények, melyek az itrakonazol plazmakoncentrációját növelhetik A CYP3A4 erős gátlói növelhetik az itrakonazol biohasznosulását. Ilyenek például az alábbiak: - Baktériumellenes szerek: ciprofloxacin, klaritromicin, eritromicin. - Vírusellenes szerek: ritonavirrel megerősített darunavir, ritonavirrel hatásfokozott fozamprenavir, indinavir (lásd továbbá a "Készítmények, melyek plazmakoncentrációját az itrakonazol növelheti" szakaszt), ritonavir (lásd a "Készítmények, melyek plazmakoncentrációját az itrakonazol növelheti" szakaszt) és telaprevir. Ezeket a gyógyszereket ajánlatos óvatosan alkalmazni, amikor itrakonazollal együtt adják őket. Ajánlott, hogy azokat a betegeket, akiknek itrakonazolt és erős CYP3A4 inhibitorokat egyidejűleg kell szedniük, szorosan ellenőrizni kell az itrakonazol fokozott vagy elhúzódó farmakológiai hatásainak jelei vagy tünetei szempontjából, és szükség esetén csökkenteni kell az itrakonazol adagját. Adott esetben, az itrakonazol plazmakoncentrációját ajánlott megmérni. Készítmények, melyek plazmakoncentrációját az itrakonazol növelheti Az itrakonazol és fő metabolitja a hidroxi-itrakonazol gátolhatja a CYP3A4 által metabolizált készítmények metabolizmusát, valamint a P-glikoprotein általi transzportját, így itrakonazollal együtt alkalmazás esetén ezeknek a készítményeknek és/vagy aktív metabolitjainak a plazmakoncentrációja emelkedhet. Az emelkedett plazmakoncentráció növelheti és/vagy megnyújthatja ezek terápiás hatását és/vagy mellékhatását. Azon CYP34A által metabolizált hatóanyagok itrakonazollal történő együttadása, amelyek ismerten megnyújtják a QT-szakaszt, ellenjavallt lehet, mivel az egyidejű alkalmazás kamrai tachyarrhythmiához vezethet, ideértve a potenciálisan halálos kimenetelű ritmuszavar, a torsade de pointes kialakulását is. A kezelés abbahagyását követően az itrakonazol plazmakoncentrációja 7-14 napon belül a kimutathatósági határértékhez közeli szintre csökken, függően az adag nagyságától és az adagolás hosszától. Májcirrózisban szenvedő vagy CYP3A4-gátló-kezelésben részesülő betegek esetén a plazmakoncentráció csökkenése még lassabb lehet. Ez kifejezett jelentőséggel bír olyan készítmények első alkalmazásakor, amelyek metabolizmusára az itrakonazol hatást fejt ki. A gyógyszerinterakcióban résztvevő gyógyszerek az alábbi kategóriák szerint lettek besorolva: - "Ellenjavallt": a gyógyszer semmilyen körülmények között sem adható egyidejűleg az itrakonazollal, és még legalább két hétig az itrakonazol-kezelés abbahagyása után. - "Nem ajánlott": gyógyszer alkalmazását kerülni kell az itrakonazol-kezelés alatt és még legalább két hétig az itrakonazol-kezelés abbahagyása után, kivéve, ha az előnyök meghaladják a mellékhatások potenciálisan emelkedett kockázatát. Ha az egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer fokozott vagy elhúzódó hatásai által okozott jelek vagy tünetek vagy a mellékhatások klinikai monitorozása javasolt, és az adagolást csökkenteni kell vagy fel kell függeszteni, amelyiket szükségesnek tartják. Lehetőség szerint az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer plazmakoncentrációinak mérése javasolt. - "Alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges": Itrakonazollal való együttes alkalmazáskor körültekintő monitorozás ajánlott. Az egyidejű alkalmazáskor a betegek szoros monitorozása javasolt, hogy a kölcsönhatásba lépő gyógyszer fokozott vagy elhúzódó hatásai által okozott jelek vagy tünetek, illetve a mellékhatások mielőbb felismerésre kerüljenek, és az adagolást szükség esetén csökkenteni kell. Lehetőség szerint az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer plazmakoncentrációinak mérése javasolt. Példák olyan készítményekre, amelyek plazmakoncentrációját az itrakonazol növelheti, hatástani csoportonként és az itrakonazollal együttes adásra vonatkozó ajánlással együtt bemutatva: Hatástani csoport Ellenjavallt Nem ajánlott Óvatosan adható Alfa-blokkolók tamszulozin Fájdalomcsillapítók levacetilmetadol (levometadil), metadon fentanil alfentanil, buprenorfin (iv. és sublingualis alkalmazás), oxikodon, szufentanil Arrhythmia ellenes szerek dizopiramid, dofetilid, dronedaron, kinidin digoxin Antibiotikumok telitromicin súlyos vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek esetén rifabutina telitromicin Antikoagulánsok és vérlemezke aggregációt gátlók dabigatrán tikagrelor apixabán, rivaroxabán kumarinok, cilosztazol Antikonvulzív szerek karbamazepina Antidiabetikumok repaglinid, szaxagliptin Férgek és paraziták elleni szerek halofantrin prazikvantel Antihisztaminok asztemizol, mizolasztin, terfenadin ebasztin bilasztin Migrénellenes szerek ergot alkaloidok, mint például dihidroergotamin, ergometrin (ergonovin), ergotamin, metilergometrin (metilergonovin) eletriptán Daganatellenes szerek irinotekán axitinib, dabrafenib, dazatinib, ibrutinib, lapatinib, nilotinib, szunitinib, trabektedin bortezomib, buszulfán, docetaxel, erlotinib, gefitinib, imatinib, ixabepilon, ponatanib, trimetrexát, vinka-alkaloidok Antipszichotikumok, anxiolitikumok és hipnotikumok lurazidon, szájon át alkalmazott midazolám, pimozid, kvetiapin, szertindol, triazolám alprazolám, aripiprazol, brotizolám, buszpiron, haloperidol, midazolám iv., perospiron, ramelteon, riszperidon Vírusellenes szerek szimeprevir maravirok, indinavirb, ritonavirb, szakvinavir Béta-blokkolók nadolol Kalciumcsatorna-blok-kolók bepridil, felodipin, lerkanidipin, nizoldipin egyéb dihidropiridinek, verapamil Egyéb szív-érrendszerre ható szerek aliszkiren, ivabradin, ranolazin szildenafil, pulmonalis hypertonia kezelésére boszentán, riociguát Diuretikumok eplerenon Gasztrointesztinális rendszerre ható szerek ciszaprid, domperidon aprepitant Immunszupresszánsok ciklezonid, everolimusz, temszirolimusz budezonid, ciklosporin, dexametazon, flutikazon, metilprednizolon, rapamicin (szirolimuszként is ismert), takrolimusz Lipidszintet szabályozó szerek atorvasztatin, lovasztatin, szimvasztatin Légzőrendszerre ható szerek szalmeterol SSRI-k, triciklikus szerek és kapcsolódó antidepresszánsok reboxetin Urológiai szerek darifenacin, fezoterodin (közepes fokú vagy súlyos vesekárosodásban vagy közepes fokú vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél), szolifenacin (súlyos vesekárosodásban vagy közepes fokú vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél) fezoterodin, imidafenacin, oxibutinin, erektilis diszfunkció kezelésére alkalmazott szildenafil, szolifenacin, tadalafil, tolterodin Egyéb kolhicin, vese- vagy májelégtelenségben szenvedő betegek esetén kolhicin, konivaptán alitretinoin (szájon át alkalmazott forma), cinakalcet, mozavaptán, tolvaptán a Lásd továbbá: Készítmények, melyek az itrakonazol plazmakoncentrációját csökkenthetik b Lásd továbbá: Készítmények, melyek az itrakonazol plazmakoncentrációját növelhetik Készítmények, amelyek plazmakoncentrációját az itrakonazol csökkentheti Az itrakonazol és az NSAID meloxikám együttes alkalmazásakor csökkenhet a meloxikám plazmakoncentrációja. Ajánlott a meloxikám körültekintő alkalmazása itrakonazollal együtt, a hatások és mellékhatások monitorozása mellett. Itrakonazollal együttes alkalmazáskor ajánlott a meloxikám adagját szükség szerint módosítani. Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Klinikai vizsgálatok és/vagy spontán jelentések alapján az itrakonazol kapszulával összefüggésben leggyakrabban jelentett gyógyszermellékhatások a fejfájás, a hasi fájdalom és a hányinger voltak. A legsúlyosabb mellékhatások a súlyos allergiás reakciók, a szívelégtelenség/pangásos szívelégtelenség/ tüdőödéma, a pancreatitis, a súlyos hepatotoxicitás (beleértve a halálos kimenetelű akut májelégtelenség néhány esetét) és a súlyos bőrreakciók voltak. A gyakoriságra vonatkozóan, illetve a további megfigyelt mellékhatásokkal összefüggésben lásd a Mellékhatások táblázatos összefoglalását. Az egyéb súlyos hatásokra vonatkozó további információért lásd a 4.4 pontot. A mellékhatások táblázatos összefoglalása Az alábbi táblázatban bemutatott mellékhatások nyílt elrendezésű, illetve kettős-vak klinikai vizsgálatba bevont 8499 itrakonazol kapszulával kezelt dermatomycosisos vagy onychomycosisos beteg adataiból, illetve a spontán jelentésekből származnak. Az alábbi táblázat a gyógyszer mellékhatásait szervrendszer szerint csoportosítja. Az egyes szervrendszereken belül a mellékhatások előfordulási gyakoriságuk szerint vannak csoportosítva az alábbiak szerint: Nagyon gyakori (?1/10); gyakori (?1/100 - <1/10); nem gyakori (?1/1000 - <1/100); ritka (?1/10 000 - <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert gyakoriságú (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Mellékhatások Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nem gyakori sinusitis, felső légúti fertőzések, rhinitis Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Ritka leukopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori túlérzékenység* Ritka anafilaxiás reakciók, angioneurotikus ödéma, szérumbetegség Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Ritka hypertrigliceridaemia Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori fejfájás Ritka hypaesthesia, paraesthesia, dysgeusia Szembetegségek és szemészeti tünetek Ritka látászavarok (belértve a homályos és kettős látást is) A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Ritka tinnitus, átmeneti vagy maradandó hallásvesztés* Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Ritka kongesztív szívelégtelenség* Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Ritka dyspnoe Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori hasi fájdalom, hányinger Nem gyakori hányás, hasmenés, székrekedés, emésztési zavar, puffadás Ritka pancreatitis Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nem gyakori rendellenes májműködés Ritka Súlyos hepatotoxicitás (beleértve néhány fatális kimenetelű akut májelégtelenséget is)*, hyperbilirubinaemia A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nem gyakori urticaria, bőrkiütés, viszketés Nem ismert toxikus epidermalis necrolysis, Stevens-Johnson-szindróma, akut generalizált exanthemás pustulosis, erythema multiforme, exfoliatív dermatitis, leukocytoclasticus vasculitis, alopecia, fényérzékenység Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Ritka pollakiuria A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nem gyakori menstruációs zavarok Ritka merevedési zavarok Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Ritka oedema Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Ritka emelkedett szérumkreatin-foszfokináz aktivitás *lásd 4.4 pont Kiválasztott mellékhatások leírása Az itrakonazollal összefüggésben az alábbiakban felsorolt mellékhatásokat jelentették az itrakonazol belsőleges oldat és/vagy az intravénásan alkalmazott itrakonazol klinikai vizsgálataiban, kivéve a "gyulladás az injekció beadási helyén" mellékhatás meghatározást, amely az injekciós alkalmazási módra specifikus. Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek: granulocytopenia, thrombocytopenia. Immunrendszeri betegségek és tünetek: anaphylactoid reakció. Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek: hyperglykaemia, hyperkalaemia, hypokalaemia, hypomagnesaemia. Pszichiátriai kórképek: zavart tudatállapot. Idegrendszeri betegségek és tünetek: perifériás neuropathia (lásd 4.4 pont), szédülés, somnolentia. Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek: szívelégtelenség, balkamra-elégtelenség, tachycardia. Érbetegségek és tünetek: hypertensio, hypotensio. Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek: tüdő-oedema, dysphonia, köhögés Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: emésztőrendszeri betegség. Máj- és epebetegségek, illetve tünetek: májelégtelenség (lásd 4.4 pont), hepatitis, sárgaság. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: erythematosus bőrkiütés, hyperhidrosis. A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei: myalgia, arthralgia. A vese- és húgyúti betegségek és tünetek: vesekárosodás, vizelet-inkontinencia. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók: generalizált oedema, arcoedema, mellkasi fájdalom, pyrexia, fájdalom, fáradtság, hidegrázás. Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei: emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz, emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz, emelkedett alkalikus foszfatázszint, emelkedett laktát-dehidrogenázszint, emelkedett ureaszint, emelkedett gamma-glutamiltranszferáz-szint, emelkedett májenzimszint, kóros vizeletvizsgálati értékek. Gyermekek és sedülők Az itrakonazol kapszula biztonságosságát 165 fő, 1-17 éves gyermek és serdülő részvételével végzett 14 klinikai vizsgálat (4 kettős vak, placebokontrollos; 9 nyílt elrendezésű vizsgálat; illetve 1 nyílt elrendezésű vizsgálat, amelyet egy kettős vak szakasz követett) alapján értékelték. A biztonságossági adatokat biztosító betegek legalább egy adag itrakonazol kapszulát kaptak gombás fertőzés kezelésére. Ezeknek a klinikai vizsgálatoknak az összesített adatai alapján gyermekeknél a leggyakrabban jelentett gyógyszermellékhatás a fejfájás (3,0%), a hányás (3,0%), a hasi fájdalom (2,4%), a diarrhoea (2,4%), a kóros májműködés (1,2%), a hypotensio (1,2%), a hányinger (1,2%) és az urticaria (1,2%) volt. Általánosságban, gyermekeknél a mellékhatások természete hasonló a felnőtteknél tapasztaltakhoz, azonban gyermekeknél az előfordulási gyakoriság magasabb. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Szisztémás gombaellenes szerek, triazol származékok, ATC kód: J02AC02 Hatásmechanizmus Az itrakonazol gátolja a fungális 14-alfa-demetilázt, ami az ergoszterol depléciójához és a gombák sejtfalszintézisének károsodásához vezet. Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés Az itrakonazol, és általában a triazolok esetében a farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggésről kevés ismeret áll rendelkezésre, amit tovább bonyolít az antifungális farmakokinetikával kapcsolatos korlátozott tudás. Rezisztencia-mechanizmus(ok) A gombák azolokkal szembeni rezisztenciája a jelek szerint lassan alakul ki, és gyakran több genetikai mutáció eredménye. A leírt mechanizmusok a következők: * A 14-alfa-demetilázt (a célenzimet) kódoló ERG11 gén fokozott expressziója; * Pontmutációk az ERG11 génben, amelyek a 14-alfa-demetiláz itrakonazol iránti affinitásának csökkenéséhez vezetnek; * Fokozott transzporter expresszió, ami az itrakonazolnak a gomba sejtjeiből való fokozott kiáramlásához vezet (azaz az itrakonazol távozása a célsejtekből); * Keresztrezisztencia. Az azol-típusú gyógyszerek között keresztrezisztenciát figyeltek meg a Candida fajon belül, azonban az osztály egyik tagjával szembeni rezisztencia nem feltétlenül kerül át más azolokra. Határértékek Az EUCAST eljárások alkalmazásával még nem határozták meg az itrakonazol határértékeit a gombákra vonatkozóan. A CLSI módszereinek alkalmazásával csak a Candida faj esetében határoztak meg határértékeket felületes gombás fertőzésekre. A CLSI szerinti határértékek a következők: érzékeny ?0,125 µg/ml, érzékeny, dózisfüggő 0,25-0,5 µg/ml és rezisztens ?1 µg/ml. Fonalas gombákra nem állapítottak meg interpretációs határértékeket. A szerzett rezisztencia előfordulása földrajzilag és időben változhat egyes fajok esetén, így a rezisztenciával kapcsolatos helyi adatok ismerete kívánatos, különösen súlyos fertőzések kezelésekor. Szükség szerint szaktanácsot kell kérni, ha a rezisztencia helyi előfordulása olyan, hogy a szer alkalmazhatósága legalábbis néhány fertőzéstípus esetében kérdéses. A gombák itrakonazollal szembeni in vitro érzékenysége az oltóanyag mennyiségétől, az inkubáció hőmérsékletétől, a gombák fejlődési fázisától, valamint a használt tenyészettől függ. Emiatt az itrakonazol minimális gátló koncentrációja nagymértékben változhat. Az alábbi táblázatban bemutatott, érzékenységgel kapcsolatos információk a MIC90 < 1 mg itrakonazol/l értéken alapulnak. Nincs összefüggés az in vitro érzékenység és a klinikai hatásosság között. Általában érzékeny fajok Aspergillus spp.2 Blastomyces dermatitidis1 Candida albicans Candida parapsilosis Cladosporium spp. Coccidioides immitis1 Cryptococcus neoformans Epidermophyton floccosum Fonsecaea spp. 1 Geotrichum spp. Histoplasma spp. Malassezia (korábban Pityrosporum) spp. Microsporum spp. Paracoccidioides brasiliensis1 Penicillium marneffei1 Pseudallescheria boydii Sporothrix schenckii Trichophyton spp. Trichosporon spp. Fajok, melyeknél a szerzett rezisztencia problémát jelenthet Candida glabrata3 Candida krusei Candida tropicalis3 Öröklötten rezisztens organizmusok Absidia spp. Fusarium spp. Mucor spp. Rhizomucor spp. Rhizopus spp. Scedosporium proliferans Scopulariopsis spp. 1 Ezekkel a mikroorganizmusokkal Európán kívül tett utazásról visszatérő betegeknél lehet találkozni. 2 Beszámoltak az Aspergillus fumigatus itrakonazollal szembeni törzseiről. 3 Természetes, mérsékelt érzékenység. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Általános farmakokinetikai tulajdonságok A plazma csúcskoncentráció a szájon át történő alkalmazás után 2-5 órával jelentkezik. A nem lineáris farmakokinetikából adódóan ismételt adagolás során az itrakonazol felhalmozódik a plazmában. Az egyensúlyi koncentrációt általában körülbelül 15 napon belül éri el 0,5 ?g/ml, 1,1 ?g/ml és 2,0 ?g/ml Cmax értékekkel, 100 mg/nap, 200 mg/nap és 2-szer 200 mg/nap adagok orális alkalmazása után. Az itrakonazol terminális felezési ideje egyszeri adagolás esetén általában 16-28 óra közötti, ismételt adagolást követően 34-42 órára emelkedik. Amint a kezelést befejezik, az itrakonazol plazmakoncentrációja 7-14 napon belül a kimutathatósági határértékhez közeli szintre csökken, függően az adag nagyságától és a kezelés időtartamától. Az itrakonazol átlagos össz-plazma clearance-e intravénás adagolás után 278 ml/perc. Nagyobb adagok alkalmazása esetén az itrakonazol clearance-e csökken, mivel a májban történő metabolizáció tovább nem fokozható a májenzimek telítettsége miatt. Felszívódás Az itrakonazol gyorsan felszívódik a szájon át történő alkalmazás után. A változatlan formában lévő gyógyszer plazma csúcskoncentrációja a szájon át történő alkalmazás után 2-5 órával jelentkezik. Az itrakonazol megfigyelt abszolút biohasznosulása kb. 55%. Az orális biohasznosulása akkor a legnagyobb, ha a kapszulát közvetlenül bőséges étkezés után veszik be. Az itrakonazol kapszulák felszívódása csökken olyan személyeknél, akiknél gyomorsavcsökkentő gyógyszer (pl. H2-receptor antagonisták, protonpumpa-gátlók) szedése miatt csökkent a gyomorsav termelődése, vagy bizonyos betegségek okozta achlorhydria esetén (lásd 4.4 és 4.5 pont). Az itrakonazol felszívódása éhomi körülmények között ezeknél az alanyoknál megemelkedik, ha az itrakonazol kapszulákat savas itallal (mint pl. nem diétás kóla) veszik be. Amikor az itrakonazol kapszulákat egyszeri 200 mg-os adagban, éhomi körülmények között, nem diétás kólával, ranitidin (H2-receptor antagonista) előkezelés után alkalmazták, az itrakonazol felszívódása hasonló volt az itrakonazol kapszula önmagában való alkalmazása során megfigyelthez (lásd 4.5 pont). A gyógyszer azonos adagjait adva az itrakonazol expozíció a kapszula esetében alacsonyabb, mint a belsőleges oldat esetében. (lásd 4.4 pont). Eloszlás A plazmában lévő itrakonazol nagy része (99,8%) fehérjékhez kötődik, amelyek közül a fő összetevő az albumin (99,6% a hidroxi-metabolit esetében). Az itrakonazol jelentős affinitást mutat a lipidek iránt is. A plazmában lévő itrakonazol mindössze 0,2%-a van jelen szabad gyógyszerként. Az itrakonazol látszólagos megoszlási tere nagy (>700 l) a szervezetben, amiből a gyógyszer szövetekben történő nagymértékű eloszlásra lehet következtetni. A tüdőben, vesében, májban, csontokban, gyomorban, lépben és izmokban a megfelelő plazmakoncentráció 2-3-szorosát éri el, és a szaruképletekbe, különösen a bőrbe történő felvétele akár négyszer nagyobb, mint a plazmába. A koncentráció a cerebrospinalis folyadékban sokkal alacsonyabb, mint a plazmában, ennek ellenére a hatásosság a cerebrospinalis folyadékban jelen levő fertőzések ellen bizonyított. Biotranszformáció Az itrakonazol a májban számos metabolittá bomlik. In vitro vizsgálatok adatai szerint az itrakonazol metabolizmusában a CYP3A4 enzimnek van a legfontosabb szerepe. A legfőbb metabolitja a hidroxi-itrakonazol, amely in vitro az itrakonazolhoz mérhető antifungális aktivitást mutat. A hidroxi-itrakonazol mélyponti plazmakoncentrációja az itrakonazolénak mintegy kétszerese. Elimináció Az itrakonazol egyetlen, belsőleges oldat formájában alkalmazott adagja után egy héten belül inaktív metabolitok formájában ürül ki a vizelettel (35%) és a széklettel (54%). Az itrakonazol és az aktív metabolit hidroxi-itrakonazol vesén keresztül történő kiválasztása egy intravénás adag kevesebb mint 1%-át teszi ki. Egy izotóppal jelzett orális adag alapján kimutatták, hogy a széklet útján, változatlan formában ürülő gyógyszer mennyisége a bevett adag 3-18%-át teszi ki. Különleges betegcsoportok Májkárosodás Az itrakonazol főként a májban metabolizálódik. Egy farmakokinetikai vizsgálatban 100 mg egyszeri itrakonazol dózist (egy 100 mg os kapszulát) adtak 6 egészséges alanynak és 12 cirrhosisos betegnek. A Cmax átlagértéke statisztikailag szignifikánsan (47%) csökkent, az itrakonazol eliminációs felezési ideje pedig kétszeresére nőtt (37±17, illetve 16±5 óra) a cirrhosisos alanyok esetében az egészségesekhez képest. Mindamellett az itrakonazol AUC alapján számított össz-expozíciója hasonló volt a cirrózisos betegeknél és az egészséges alanyoknál. Az itrakonazol cirrhosisos betegekben történő hosszú távú alkalmazásával kapcsolatban nem állnak rendelkezésre adatok (lásd 4.2 és 4.4 pont). Vesekárosodás A vesekárosodásban szenvedő betegek esetében a szájon át szedett itrakonazol alkalmazására vonatkozóan kevés adat áll rendelkezésre. Egy farmakokinetikai vizsgálatot végeztek három, vesekárosodásban szenvedő betegcsoportban (uraemia: n=7; hemodialízis: n=7; és folyamatos ambuláns peritoneális dialízis: n=5) egy egyszeri 200 mg-os itrakonazol adag (négy 50 mg-os kapszula) alkalmazásával. Azoknál az uraemiás alanyoknál, akiknél az átlagos kreatinin-clearance 13 ml/perc × 1,73 m2 volt, az AUC alapján meghatározott expozíció kismértékben csökkent a normál populáció paramétereivel összehasonlítva. Ez a vizsgálat semmilyen szignifikáns hatását nem mutatta a hemodialízisnek vagy a folyamatos ambuláns peritoneális dialízisnek az itrakonazol farmakokinetikájára (Tmax, Cmax, and AUC0-8h). A plazmakoncentráció versus idő profilok tekintetében az egyes alanyok között nagymértékű eltérések mutatkoztak mind a három csoportban. Egy egyszeri intravénás adag után az itrakonazol átlagos terminális felezési ideje enyhe vese-károsodásban (ezen vizsgálat definíciója szerint a kreatinin clearance [Clcr]: 50-79 ml/perc), közepes fokú vesekárosodásban (ezen vizsgálat definíciója szerint a Clcr 20-49 ml/perc), és súlyos vesekárosodásban (ezen vizsgálat definíciója szerint a Clcr <20 ml/perc) szenvedő betegeknél hasonló volt az egészséges alanyoknál mérthez (átlagosan 42-49 óra a vesekárosodásban szenvedő betegeknél és 48 óra az egészséges alanyoknál). Az itrakonazol AUC alapján számított teljes expozíciója közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél körülbelül 30%-kal, súlyos fokú károsodás esetén pedig körülbelül 40%-kal volt kisebb, mint a normál vesefunkciójú alanyoké. Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nincsenek rendelkezésre álló adatok az itrakonazol hosszú távú alkalmazásával kapcsolatosan. A dialízis nincs hatással az itrakonazol vagy a hidroxi-itrakonazol felezési idejére vagy a clearance-ére (lásd 4.2 és 4.4 pont). Gyermekek és serdülők Korlátozottan állnak rendelkezésre adatok az itrakonazol gyermekeknél és serdülőknél való alkalmazásával kapcsolatosan. Klinikai farmakokinetikai vizsgálatokat végeztek itrakonazol kapszulával, belsőleges oldattal és intravénás gyógyszerformával 5 hónap és 17 év közötti gyermekek és serdülők bevonásával. A naponta egyszer vagy naponta kétszer alkalmazott kapszula és belsőleges oldat egyéni adagjai 1,5-12,5 mg/ttkg/nap között voltak. Az intravénás gyógyszerformát vagy 2,5 mg/ttkg adagban, egyszeri infúzióban vagy 2,5 mg/ttkg adagban, naponta egyszer vagy kétszer adták infúzióban. Azonos napi adagra vonatkoztatva, a naponta kétszeri adagolást összehasonlítva a naponta egyszeri adagolással a csúcs- és mélyponti koncentrációk összevethetőek voltak a felnőtteknél alkalmazott naponta egyszeri adagolással. Az itrakonazol AUC- és teljestest-clearance értéke tekintetében nem figyeltek meg szignifikáns különbséget a különböző életkorú alanyoknál, mindamellett azt tapasztalták, hogy az életkornak van némi hatása az itrakonazol megoszlási térfogatára, Cmax-értékére és terminális eliminációs rátájára. Az itrakonazol látszólagos clearance-e és megoszlási térfogata úgy tűnt, hogy a testtömeggel mutat összefüggést. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Az itrakonazollal kapcsolatos nem klinikai adatok nem mutatták genotoxicitás, elsődleges karcinogenicitás, valamint a fertilitás károsodásának jeleit. Nagy dózisok alkalmazásakor a mellékvesekéregben, a májban és a mononukleáris fagocita rendszerben észleltek hatásokat, de ezek valószínűleg nem jelentősek a gyógyszer javasolt klinikai alkalmazását illetően. Patkányoknál és egereknél nagy adagban alkalmazott itrakonazol esetén, dózisfüggő mértékben maternális toxicitást, embriotoxicitást és teratogenicitást észleltek. Fiatal kutyáknál az itrakonazol hosszú ideig tartó alkalmazása után az össz-csontsűrűség csökkenését, patkányoknál a csontlemez aktivitásának csökkenését, a nagy csontokban a "zona compacta" elvékonyodását, valamint a csontok fokozott törékenységét figyelték meg. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Alumínium/Alumínium buborékcsomagolás dobozban. A buborékcsomagolás 4, 6, 7, 14, 15, 16, 18, 28, 30, 32 és 60 kapszulát tartalmaz. 100 kapszulát tartalmazó kiszerelés kórházi felhasználásra. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 oC-on tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Medico Uno Pharmaceuticals SE 2051 Biatorbágy Viadukt u. 12. 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI OGYI-T-21505/01 4 × (buborékcsomagolásban) OGYI-T-21505/02 6 × (buborékcsomagolásban) OGYI-T-21505/03 14 × (buborékcsomagolásban) OGYI-T-21505/04 15 × (buborékcsomagolásban) OGYI-T-21505/05 16 × (buborékcsomagolásban) OGYI-T-21505/06 18 × (buborékcsomagolásban) OGYI-T-21505/07 28 × (buborékcsomagolásban) OGYI-T-21505/08 30 × (buborékcsomagolásban) OGYI-T-21505/09 32 × (buborékcsomagolásban) OGYI-T-21505/10 60 × (buborékcsomagolásban) OGYI-T-21505/11 100 × (buborékcsomagolásban) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2010. október 28. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2010. november 15. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA: 2023. október 07. 18 OGYÉI/41042/2022 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Az itrakonazolt terhesség alatt nem szabad alkalmazni, kivéve azokban az életveszélyes esetekben, amikor az anyára nézve a lehetséges előnyök meghaladják a magzatra vonatkozó esetleges kockázatokat (lásd 4.3 pont). Állatkísérletekben az itrakonazol reprodukciós toxicitást mutatott (lásd 5.3 pont). Az itrakonazol terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. A forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok során veleszületett rendellenességekről számoltak be, ezek a csontváz-, urogenitális-, cardiovascularis rendszert érintő, valamint szemészeti és kromoszóma rendellenességek és többszörös malformációk. Az itrakonazollal való ok-okozati összefüggést nem állapították meg. A terhesség első trimeszterében - főleg a vulvovaginalis candidosis miatt rövid távú kezelésben részesülő betegek esetében - alkalmazott itrakonazollal kapcsolatos epidemiológiai adatok nem mutattak kockázatnövekedést a fejlődési rendellenességek tekintetében, az ismert teratogén szerekkel nem kezelt kontrollcsoporthoz képest. Fogamzóképes nők Az itrakonazol kapszulát szedő fogamzóképes nők esetében gondoskodni kell a fogamzásgátlásról. A hatékony fogamzásgátlást biztosítani kell az itrakonazol-terápia befejezését követő menstruációs ciklus végéig. Szoptatás Az itrakonazol nagyon kis mennyiségben kiválasztódik az emberi anyatejbe. Az itrakonazol alkalmazásának várható előnyeit mérlegelni kell a szoptatás lehetséges kockázatával szemben. Kétes esetben nem szabad szoptatni. | 
