Mediris

Figyelmeztetés

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A kezelés megkezdése előtt ellenőrizni kell a vérképet és a májfunkciót, majd
- vérképellenőrzés: az első hónapban hetente, később havonta;
- májfunkció: normális értékek esetén 3-4 havonta, kóros értékek esetén gyakrabban.

Vérképzési zavar jelei esetén, ilyen a progrediáló és klinikai tünetekkel járó leukopaenia, allergiás bőrreakciók megjelenésekor, valamint a májfunkció egyértelmű romlása esetén a karbamazepint el kell hagyni.

Ismételt ellenőrzés és óvatos adagolás szükséges cardiovascularis betegségek, károsodott máj- és/vagy vesefunkció, májkárosodás és glaucoma esetén.

Fogamzóképes korú nők
A karbamazepin várandósoknál alkalmazva magzati károsodást okozhat. A praenatalis karbamazepin-expozíció növelheti a súlyos veleszületett rendellenességek és más kedvezőtlen fejlődési kimenetelek kockázatát (lásd a 4.6 pontot).
A karbamazepin nem alkalmazható fogamzóképes korú nőknél, kivéve, ha az előnyök - a megfelelő alternatív kezelési lehetőségek gondos mérlegelését követően is - meghaladják a kockázatokat.
A fogamzóképes korú nőket teljeskörűen tájékoztatni kell a magzatot érintő lehetséges kockázatokról, ha a terhesség alatt karbamazepint szednek.
A karbamazepin-kezelés megkezdése előtt fogamzóképes korú nőknél mérlegelni kell terhességi teszt elvégzését.
Fogamzóképes korú nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és a kezelés abbahagyását követően két hétig. Az enzimindukció miatt a karbamazepin a hormonális fogamzásgátlók terápiás hatásának elégtelenségét okozhatja, ezért a fogamzóképes korú nőket tájékoztatni kell az egyéb hatékony fogamzásgátló módszerek alkalmazásáról (lásd a 4.5 és 4.6 pontot).
A fogamzóképes korú nőket tájékoztatni kell arról, hogy terhesség tervezése esetén mielőbb fel kell keresniük kezelőorvosukat, hogy megbeszéljék az alternatív kezelésre való áttérést, még a fogamzás és a fogamzásgátlás abbahagyása előtt (lásd a 4.6 pontot).
A karbamazepint szedő fogamzóképes korú nőket tájékoztatni kell arról, hogy amikor teherbe esnek, vagy úgy gondolják, hogy terhesek lettek, azonnal keressék fel kezelőorvosukat.

Haematológiai hatások
A Neurotop-kezelés következtében agranulocytosis és aplasticus anaemia is felléphet, de mivel előfordulási gyakoriságuk igen alacsony, a kockázat megbízható meghatározása nehéz. Az átlagos kezeletlen populációban az agranulocytosis gyakorisága 4,7 eset/1 000 000 fő/év, illetve aplasticus anaemia esetében 2 eset/ 1000 000 fő/év.

Különböző gyakorisággal (ritka-gyakori) átmeneti vagy tartós thrombocytaszám- vagy fehérvérsejtszám-csökkenés társul a Neurotop-kezeléshez. Azonban ezeknek az eseteknek a túlnyomó része átmenetinek bizonyul és nem valószínű, hogy aplasticus anaemia vagy agranulocytosis kezdetét jelezné. Mindazonáltal a kezelés előtt ellenőrizni kell a teljes vérképet, beleértve a thrombocyta-, és reticulocytaszámot, továbbá a vas szérumszintjét is, majd az ellenőrzést a kezelés során rendszeres időközönként el kell végezni.

Ha a fehérvérsejt- vagy thrombocytaszám kifejezetten alacsony vagy csökken a kezelés során, a beteget és a teljes vérképet szorosan monitorozni kell. A Neurotop-kezelést a csontvelő-depresszió legcsekélyebb jele esetén meg kell szakítani.
A betegeket tájékoztatni kell a potenciális hematológiai károsodás korai toxikus jeleiről és tüneteiről, úgyszintén a dermatológiai és májreakciókról. Ha a beteg a következő tüneteket észleli, haladéktalanul kezelőorvosához kell fordulnia: láz, torokfájás, bőrkiütés, fekélyek a szájüregben, kék foltok, petechialis, illetve purpurás vérzés.

Súlyos bőrreakciók
A karbamazepinnel való kezelés során súlyos és néhány esetben halálos bőrreakciókról, köztük toxicus epidermalis necrolysisről (TEN); más néven Lyell-szindrómáról, és Stevens-Johnson-szindrómáról (SJS) szóló mellékhatás-bejelentések érkeztek. Ezeknek a reakcióknak a becsült előfordulása a kaukázusi populáció által lakott országokban 10 000 új felhasználóként 1-6, azonban ez a kockázat néhány ázsiai országban körülbelül 10-szer magasabb. Súlyos bőrreakciók jelentkezése esetén a beteg kórházi ellátásra szorulhat, mivel azok életveszélyesek, vagy halálos kimenetelűek lehetnek. A TEN, illetve SJS esetek többsége a Neurotop-kezelés megkezdését követő első néhány hónap során jelentkezik. Súlyos bőrreakcióra (például SJS, Lyell-szindróma/TEN) utaló tünetek vagy panaszok jelentkezése esetén a Neurotop adását haladéktalanul fel kell függeszteni, és más kezelés bevezetése megfontolandó.

Farmakogenomika
Egyre több bizonyíték áll rendelkezésre arra vonatkozóan, hogy egyes HLA allélok jelenléte fogékonnyá teszi a betegeket az immunmediált mellékhatások kialakulására (lásd 4.2 pont).

HLA-B*1502 allél - han kínai, thai és más ázsiai népcsoportok
Han kínai és thai származású betegeknél a HLA-B*1502 allél jelenléte karbamazepin-kezelés során jelentősen megnöveli egy súlyos bőrreakció, az ún. Stevens-Johnson-szindróma kockázatát. Ezekben a populációkban a HLA-B*1502 hordozásának prevalenciája megközelítőleg 10% (a Han kínai populációkban 2 - 12% és a thai populációkban 8%). Ezért, ha csak lehet, ezen betegeknél javasolt a HLA-B*1502 allél szűrése a kezelés elkezdése előtt (lásd 4.2 pont). Amennyiben a vizsgálat eredménye pozitív, nem szabad karbamazepint beállítani kivéve, ha nem jön szóba más kezelés. Negatív eredmény esetén a Stevens-Johnson-szindróma kockázata alacsony, ritkán azonban előfordulhat.

A rendelkezésre álló adatok alapján feltételezhető a súlyos, karbamazepin által kiváltott TEN/SJS fokozott kockázata egyéb ázsiai populációkban. Figyelembe véve ennek az allélnak a prevalenciáját ezekben a népcsoportokban (ami például meghaladja a 15%-ot a Fülöp-szigeteken és Malájziában, Koreában legfeljebb kb. 2%-os és Indiában legfeljebb kb. 6%-os allél frekvenciát jelentettek), a HLA-B*1502 allél genetikai szűrése a kockázatnak kitett betegeknél megfontolható.

A HLA-B*1502 allél prevalenciája a vizsgált európai származású, különböző afrikai, őslakos amerikai-, és hispán népcsoportokban, valamint a japánoknál (<1%) elhanyagolható.

Az itt felsorolt allél gyakoriságok a meghatározott populációban előforduló azon kromoszómák százalékarányát mutatják, amelyek az adott allélt hordozzák, ami azt jelenti, hogy azoknak a betegeknek a százalékaránya, akik a két kromoszómájuk közül legalább az egyiken hordozzák az allél másolatát (azaz a "hordozó gyakoriság"), közel kétszer olyan magas, mint az allél frekvencia. Ezért azoknak a betegeknek a százalékaránya, akiknél a veszély fennállhat, közel kétszer akkora, mint az allél gyakoriság.

A HLA-B*1502 allél megléte kínai betegeknél kockázati tényező lehet SJS/TEN kialakulása szempontjából olyan egyéb antiepileptikumok alkalmazása esetén is, amelyeket kapcsolatba hoztak SJS/TEN kialakulásával. Ennek megfelelően HLA-B*1502 pozitív betegekben kerülendő az SJS/TEN kialakulásának fokozott kockázatával járó gyógyszerek alkalmazása, amennyiben rendelkezésre áll más, hasonlóan elfogadott kezelés. A szűrés általában nem javasolt, ha a beteg olyan népcsoporthoz tartozik, amelyben a HLA-B*1502 prevalenciája alacsony. A szűrés általában nem javasolt Neurotop-kezelés alatt álló betegek számára, mivel az SJS/TEN kockázata a HLA-B*1502-státusztól függetlenül nagyrészt a kezelés első néhány hónapjára korlátozódik.
Kimutatták, hogy a HLA-B*1502 allélt hordozó személyek beazonosítása és az ilyen betegeknél a karbamazepin-kezelés kerülése csökkenti a karbamazepin indukálta SJS/TEN előfordulási gyakoriságát.

HLA-A*3101 allél - európai származású és japán népcsoportok
A rendelkezésre álló adatok alapján feltételezhető az összefüggés az európai származású és japán lakosságnál a HLA-A*3101 allél előfordulása és a karbamazepin által kiváltott bőrreakciók, úgymint SJS, TEN, DRESS szindróma, vagy a kevésbé súlyos akut generalizált exanthematosus pustulosis (AGEP) és maculopapularis kiütések (lásd 4.8 pont) fokozott kockázata között.

A HLA-A*3101 allél gyakorisága nagymértékben változik az etnikumok között. A HLA-A*3101 allél prevalenciája 2-5% az európai és megközelítőleg 10% a japán populációban. Ennek az allélnek a gyakoriságát az ausztráliai, ázsiai, afrikai, valamint az észak-amerikai populáció többségénél 5% alá becsülik, néhány kivétellel, ahol az 5-12% közé esik. Tizenöt százalék feletti prevalenciát becsültek néhány dél-amerikai (Argentína és Brazília), észak-amerikai (észak-amerikai navahó és sziú, valamint mexikói Sonora-sivatag szélén élő seri indiánok), valamint dél-indiai (Tamil Nádu) etnikai csoportban, és 10-15%-os prevalenciát ugyanezekben a régiókban élő, más bennszülött népcsoportokban.
Az itt felsorolt allél gyakoriságok a meghatározott populációban előforduló azon kromoszómák százalékarányát mutatják, amelyek az adott allélt hordozzák, ami azt jelenti, hogy azoknak a betegeknek a százalékaránya, akik a két kromoszómájuk közül legalább az egyiken hordozzák az allél másolatát, (azaz a "hordozó gyakoriság") közel kétszer olyan magas, mint az allél frekvencia. Ezért azoknak a betegeknek a százalékaránya, akiknél a veszély fennállhat, közel kétszer akkora, mint az allél gyakoriság.

A HLA-A*3101 allél jelenléte az átlag populációban észlelt 5%-ról 26%-ra növelheti a karbamazepin által kiváltott, legtöbbször kevésbé súlyos bőrreakciók kockázatát az európai származású egyénekben, míg a hiánya a kockázatot 5%-ról 3,8%-ra csökkentheti.
Nem áll rendelkezésre elég adat, amely alátámasztaná a karbamazepin-kezelés előtti HLA-A*3101 allél szűrés indokoltságát.
A karbamazepin használata megfontolható, amennyiben ismert, hogy az európai vagy japán származású beteg HLA-A*3101 allél pozitív, és az előnyök meghaladják a kockázatokat.
A szűrővizsgálat általában nem javasolt a Neurotop-ot aktuálisan már alkalmazó betegeknél, mivel a SJS/TEN, AGEP, DRESS és a maculopapuláris bőrkiütés kockázata a HLA-A*3101 státuszra való tekintet nélkül jórészt a kezelés első pár hónapjára korlátozódik.

A genetikai szűrés korlátai
A genetikai szűrés eredménye soha nem helyettesítheti a megfelelő klinikai gondosságot és a beteg gondozását. Számos HLA-B*1502 pozitív, Neurotop-kezelés alatt álló ázsiai betegnél nem alakul ki SJS/TEN, ugyanakkor bármely etnikumhoz tartozó HLA-B*1502 negatív betegnél kialakulhat SJS/TEN. Hasonlóképpen, sok HLA-A*3101 pozitív és Neurotop-al kezelt betegnél nem fog SJS, TEN, DRESS, AGEP vagy maculopapularis bőrkiütés kialakulni, és bármilyen etnikai csoportba tartozó, HLA-A*3101 negatív betegnél még kialakulhatnak ezek a súlyos cutan mellékhatások. Nem vizsgálták más lehetséges tényezők etiológiai és morbiditási szerepét a bőrt érintő súlyos mellékhatások tekintetében, így például az antiepileptikum adagjának, a compliance-nek, az egyidejűleg alkalmazott gyógyszereknek, az egyidejűleg fennálló betegségeknek, és a bőrgyógyászati monitorozás mértékének szerepét.

Egyéb bőrreakciók
Enyhe bőrreakciók is előfordulhatnak, mint például izolált macularis és maculopapularis exanthema. Ezek többnyire átmenetiek, nem veszélyesek és általában néhány nap vagy hét alatt eltűnnek a kúra változatlan folytatása ellenére, vagy az adag csökkentését követően. Mivel azonban nehéz lehet elkülöníteni a súlyosabb bőrreakciók első tüneteit az enyhe, átmeneti bőrreakcióktól, ezeket a betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani, és a gyógyszer alkalmazását haladéktalanul meg kell szakítani, ha a bőrreakciók a kezelés folytatására súlyosbodnak.
A HLA-A*3101 allélről kimutatták, hogy összefüggésben van a karbamazepintől származó, kevésbé súlyos cutan mellékhatásokkal, és megléte előre jelezheti a karbamazepintől származó reakcióknak a kockázatát, mint amilyen az antikonvulzáns túlérzékenységi szindróma vagy a nem súlyos bőrkiütés (maculopapularis eruptio). Ugyanakkor azt találták, hogy a HLA-B*1502 allél megléte nem jelzi előre ezeknek, a fent említett bőrreakcióknak a kockázatát.

Túlérzékenység
A Neurotop túlérzékenységi reakciókat, köztük eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó, gyógyszer okozta kiütést (DRESS), lázzal járó, késői kialakulású, több szervet érintő túlérzékenységi betegséget, bőrkiütést, vasculitist, lymphadenopathiát, pseudolymphomát, arthralgiát, leukopeniát, eosinophiliát, hepato-splenomegalát, kóros májfunkciós teszteket és múló epeúti szindrómát (az intrahepaticus epeutak destructióját és annak elmúlását) válthat ki, amelyek különböző kombinációkban jelentkezhetnek. Más szervek is érintettek lehetnek (például a tüdők, vesék, hasnyálmirigy, szívizom, vastagbél) (lásd 4.8 pont).

Kimutatták, hogy a HLA-A*3101 allél összefüggésben van a túlérzékenységi szindróma, köztük a maculopapuláris bőrkiütés megjelenésével.

Azokat a betegeket, akik karbamazepinnel szembeni túlérzékenységi reakciót tapasztaltak, tájékoztatni kell, hogy kb. 25-30%-ban tapasztalhatnak túlérzékenységi reakciókat az oxkarbazepinnel (Trileptal) szemben is.

Keresztérzékenység lehet a karbamazepin és az aromás antiepileptikumok (például: fenitoin, primidon és fenobarbitál) között.

Általánosságban, ha túlérzékenységi reakció tünetei vagy jelei állnak fenn a Neurotop-kezelést azonnal meg kell szüntetni.

Rohamok
A karbamazepin fokozott elővigyázatossággal alkalmazható kevert rohamokkal járó epilepsziákban, beleértve a típusos és atípusos absence rohamokat. Ezen állapotokban a karbamazepin rohamokat provokálhat. A rohamok súlyosbodása esetén a karbamazepin-kezelést meg kell szakítani.

Öngyilkosság/öngyilkossági gondolatok/öngyilkos magatartás:
Különböző javallatokban antiepileptikumokkal kezelt betegeknél beszámoltak öngyilkossági gondolatokról és öngyilkos magatartásról. Antiepileptikumok randomizált, placebokontrollos vizsgálatainak meta-analízise során az öngyilkossági gondolatok és az öngyilkos magatartás kis mértékben fokozott kockázatát mutatták ki (lásd 5.1 pont). A kockázat mechanizmusa nem ismert és a rendelkezésre álló adatok alapján nem zárható ki megnövekedett kockázat a karbamazepin vonatkozásában.
Ezért fokozottan kell figyelni öngyilkossági gondolatok és öngyilkos magatartás kialakulására és szükség szerint megfelelő kezelést kell beállítani. Fel kell hívni a betegek, valamint gondozóik figyelmét arra, hogy öngyilkossági gondolatok és öngyilkos magatartás észlelésekor orvoshoz kell fordulni.

A kezelés időtartama alatt szeszesitalt fogyasztani tilos.

A karbamazepin kezelés hirtelen megszakításakor vagy más antikonvulzív készítményre való átállításnál barbiturát- vagy diazepam-védelem ajánlott.

A karbamazepin csökkentheti a fogamzásgátló szerek hatékonyságát, ezért alternatív fogamzásgátló módszer alkalmazása ajánlott.

Hyponatremia
A karbamazepin mellett ismert a hyponatraemia kialakulása. Alacsony nátriumszinttel járó vesebetegségben szenvedő betegeknél, vagy az egyidejűleg nátriumszint-csökkentő gyógyszerekkel (például diuretikumokkal, nem megfelelő ADH-szekréciót kiváltó gyógyszerekkel) kezelt betegeknél a karbamazepin-kezelés elkezdése előtt a szérum nátriumszintet meg kell mérni. Ezt követően a szérumnátriumszintet megközelítőleg két hét után, majd a kezelés első három hónapja alatt havonta, vagy a klinikai szükségleteknek megfelelően kell megmérni. Ezek a kockázati tényezők különösen idős betegeknél állnak fent. Ha az klinikailag indokolt, hyponatraemia észlelésekor a vízbevitel megszorítása fontos ellenintézkedés.

Hypothyreosis
A karbamazepin enzimindukción keresztül csökkentheti a pajzsmirigyhormonok szérumkoncentrációját, ami a hypothyreosisos betegeknél a pajzsmirigyhormon szubsztitúciós kezelés dózisának a növelését teheti szükségessé. Ennélfogva a pajzsmirigyhormonpótló kezelés dózisának módosítása érdekében a pajzsmirigy funkció monitorozása javasolt.

Antikolinerg hatások
Enyhe antikolinerg hatása miatt szembelnyomás fokozódás esetén a beteget csak szoros ellenőrzés mellett szabad karbamazepinnel kezelni (lásd a 4.8 pontot).

Elesések
A karbamazepin-kezelést összefüggésbe hozták ataxiával, szédüléssel, aluszékonysággal, hypotoniával, zavartsággal és szedációval (lásd 4.8 pont), amelyek eleséshez, abból következőleg pedig csonttörésekhez vagy egyéb sérülésekhez vezethetnek. Azoknál a betegeknél, akiknél egyéb betegség, bizonyos állapotok vagy olyan gyógyszeres kezelés áll fenn, amelyek ezeket a hatásokat súlyosbíthatják, az elesés teljes kockázatértékelését a hosszú távú kezelésben részesülő betegek esetében ismétlődően meg kell fontolni.

Nátrium
A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes".

A készítmény 88 mg laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A beteg reakciókészségét ronthatja a görcsrohamokat okozó betegség és a gyógyszer mellékhatásai is, köztük a szédülés, álmosság, ataxia, diplopia, az akkomodáció károsodása, valamint a homályos látás, különösen a kezelés kezdetén vagy a dózis emelésekor. Ezért fel kell hívni a betegek figyelmét arra, hogy csak fokozott óvatossággal vezethet járművet vagy végezhet baleseti veszéllyel járó munkát.

Ezért óvatosság ajánlott autóvezetés, gépek kezelése és hasonló tevékenységek végzése közben.

4.9 Túladagolás

Akut túladagolásnál hányás, tudatzavar, tremor, agitáció, görcsök, kóma, légzésdepresszió, vérnyomásváltozások, ingerületvezetési zavarok, valamint oliguria jelenhet meg.
A kezelés tüneti.