Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta Az Ebrit 75 mg-os filmtabletta fehér vagy csaknem fehér, ovális, mindkét oldalán domború felületű filmbevonatú tabletta. Az Ebrit 150 mg-os filmtabletta fehér vagy csaknem fehér, ovális, mindkét oldalán domború felületű filmbevonatú tabletta bemetszéssel, az egyik oldalán mélynyomású G, a másik oldala sima. A bemetszés csak a széttörés elősegítésére és a lenyelés megkönnyítésére szolgál, nem arra, hogy a készítményt egyenlő adagokra ossza. Az Ebrit 300 mg-os filmtabletta fehér vagy csaknem fehér, ovális, mindkét oldalán domború felületű filmbevonatú tabletta bemetszéssel. A bemetszés csak a széttörés elősegítésére és a lenyelés megkönnyítésére szolgál, nem arra, hogy a készítményt egyenlő adagokra ossza. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 75 mg irbezartán filmtablettánként. 150 mg irbezartán filmtablettánként. 300 mg irbezartán filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag: Ebrit 75 mg filmtabletta:13 mg laktóz-monohidrát filmtablettánként. Ebrit 150 mg filmtabletta: 26 mg laktóz-monohidrát filmtablettánként. Ebrit 300 mg filmtabletta: 52 mg laktóz-monohidrát filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag: Kroszkarmellóz-nátrium (E466) Mikrokristályos cellulóz (E460) Hidegen duzzadó keményítő Magnézium-sztearát Laktóz-monohidrát Poloxamer 188 Tablettabevonat: Hidroxipropilcellulóz (E463) Hipromellóz (E464) Talkum (E553) Titán-dioxid (E171) Javallat4.1 Terápiás javallatok Az Ebrit esszenciális hypertonia kezelésére javallott felnőttek részére. Javallott továbbá hypertoniás, 2-es típusú diabeteses felnőtt betegek vesebetegségének kezelésére, a vérnyomáscsökkentő gyógyszeres kezelés részeként (lásd 4.3, 4.4, 4.5 és 5.1 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Az általában javasolt kezdő és fenntartó dózis 150 mg naponta egyszer. A naponta egyszer 150 mg dózisban alkalmazott Ebrit rendszerint jobb 24 órás vérnyomáskontrollt biztosít, mint a 75 mg-os adag. A kezelés indításakor azonban, főként hemodializált betegeknél és 75 éven felülieknél, megfontolható a 75 mg-os adag alkalmazása. Azoknál a betegeknél, akiknél a napi egyszeri 150 mg nem biztosít megfelelő kontrollt, az Ebrit dózisa 300 mg-ra emelhető vagy más vérnyomáscsökkentők is hozzáadhatók a kezelési sémához (lásd 4.3, 4.4, 4.5 és 5.1 pont). Főként a diuretikumokról, pl. a hidroklorotiazidról mutatták ki, hogy irbezartánnal együtt alkalmazva additív hatást fejtenek ki (lásd 4.5 pont). 2-es típusú diabetesben szenvedő hypertoniás betegeknél a terápiát naponta egyszer 150 mg irbezartánnal ajánlott kezdeni, majd a dózist egészen a napi 300 mg-ig, a vesebetegség kezelésére ajánlott fenntartó dózisig lehet emelni. Az irbezartán 2-es típusú diabetesben szenvedő hypertoniás betegek veseműködésére gyakorolt előnyös hatása azokon a vizsgálatokon alapszik, melyek során az irbezartánt szükség szerint egyéb vérnyomáscsökkentő szerekhez hozzáadva érték el a kitűzött vérnyomásérték beállítását (lásd 4.3, 4.4, 4.5 és 5.1 pont). Speciális betegcsoportok Vesekárosodás: vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra. Alacsonyabb (75 mg-os) kezdő dózis megfontolandó a hemodialízis kezelésben részesülő betegeknél. (lásd 4.4 pont) Májkárosodás: enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban nincs szükség dózismódosításra. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatosan nem állnak rendelkezésre klinikai tapasztalatok. Idősek: meggondolható ugyan a 75 mg-os kezdő dózis a 75 év feletti betegek kezelésekor, általában azonban nem szükséges a dózismódosítás az idős betegeknél. Gyermekek: az Ebrit biztonságosságát és hatásosságát 0-18 éves gyermekek esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. * Terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont). * Az Ebrit egyidejű alkalmazása aliszkirén-tartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m2) (lásd 4.5 és 5.1 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Intravascularis volumenhiány: különösen az első dózis beadása után tünetekkel járó hypotonia léphet fel az intenzív diuretikus terápia, sószegény étrend, hasmenés, illetve hányás miatt volumen- vagy sóhiányban szenvedő betegeknél. Ezeket az állapotokat az Ebrit-terápia előtt rendezni kell. Renovascularis hypertonia: a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszert befolyásoló készítményekkel végzett kezelés megnöveli a súlyos hypotonia és a veseelégtelenség kialakulásának kockázatát azoknál a betegeknél, akik bilaterális arteria renalis stenosisban vagy a szoliter vese arteria renalis stenosisában szenvednek. Ilyen eseteket ugyan nem dokumentáltak az irbezartánnal kapcsolatosan, de hasonló hatás várható az angiotenzin II-receptor-antagonisták alkalmazásakor. Vesekárosodás és vesetranszplantáció: a kálium és kreatinin szérumszintjeinek rendszeres ellenőrzése javasolt, ha az Ebrit-et károsodott veseműködésű betegeknél alkalmazzák. Az irbezartán friss vesetranszplantáción átesett betegeknél való alkalmazásáról nincs tapasztalat. 2-es típusú diabetesben és vesebetegségben szenvedő hypertoniás betegek: az irbezartán renalis és cardiovascularis eseményekre gyakorolt hatása nem volt egységes azokban az alcsoportokban, amelyeket egy, előrehaladott vesebetegségben szenvedő betegek bevonásával végzett analízis során vizsgáltak. Az eredmények különösen a nők és a nem-fehér bőrszínű betegek esetében tűntek kevésbé kedvezőnek (lásd 5.1 pont). A renin-angiotenzin-aldoszteron-rendszer (RAAS) kettős blokádja: Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés (beleértve az akut veseelégtelenség) kockázatát. A RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja ezért nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont). Ha a kettős-blokád-kezelést abszolút szükségesnek ítélik, ez csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, az elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet. Az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiaban szenvedő betegeknél. Hyperkalaemia: a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszert befolyásoló egyéb készítményekhez hasonlóan az Ebrit-terápia is előidézhet hyperkalaemiát, különösen veseelégtelenség, diabeteses vesebetegség által okozott, igazolt proteinuria és/vagy szívelégtelenség jelenlétében. A kockázati csoportba tartozó betegek káliumszintjének szoros monitorozása javasolt (lásd 4.5 pont). Lítium: a lítium és Ebrit kombinációja nem javasolt (lásd 4.5 pont). Aorta- és mitralis billentyű-stenosis, obstructiv hypertrophiás cardiomyopathia: más vazodilatátorokhoz hasonlóan fokozott óvatosság szükséges aorta- illetve mitralis billentyű-stenosisban vagy obstructiv hypertrophiás cardiomyopathiában szenvedő betegek kezelésekor. Primer aldosteronismus: a primer aldosteronismusban szenvedő betegek általában nem reagálnak a renin-angiotenzin rendszer gátlásán keresztül ható vérnyomáscsökkentő gyógyszerkészítményekre, ezért számukra az Ebrit alkalmazása nem javasolt. Általános tudnivalók: azoknál a betegeknél, akiknek értónusa és vesefunkciója elsődlegesen a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer működésétől függ (pl. súlyos, pangásos szívelégtelenségben vagy alapbetegségként vesebetegségben - ideértve az arteria renalis stenosisát is - szenvedő betegeknél) az angiotenzinkonvertáló enziminhibitorok vagy a rendszerre ható angiotenzin II-receptor-antagonisták alkalmazása akut hypotoniát, azotaemiát, oliguriát vagy ritkán akut veseelégtelenséget válthat ki. Csakúgy, mint bármely más antihipertenzív készítmény esetében, az ischaemiás cardiopathiában vagy ischaemiás cardiovascularis megbetegedésben szenvedő betegeknél a vérnyomás nagymértékű csökkenése myocardialis infarctust vagy stroke kialakulásához vezethet. Ahogyan azt az angiotenzinkonvertáló enziminhibitoroknál megfigyelték, az irbezartán és a többi angiotenzin-antagonista vérnyomáscsökkentő hatása egyértelműen gyengébbnek mutatkozott a feketebőrű betegeknél, mint a nem-feketebőrűeknél, valószínűleg azért, mert a feketebőrű hypertoniás betegpopulációban nagyobb arányban találhatók alacsony reninszinttel rendelkező egyének (lásd 5.1 pont). Terhesség: ATII-receptor-antagonistával történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az ATII-receptor-antagonistával történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ATII-receptor-antagonista szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelést kell elkezdeni (lásd 4.3 és 4.6 pont). Laktóz: ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, laktóz-intoleranciában vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Gyermekek: az irbezartán hatását 6-16 év közötti életkorú gyermekgyógyászati betegeknél vizsgálták ugyan, de a jelenlegi adatok nem elégségesek ahhoz, hogy a készítmény alkalmazását további hozzáférhető adatok nélkül ki lehessen terjeszteni gyermekekre is (lásd 4.8, 5.1 és 5.2 pont). 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Farmakodinámiás tulajdonságai alapján nem valószínű, hogy az irbezartán befolyásolja ezeket a képességeket. Gépjárművezetéskor és gépek kezelésekor figyelembe kell venni, hogy a terápia alatt előfordulhat szédülés vagy fáradtság. 4.9 Túladagolás A 8 héten keresztül maximum 900 mg/nap expozíciónak kitett felnőttekkel szerzett tapasztalatok alapján a készítmény nem okozott toxicitást. A túladagolás legvalószínűbb tünetei a hypotonia és tachycardia; bradycardia ugyancsak előfordulhat a túladagolás miatt. Nem állnak rendelkezésre az irbezartán túladagolásának kezelésével kapcsolatos specifikus információk. A beteget szigorú megfigyelés alatt kell tartani, tüneti és szupportív kezelést kell alkalmazni. A javasolt beavatkozások többek között a hánytatás és/vagy gyomormosás. Aktív szén alkalmazása hasznos lehet a túladagolás kezelésében. Az irbezartán nem távolítható el hemodialízissel. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Diuretikumok és egyéb vérnyomáscsökkentő készítmények: az egyéb vérnyomáscsökkentők fokozhatják az irbezartán hipotenzív hatását; ennek ellenére az irbezartán biztonságosan alkalmazható olyan antihipertenzív szerekkel, mint amilyenek a béta-blokkolók, hosszú hatású kalciumcsatorna-blokkolók és tiazid diuretikumok. A nagydózisú diuretikumokkal végzett előzetes kezelés az Ebrit-terápia elindításakor volumenhiányos állapothoz és a hypotonia fokozott kockázatához vezethet (lásd 4.4 pont). Aliszkirén-tartalmú készítmények és ACE-gátlók: A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát vagy beszűkült veseműködést (többek között akut veseelégtelenséget), mint a csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont). Káliumpótlók és kálium-megtakarító diuretikumok: a renin-angiotenzin rendszert befolyásoló egyéb gyógyszerkészítmények alkalmazásával kapcsolatos tapasztalatok alapján a kálium-megtakarító diuretikumok, káliumpótlók, káliumtartalmú sópótlók, illetve egyéb, a szérum káliumszintjét nővelő gyógyszerkészítmények (pl. heparin) használata a szérum káliumszintjének emelkedéséhez vezethet, ezért együttes alkalmazásuk nem javasolt (lásd 4.4 pont). Lítium: lítium és angiotenzinkonvertáló enziminhibitorok egyidejű alkalmazása során a szérum lítium koncentrációjának reverzíbilis emelkedése és toxicitás volt megfigyelhető. Hasonló hatásokról ritkán az irbezartánnal kapcsolatosan is beszámoltak. Ezért a kombináció nem javasolt (lásd 4.4 pont). Amennyiben az együttes alkalmazás mégis szükségesnek bizonyul, ajánlott a szérum lítiumszint gondos ellenőrzése. Nem-szteroid gyulladásgátlók: az antihipertenzív hatás csökkenése észlelhető angiotenzin II-antagonisták és nem-szteroid gyulladásgátlók (pl. szelektív COX-2-inhibitorok, acetilszalicilsav [> 3 g/nap] és nem-szelektív NSAID-ok) együttes alkalmazásakor. Egyéb ACE-gátlókhoz hasonlóan angiotenzin II-antagonisták és a NSAID-ok egyidejű alkalmazása a vesefunkciók romlásának fokozott kockázatához vezethet, amibe beletartozik az esetleg bekövetkező akut veseelégtelenség és a szérum káliumszint megemelkedése is, főként az eredendően is vesekárosodásban szenvedő betegek esetében. A kombináció ilyen esetekben csak kellő óvatossággal adható, különösen időseknél. Biztosítani kell a betegek megfelelő hidratáltságát, továbbá gondolni kell a vesefunkciók ellenőrzésére a kezelés elindításakor és azt követően rendszeresen a kezelés teljes ideje alatt. További információk az irbezartán kölcsönhatásairól: klinikai vizsgálatokban az irbezartán farmakokinetikáját a hidroklorotiazid nem befolyásolta. Az irbezartánt főként a CYP2C9 metabolizálja, de kisebb mértékű metabolizmus glükuronidáción keresztül is végbemegy. Nem figyeltek meg jelentős farmakokinetikai vagy farmakodinámiás interakciókat, amikor irbezartánt a szintén CYP2C9 által metabolizált warfarinnal alkalmazták együtt. Nem vizsgálták, hogy a CYP2C9-induktorok, pl. a rifampicin milyen hatást gyakorolnak az irbezartán farmakokinetikájára. A digoxin farmakokinetikáját nem változtatta meg az egyidejűleg alkalmazott irbezartán. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Hypertoniás betegek placebo-kontrollos vizsgálatában a mellékhatások összesített előfordulási gyakorisága nem különbözött az irbezartán- (56,2%) és a placebo-csoportban (56,5%). Klinikai vagy laboratóriumi mellékhatások miatt ritkábban kellett a kezelést felfüggeszteni az irbezartánnal kezelt betegeknél (3,3%), mint a placebo-terápiában részesülőknél (4,5%). A mellékhatások előfordulása (a javasolt dózistartományon belül) dózistól, nemtől, kortól, rassztól, illetve a kezelés időtartamától is független volt. Normál veseműködés mellett microalbuminuriában szenvedő, hypertoniás diabeteses betegek esetében orthostaticus szédülésről, és orthostaticus hypotoniaról számoltak be a betegek 0,5%-ánál (vagyis nem gyakran), ami mégis nagyobb arányú volt, mint a placebo-csoportban. Az alábbi táblázatban 1965 irbezartán-kezelésben részesült hypertoniás beteg bevonásával lefolytatott, placebo-kontrollos vizsgálatok során tapasztalt mellékhatások szerepelnek. A csillaggal (*) jelzett definíciók olyan további mellékhatásokra utalnak, amelyekről a krónikus veseelégtelenségben és proteinuriában szenvedő, hypertoniás diabeteses betegek több mint 2%-ánál számoltak be a placebo-csoportnál észleltnél magasabb arányban. Az alábbi mellékhatások a következő konvenció szerinti osztályozás alapján kerülnek ismertetésre: nagyon gyakori ( ? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori ( ? 1/1000 - ? 1/100), ritka (? 1/10 000 - ? 1/1000), nagyon ritka (? 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A további, forgalomba kerülés után szerzett tapasztalatok során jelentett mellékhatások szintén felsorolásra kerültek. Ezek a mellékhatások spontán jelentésekből származnak . Immunrendszeri betegségek és tünetek: Nem ismert: túlérzékenységi reakciók, mint például angiooedema, bőrkiütések, urticaria Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek: Nem ismert: hyperkalaemia Idegrendszeri betegségek és tünetek: Gyakori: szédülés, orthostaticus szédülés* Nem ismert: vertigo, fejfájás A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei: Nem ismert: tinnitus Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek: Nem ismert: thrombocytopenia Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek: Nem gyakori: tachycardia Érbetegségek és tünetek: Gyakori: orthostaticus hypotonia* Nem gyakori: kipirulás Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek: Nem gyakori: köhögés Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: Gyakori: hányinger/hányás Nem gyakori: hasmenés, dsypepsia/gyomorégés Nem ismert: dysgeusia Máj- és epebetegségek, illetve tünetek: Nem gyakori: sárgaság Nem ismert: hepatitis, májműködési zavar A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: Nem ismert: leukocytoclasticus vasculitis A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei: Gyakori: csont- és izomfájdalmak* Nem ismert: arthralgia, myalgia (mely néhány esetben emelkedett plazma kreatinin-kináz-szinttel társult), izomgörcsök Vese- és húgyúti betegségek és tünetek: Nem ismert: vesefunkciók romlása, beleértve a veszélyeztetett betegeknél a veseelégtelenséget is (lásd 4.4 pont) A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek: Nem gyakori: szexuális diszfunkció Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók: Gyakori: fáradtság Nem gyakori: mellkasi fájdalom Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei: Nagyon gyakori: hyperkalaemia* gyakrabban fordult elő az irbezartánnal kezelt diabeteses betegeknél, mint placebo mellett. A diabeteses, hypertoniás, microalbuminuriás és normális vesefunkcióval rendelkező betegeknél a hyperkalaemia (? 5,5 mEq/l) előfordulási gyakorisága 29,4% volt a 300 mg irbezartánt szedő csoportban, és 22% a placebo-csoportban. A diabeteses, hypertoniás, krónikus veseelégtelenségben szenvedő és manifeszt proteinuriás betegeknél a hyperkalaemia (? 5,5 mEq/l) 46,3%-ban fordult elő az irbezartán-csoportban és 26,3%-ban a placebo-csoportban. Gyakori: az irbezartánnal kezelt betegekben gyakori (1,7%) a plazma kreatinin-kináz értékének jelentős emelkedése. Ezen esetek közül egyik sem társult klinikai tünetekkel járó vázizom-eseményekkel. A hypertoniás, előrehaladott stádiumú diabeteses vesebetegséggel rendelkező és irbezartánnal kezelt betegek 1,7%-ánál csökkent hemoglobinszintet* tapasztaltak, amely nem volt klinikailag jelentős. Gyermekek 318 hypertoniás 6 és 16 év közötti gyermeket és serdülőkorút vizsgáltak egy randomizált klinikai vizsgálatban, és a következő mellékhatások fordultak elő a háromhetes kettős-vak fázis során: fejfájás (7,9%), hypotonia (2,2%), szédülés (1,9%), köhögés (0,9%). A 26-hetes vizsgálat nyílt részében a leggyakoribb laboratóriumi eltérés a kreatinin 6,5%-os emelkedése, valamint az emelkedett CK-értékek voltak a gyógyszert szedő gyermekek 2%-ának esetében. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Angiotenzin II-antagonisták önmagukban ATC kód: C09C A04. Hatásmechanizmus: Az irbezartán egy potens, per os adagolandó, szelektív angiotenzin II-receptor- (AT1 típusú) antagonista. Várhatóan blokkolja az angiotenzin II, AT1-receptor által közvetített minden hatását, függetlenül az angiotenzin II szintézisének eredetétől vagy útjától. Az angiotenzin II- (AT1) receptorok szelektív antagonizmusa következtében emelkedik a plazma renin és angiotenzin II szintje és csökken a plazma aldoszteron koncentrációja. A szérum káliumszintet az irbezartán önmagában, a javasolt dózisokban alkalmazva nem befolyásolja jelentős mértékben. Az irbezartán nem gátolja az angiotenzin II-t termelő és a bradikinint inaktív metabolitokká lebontó ACE (kinináz II) enzimet. Az irbezartán működéséhez nincs szükség metabolikus aktivációra. Klinikai hatékonyság: Hypertonia Az irbezartán a szívfrekvencia minimális változtatása mellett csökkenti a vérnyomást. A vérnyomás csökkenése napi egyszeri adagolásban dózisfüggő, 300 mg adagok fölött a tendencia egy plató kialakulása felé mutat. A naponta egyszer alkalmazott 150-300 mg dózisok a vérnyomást álló és ülő helyzetben a legalacsonyabb szint mellett is (azaz 24 órával a bevétel után) átlagosan 8-13/5-8 Hgmm-rel (szisztolés/diasztolés) nagyobb mértékben csökkentik, mint a placebo. A vérnyomás maximális csökkenése a beadást követő 3-6 óra múlva érhető el és a vérnyomáscsökkentő hatás legalább 24 órán keresztül fennmarad. A 24. órában a vérnyomáscsökkenés a javasolt adagok melletti diasztolés és szisztolés csúcshatás 60-70%-ának felelt meg. A napi egyszeri 150 mg-os irbezartán legkisebb és 24 órás átlagos hatása hasonló az ugyanakkora összdózis napi két adagban történő bevétele esetén megfigyelt hatáshoz. Az Ebrit vérnyomáscsökkentő hatása l-2 héten belül jelentkezik, míg a maximális hatás a kezelés kezdete után 4-6 héttel alakul ki. Az antihipertenzív hatás tartós kezelés során is fennmarad. A kezelés leállítását követően a vérnyomás fokozatosan visszatér a kiindulási értékre. Rebound hypertonia nem volt megfigyelhető. Az irbezartán és a tiazid-típusú diuretikumok vérnyomáscsökkentő hatása összeadódik. Azoknál a betegeknél, akiknek vérnyomását az önmagában alkalmazott irbezartánnal nem lehet megfelelően szabályozni, az irbezartán napi adagjához adott alacsony dózisú (12,5 mg) hidroklorotiazid további, minimálisan 7-10/3-6 Hgmm (szisztolés/diasztolés) placebóra korrigált vérnyomáscsökkenést eredményez. Az Ebrit hatásosságát nem befolyásolja a beteg életkora vagy neme. Más, a renin-angiotenzin rendszert befolyásoló gyógyszerekhez hasonlóan a feketebőrű hypertoniás betegek észlelhetően kevésbé reagálnak az irbezartán-monoterápiára. Ha az irbezartánt alacsony dózisú hidroklorotiaziddal (pl. napi 12,5 mg) együtt alkalmazzák, a feketebőrű egyéneknél tapasztalt antihipertenzív válasz megközelíti a fehérbőrű betegekét. Nem jelentkezik a szérum húgysavszintre és a húgysav-szekrécióra gyakorolt, klinikailag számottevő hatás. Gyermekek Az irbezartán 0,5 mg/ttkg (alacsony), 1,5 mg/ttkg (közepes) és 4,5 mg/ttkg (magas) céldózisokra beállított adagolásával elért vérnyomáscsökkenést vizsgálták egy háromhetes periódus során 318 hypertoniás, vagy a hypertonia kockázatának kitett (diabeteses beteg vagy hypertonia a családi kórtörténetben), 6-16 év közötti korú gyermeknél, illetve serdülőnél. A háromhetes periódus végén a primer hatékonysági változó, az ülő helyzetben mért legalacsonyabb szisztolés vérnyomás (SeSBP) kiindulási értékhez viszonyított átlagos csökkenése 11,7 Hgmm (alacsony dózis), 9,3 Hgmm (közepes dózis) és 13,2 Hgmm volt. A dózisok hatásossága között nem mutatkozott szignifikáns különbség. Az ülő helyzetben mért legalacsonyabb diasztolés vérnyomás (SeDBP) korrigált, átlagos változásai a következők voltak: 3,8 Hgmm (alacsony dózis), 3,2 Hgmm (közepes dózis) és 5,6 Hgmm (magas dózis). Az ezt követő, újabb kéthetes periódusban a betegeket ismét randomizálták és vagy a hatóanyagot tartalmazó gyógyszerrel vagy placebóval kezelték. A placebót kapó betegek SeSBP és SeDBP vérnyomás emelkedése 2,4 Hgmm, illetve 2,0 Hgmm volt, összehasonlítva az irbezartán bármely dózisával kezelt betegeknél mért, sorrendben +0,1 és -0,3 Hgmm-es változásokkal (lásd 4.2 pont). Hypertonia és vesekárosodással társuló 2-es típusú diabetes Az Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT) vizsgálat szerint az irbezartán krónikus veseelégtelenségben és igazolt proteinuriában szenvedő betegeknél csökkenti a vesebetegség progresszióját. Az IDNT vizsgálat egy kettős-vak, kontrollos morbiditás és mortalitás vizsgálat volt, amelynek során az irbezartánt amlodipinnel és placebóval hasonlították össze. A vizsgálatba bevont, 2-es típusú diabetesben szenvedő, 1715 hypertoniás betegnél, akiknél a proteinuria mértéke ? 900 mg/nap, a szérum kreatininszint pedig 1,0-3,0 mg/dl volt, az irbezartán hosszú távú (átlagosan 2,6 évig tartó) hatását vizsgálták a vesebetegség progressziója és a bármely okból bekövetkező mortalitás tekintetében. A betegek vagy 75 mg-tól 300 mg-ig titrált fenntartó adag irbezartánt vagy 2,5-10 mg amlodipint vagy tolerálhatóságnak megfelelő placebót kaptak. A betegeket minden csoportban általában 2-4 féle antihipertenzív szerrel kezelték (pl. diuretikum, béta-blokkoló, alfa-blokkoló), annak érdekében, hogy elérhető legyen a célvérnyomás ? 135/85 Hgmm értéke vagy a kiindulási > 160 Hgmm szisztolés érték 10 Hgmm-es csökkenése. Ezt a célvérnyomást a placebo-csoportban a betegek hatvan százaléka (60%), az irbezartán-csoportban a 76%-a, míg az amlodipin-csoportban a 78%-a érte el. Az irbezartán szignifikánsan csökkentette a relatív kockázatot az elsődleges kombinált végpontok, azaz a szérum kreatinin megduplázódása, a végstádiumú vesebetegség (ESRD), vagy az bármely okból bekövetkező mortalitás vonatkozásában. Az irbezartán-csoportban a kezelt betegek hozzávetőlegesen 33%-a érte el az elsődleges összetett renalis végpontot, összehasonlítva a placebo-csoport 39%-ával, illetve az amlodipin-csoport 41%-ával [20% relatív kockázatcsökkenés a placebóhoz (p = 0,024) és 23 % relatív kockázatcsökkenés az amlodipinhez (p = 0,006) viszonyítva]. Az elsődleges végpont különálló komponenseinek analízise során a bármely okból bekövetkező mortalitást illetően nem észleltek hatást, míg az ESRD redukcióját illetően pozitív trend volt megfigyelhető, továbbá szignifikáns csökkenést találtak a szérum kreatinin megduplázódásának vonatkozásában is. A kezelés hatékonyságának értékelésekor a nem, rassz, életkor, a diabetes fennállásának időtartama, kiindulási vérnyomás, szérum kreatinin és az albumin-kiválasztás szerinti felosztásban vizsgálták az alcsoportokat. A teljes vizsgálati populáció 32%-át képviselő nőknél illetve 26%-át képviselő feketebőrű betegeknél nem volt egyértelmű a renalis hatékonyság, bár a konfidencia intervallumok ezt nem zárták ki. A másodlagos végpontoknak számító fatális és nem-fatális cardiovascularis eseményeket tekintve és a teljes populációt figyelembe véve, nem volt különbség a három csoport között, bár a nők körében növekedett, míg a férfiaknál csökkent a nem-fatális MI előfordulási gyakorisága az irbezartán-csoportban a placebóhoz viszonyítva. A nem-fatális MI és stroke előfordulási gyakoriságának növekedése volt észlelhető az irbezartán-csoport nőbetegeinél az amlodipin-csoporthoz viszonyítva, míg a szívelégtelenség miatti hospitalizáció a teljes populáció vonatkozásában csökkent. Mindazonáltal nem áll rendelkezésre megfelelő magyarázat a nők körében észlelt eredményt illetően. Az "Irbezartán hatása a 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő hypertoniás betegek microalbuminuriájára" (Effects of Irbesartan on Microalbuminuria in Hypertensive Patients With type 2 Diabetes Mellitus, vagyis IRMA 2) vizsgálat kimutatta, hogy 300 mg irbezartán a microalbuminuriás betegeknél késlelteti az igazolt proteinuria progresszióját. Az IRMA 2 egy placebo-kontrollos, kettős-vak morbiditás vizsgálat volt, amelyet 590, microalbuminuriával (30-300 mg/nap) együtt járó, 2-es típusú diabetesben szenvedő, de normál vesefunkcióval (szérum kreatinin 1,5 mg/dl férfiban és 1,1 mg/dl nőkben) rendelkező beteg bevonásával végeztek el. A vizsgálat az irbezartán a klinikai (igazolt) proteinuria (a vizeletbe történő albumin-kiválasztás mértéke [UAER] > 300 mg/nap és a kiindulási UAER-értékhez viszonyított legalább 30%-os növekedés) progressziójára gyakorolt hosszú távú (2 év) hatását vizsgálta. Az előre meghatározott célvérnyomás ? 135/85 Hgmm volt. Amennyiben szükségesnek mutatkozott a betegek más vérnyomáscsökkentőt is kaptak (ACE-gátló, angiotenzin II-receptor-blokkoló és dihidropiridin-típusú kalciumcsatorna-blokkoló kivételével) a célvérnyomás elérése érdekében. Bár az összes kezelési csoportban, hasonló vérnyomás volt elérhető, mégis a 300 mg irbezartánt alkalmazó csoportban kevesebb (5,2%) beteg jutott el az igazolt proteinuria végpontig mint a placebo (14,9%) illetve a 150 mg irbezartánt kapó csoportban (9,7%), ami 70%-os relatív kockázatcsökkenést jelentett a magasabb irbezartán dózis javára a placebóhoz képest (p = 0,0004). A kezelés első három hónapjában ezt az eredményt a megfigyelések szerint nem kísérte a glomerulus filtrációs ráta (GFR) javulása. A klinikai proteinuria progressziójának lassulása már az első három hónap során jelentkezett és a teljes 2 éves periódus alatt folytatódott. A normoalbuminuriás (< 30 mg/nap) állapothoz való visszatérés nagyobb arányban fordult elő a 300 mg irbezartánnal kezelt csoportban (34%), mint a placebo-csoportban (21%). A renin-angiotenzin-aldoszteron-rendszer (RAAS) kettős blokádja Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II-receptor-blokkoló kombinált alkalmazását. Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség, vagy szervkárosodással járó II-típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON-D vizsgálatot II. típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték. Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renális és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók esetében is relevánsak. Ezért az ACE-gátlók és az angiotenzin II-receptor-blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek.Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló vagy angiotenzin II-receptor-blokkoló-kezelés kiegészítése aliszkirénnel II. típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkirén-csoportban, mint a placebo-csoportban, és a jelentős mellékhatások illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkirén-csoportban, mint a placebo-csoportban. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Per os adagolást követően az irbezartán jól felszívódik: abszolút biohasznosulása a vizsgálatok szerint kb. 60-80%. Táplálék egyidejű felvétele nem befolyásolja jelentős mértékben az irbezartán biohasznosulását. Plazmafehérjéhez kötődése kb. 96%-os, a vér alakos elemeihez elhanyagolható mértékben kötődik. Megoszlási térfogata 53-93 liter. C14 izotóppal jelzett irbezartán per os vagy intravénás beadását követően a plazma keringő radioaktivitásának 80-85%-a volt a változatlan irbezartánnak tulajdonítható. Az irbezartánt a máj glükuronid-konjugáció és oxidáció útján metabolizálja. A fő keringő metabolit az irbezartán glükuronid (kb. 6%). In vitro vizsgálatok szerint az irbezartánt elsősorban a citokróm P450 CYP2C9 enzim oxidálja; a CYP3A4 izoenzim hatása elhanyagolható. Az irbezartán a 10 és 600 mg közötti dózistartományban lineáris és dózisarányos farmakokinetikát mutat. Kevésbé arányos növekedést figyeltek meg a 600 mg (a maximális javasolt adag kétszerese) feletti adagok orális abszorpciója után; ennek mechanizmusa nem ismert. A plazmakoncentráció a csúcsértéket per os alkalmazást követően 1,5-2 óra múlva éri el. A teljes-test és vese-clearance értéke sorrendben 157-176 ml/perc és 3-3,5 ml/perc. Az irbezartán terminális eliminációs felezési ideje 11-15 óra. Az egyensúlyi plazmakoncentráció a napi egyszeri dózissal végzett kezelés elindítása után 3 nap múlva érhető el. Napi egyszeri, ismételt adagolást követően az irbezartán limitált akkumulációja (< 20%) figyelhető meg a plazmában. Egy vizsgálatban kissé magasabb irbezartán plazmakoncentrációkat mértek hypertoniás nőbetegekben. Az irbezartán felezési idejében és akkumulációjában azonban nem volt különbség. Nőbetegek esetében nincs szükség dózismódosításra. Az irbezartán AUC és Cmax értékei ugyancsak magasabbak voltak időseknél (65 év feletti), mint fiatal (18-40 év közötti) egyéneknél. A terminális felezési idő azonban nem változott jelentős mértékben. Dózismódosításra idősek esetében sincs szükség. Az irbezartán és metabolitjai mind biliaris, mind renalis úton kiválasztódnak. 14C izotóppal jelzett irbezartán per os vagy intravénás adagolása után a radioaktivitás kb. 20%-a nyerhető vissza a vizeletből, míg a többi a székletből. A dózis kevesebb mint 2%-a ürül a vizelettel változatlan irbezartán formájában. Gyermekek Az irbezartán farmakokinetikáját 23 hypertoniás gyermeken vizsgálták napi egyszeri és napi többszöri dózis (2 mg/ttkg) beadása után, amelynek során a gyermekek naponta maximum 150 mg-ot kaptak 4 héten keresztül. A 23 gyermek közül 21 gyermeknél lehetett a farmakokinetikát a felnőttekéhez hasonlítani (tizenkét gyermek 12 év feletti, kilenc gyermek 6 és 12 év közötti volt). Az eredmények azt mutatták, hogy a Cmax-, AUC- és clearance-értékek összevethetők azoknak a felnőtt betegeknek az adataival, akik naponta 150 mg irbezartánt kaptak. Napi egyszeri dózis ismételt beadását követően az irbezartán korlátozott mértékű (18%) akkumulációját figyelték meg a plazmában. Vesekárosodás: vesekárosodásban szenvedő vagy hemodialízis kezelésben részesülő betegeknél az irbezartán farmakokinetikai paraméterei nem változnak szignifikáns mértékben. Az irbezartán hemodialízissel nem távolítható el. Májkárosodás: enyhe vagy közepesen súlyos cirrhosisban az irbezartán farmakokinetikai paraméterei nem változnak szignifikáns mértékben. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegekkel nem végeztek vizsgálatokat. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Klinikailag releváns dózisok mellett nem mutattak ki a szervezetre vagy egyes célszervekre gyakorolt toxikus hatást. Nem-klinikai biztonságossági vizsgálatokban az irbezartán nagy dózisai (? 250 mg/ttkg/nap patkányokban és ? 100 mg/ttkg/nap makákókban) a vörösvérsejt-paraméterek (erythrocyták, hemoglobin, hematokrit) csökkenését okozták. Nagyon magas adagokban (? 500 mg/ttkg/nap) a készítmény patkányokban és makákókban a vese degenerativ elváltozásait idézte elő (interstitialis nephritis, tubularis distensio, basophil tubulusok, a plazma karbamid és kreatinin koncentrációjának emelkedése), amelyeket a gyógyszer hipotenzív hatása melletti másodlagos hatásként bekövetkezett, csökkent veseperfúziónak tulajdonítanak. Ezen felül az irbezartán a juxtaglomerularis sejtek hyperplasiáját/hypertrophiáját okozta (patkányokban ? 90 mg/ttkg/nap, makákókban ? 10 mg/ttkg/nap adagban). Mindezeket a változásokat az irbezartán farmakológiai hatásának tulajdonították. Az irbezartán embereknél alkalmazott terápiás adagjai mellett vélhetően nincs jelentősége a renalis juxtaglomerularis sejtek hyperplasiájának/hypertrophiájának. Mutagenitásra, klasztogenitásra vagy karcinogenitásra utaló bizonyítékokat nem találtak. A hím és nőstény patkányokkal végzett vizsgálatokban nem befolyásolta a termékenységet és a szaporodási teljesítményt még akkor sem, ha olyan szájon át alkalmazott irbezartán dózist kaptak, ami már szülői toxicitást okozott (50-650 mg/kg/nap), a halálozást is beleértve, a legmagasabb dózis esetén. A kezelés nem volt jelentős hatással a sárgatestek, beágyazódások vagy az élő magzatok számára. Az irbezartán nem volt hatással az utódok túlélésére, fejlődésére vagy szaporodására. Az állatokon végzett vizsgálatokban a radioaktív izotóppal jelölt irbezartánt kimutatták a patkány és nyúlmagzatokban. Az irbezartán kiválasztódott a szoptató patkányok tejébe. Állatokon végzett vizsgálatokban az irbezartán patkány foetusokban átmeneti toxikus hatásokat okozott (fokozott vesemedence-cavitatio, hydroureter vagy subcutan oedema), amelyek születés után megszűntek. Nyulaknál, az anyákra jelentősen toxikus, akár halálos adagok hatására bekövetkező abortuszt vagy korai felszívódást észleltek. Teratogén hatást sem patkánynál, sem nyúlnál nem figyeltek meg. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 28, 30, 56, vagy 90 db filmtabletta PVC/PVdC/Al buborékcsomagolásban és dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk. Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V) 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Aramis Pharma Kft. 1095 Budapest Mester u. 28. Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-21444/01 Ebrit 75 mg filmtabletta 28× buborékcsomagolásban OGYI-T-21444/02 Ebrit 75 mg filmtabletta 30× buborékcsomagolásban OGYI-T-21444/03 Ebrit 75 mg filmtabletta 56× buborékcsomagolásban OGYI-T-21444/04 Ebrit 75 mg filmtabletta 90× buborékcsomagolásban OGYI-T-21444/05 Ebrit 150mg filmtabletta 28× buborékcsomagolásban OGYI-T-21444/06 Ebrit 150mg filmtabletta 30× buborékcsomagolásban OGYI-T-21444/07 Ebrit 150mg filmtabletta 56× buborékcsomagolásban OGYI-T-21444/08 Ebrit 150mg filmtabletta 90× buborékcsomagolásban OGYI-T-21444/09 Ebrit 300 mg filmtabletta 28× buborékcsomagolásban OGYI-T-21444/10 Ebrit 300 mg filmtabletta 30× buborékcsomagolásban OGYI-T-21444/11 Ebrit 300 mg filmtabletta 56× buborékcsomagolásban OGYI-T-21444/12 Ebrit 300 mg filmtabletta 90× buborékcsomagolásban 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2010.szeptember 23. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2015. február 27. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2016. november 30. 4 OGYÉI/48204/2016 OGYÉI/48206/2016 OGYÉI/48208/2016 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Az ATII-receptor-antagonista alkalmazása a terhesség első trimeszterében nem javasolt (lásd 4.4 pont). Az ATII-receptor-antagonista alkalmazása ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében (lásd 4.3 és 4.4 pont). Az ACE-gátlók első trimeszterben történő szedését követő teratogén kockázatra vonatkozó epidemiológiai adatok nem egyértelműek, a kockázat kismértékű növekedése azonban nem zárható ki. Bár az ATII-antagonisták teratogén kockázatára vonatkozóan nem állnak rendelkezésre kontrollált epidemiológiai adatok, feltételezhető, hogy a kockázat erre a gyógyszercsoportra vonatkozóan is hasonló. Hacsak az ATII-receptor-antagonistával történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ATII-receptor-antagonista-kezelést azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelést kell elkezdeni. Ismert, hogy az ATII-receptor-antagonista második és harmadik trimeszterben történő szedése emberen magzatkárosodást (csökkent veseműködés, oligohydramnion, koponya csontosodásának visszamaradása) és neonatalis toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okoz (lásd 5.3 pont). Amennyiben az ATII-receptor-antagonista szedése a terhesség második illetve harmadik trimeszterében történt, a vese és a koponya ultrahangos ellenőrzése javasolt. ATII-receptor-antagonistát szedő anyák csecsemőit fokozottan meg kell figyelni hypotonia kialakulása szempontjából (lásd 4.3, 4.4 pont). Szoptatás Mivel nem áll rendelkezésre adat az Ebrit szoptatáskor történő alkalmazására vonatkozóan, a készítmény adása nem javasolt. Szoptatás alatt - különösen újszülött vagy koraszülött szoptatása esetén - olyan készítményt kell előnyben részesíteni, amelynek szoptatásra vonatkozó biztonságossági profilja jobban alátámasztott. Nem ismert, hogy az irbezartán vagy metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, patkányokon végzett kísérletek során nyert farmakodinámiás/toxikológiai adatok az irbezartán vagy az irbezartán metabolitjainak kiválasztódását igazolták az anyatejbe (részletesen lásd 5.3 pont) Termékenység Az irbezartán nem volt hatással a kezelt patkányok és utódaik termékenységére olyan dózisszintekig, amelyek már előidézték a szülői toxicitás első jeleit (lásd 5.3 pont). | 
