Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Tabletta. Perineva 2 mg tabletta: Fehér vagy csaknem fehér, kerek, 7 mm átmérőjű, metszett élű, enyhén domború felületű, metszett élű tabletta. Perineva 4 mg tabletta: Fehér vagy csaknem fehér, ovális, enyhén domború felületű, metszett élű tabletta, egyik oldalán bemetszéssel ellátott tabletta. Hosszúsága 8,5 mm, magassága 2,8 mm - 3,9 mm. A tabletta egyenlő adagokra osztható. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Perineva 2 mg tabletta: 2 mg perindopril-terc-butil-amint (mely megfelel 1,669 mg perindoprilnak) tartalmaz tablettánként. Perineva 4 mg tabletta: 4 mg perindopril-terc-butil-amint (mely megfelel 3,338 mg perindoprilnak) tartalmaz tablettánként. Ismert hatású segédanyag(ok): Perineva 2 mg tabletta: 30,2 mg laktózt tartalmaz (laktóz-monohidrát formájában) tablettánként. Perineva 4 mg tabletta: 60,4 mg laktózt tartalmaz (laktóz-monohidrát formájában) tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása kalcium-klorid-hexahidrát, laktóz-monohidrát, kroszpovidon (A típusú), mikrokristályos cellulóz, vízmentes kolloid szilícium-dioxid, magnézium-sztearát. Javallat4.1 Terápiás javallatok Hypertonia: Hypertonia kezelése. Szívelégtelenség: Tünetekkel járó szívelégtelenség kezelése. Stabil koszorúér-betegség: Myocardialis infarctuson és/vagy revascularisatión átesett betegeknél a cardialis események kockázatának csökkentése. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Az adagot a beteg egyéni klinikai állapota (lásd 4.4 pont) és a kezelés hatására változó vérnyomásértékek alapján kell megállapítani. Hypertonia A perindoprilt monoterápiában vagy más osztályba tartozó antihipertenzív szerrel, kombinációban is lehet alkalmazni (lásd 4.3, 4.4, 4.5 és 5.1 pont). A javasolt kezdő adag 4 mg naponta egyszer, reggelenként. Azok a betegek, akiknél a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer aktivitása fokozott (különösen renovascularis hypertonia, só- és/vagy folyadékdepléció, cardialis dekompenzáció vagy súlyos hypertonia fennállása) túlzott vérnyomáscsökkenést észlelhetnek a kezdő adag bevétele után. Ezeknél a betegeknél 2 mg-os dózisú kezdő adag ajánlott és a kezelést orvosi ellenőrzés mellett kell elkezdeni. Egyhavi kezelés után a napi adag 1×8 mg-ra növelhető. Tünetekkel járó hypotonia alakulhat ki a perindopril-kezelés kezdete után, főként azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg diuretikumot szednek. Fentiek miatt óvatosság ajánlott, mert ezeknél a betegeknél hypovolaemia és/vagy sóhiány állhat fenn. Amennyiben lehetséges, a perindopril adagolásának elkezdése előtt 2-3 nappal ajánlatos abbahagyni a diuretikum szedését (lásd 4.4 pont). Azoknál a hypertoniás betegeknél, akiknél a diuretikum szedését nem lehet abbahagyni, 2 mg perindoprillal kell elkezdeni a kezelést. A veseműködést és a szérum káliumszintet ellenőrizni kell. A perindopril dózisát a továbbiakban a mért vérnyomásérték alapján kell módosítani. Ha szükséges, a diuretikus kezelést újra el lehet kezdeni. Az idősek kezelését 2 mg-os dózissal kell elkezdeni; ez egyhavi kezelés után 1×4 mg-ra növelhető. Ha szükséges, a dózis további 1 hónap után - a veseműködés állapotától függően - fokozatosan 1×8 mg-ra növelhető (lásd 1. táblázat). Tünetekkel járó szívelégtelenség: A perindoprilt általában káliumürítő diuretikum- és/vagy digoxin- és/vagy béta-blokkoló-kezelés kiegészítéseképpen alkalmazzák; adagolását ajánlatos gondos orvosi felügyelettel elkezdeni. A javasolt kezdő adag 2 mg, reggelenként. A napi adag legalább 2 hetes időközönként, 2 mg-mal növelhető 1×4 mg-ig, ha ezt a beteg tolerálja. A dózismódosítást mindig az adott betegen megfigyelt terápiás hatás alapján kell végrehajtani. A súlyos szívelégtelenségben szenvedő, ill. a magas kockázatú (beszűkült veseműködésű, elektrolitzavarra hajlamos, egyidejűleg diuretikumokkal és/vagy értágítókkal is kezelt) betegek kezelését gondos orvosi felügyelettel kell elkezdeni (lásd 4.4 pont). Tüneteket okozó hypotonia fokozott kockázata esetén (pl. hyponatraemiával társuló vagy anélküli sóhiányban, hypovolaemiában, erélyes diuretikum-kezelés során) a perindopril-kezelés elkezdése előtt lehetőség szerint meg kell szüntetni a folyadék- és elektrolitháztartás rendellenességeit. A perindopril alkalmazásának elkezdése előtt és ideje alatt gondosan monitorozni kell a beteg vérnyomását, veseműködését és a szérumkáliumszintjének alakulását (lásd 4.4 pont). Stabil koszorúérbetegség: A perindopril kezelést napi 1×4 mg-os adaggal kell elkezdeni és két héten keresztül folytatni, majd a dózis 1×8 mg-ra emelhető a beteg veseműködésének és annak a függvényében, hogy hogyan tolerálja a 4 mg-os adagot. Az időskorú betegek napi 1×2 mg-ot kapnak egy héten keresztül, majd napi 1×4 mg-ot a következő héten, mielőtt, a veseműködéstől függően, a napi dózist 1×8 mg-ra emelnék (lásd 1. táblázat "Dózismódosítás vesekárosodás esetén"). Az adagot csak akkor lehet emelni, ha az előzőleg alkalmazott alacsonyabb dózist a beteg jól tolerálta. Vesekárosodásban szenvedő betegek Vesekárosodásban szenvedő betegek kezelésekor a perindopril adagját a kreatinin-clearance (ClCr) alapján kell meghatározni (lásd az 1. táblázatban). 1. táblázat: Dózismódosítás vesekárosodás esetén. Kreatinin-clearance (ml/perc) Javasolt adag ClCr ? 60 4 mg/nap 30 < ClCr < 60 2 mg/nap 15 < ClCr < 30 2 mg másodnaponként Hemodializált betegek ClCr < 15* 2 mg a dialízis napján * A perindoprilát dialízis clearance-e 70 ml/perc. Hemodializált betegeknek a művese-kezelés után kell bevenniük az esedékes dózist. Májkárosodásban szenvedő betegek Májkárosodásban szenvedő betegek kezelésekor nem szükséges dózismódosítás (lásd 4.4 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A perindopril hatásossága és biztonságossága 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében még nem bizonyított. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat, ezért gyermekeknél és serdülőknél a készítmény alkalmazása nem javasolt. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A perindoprilt naponta egyszer, reggelenként, étkezés előtt ajánlatos bevenni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával vagy más ACE-gátlóval szembeni túlérzékenység; * Korábbi ACE-gátló-kezeléssel összefüggő angioneurotikus ödéma a kórelőzményben (lásd 4.4 pont); * Hereditaer vagy idiopathiás angioödéma; * Terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont); * A Perineva egyidejű alkalmazása aliszkirén tartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/[1,73 m2]) (lásd 4.5 és 5.1 pont); * Szakubitril/valzartán egyidejű alkalmazása. A Perineva-kezelést legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó adagját követően szabad elkezdeni (lásd még 4.4. és 4.5 pont); * Extrakorporális kezelések esetén, ha a vér negatív töltésű felületekkel érintkezik (lásd 4.5 pont); * Jelentős kétoldali arteria renalis stenosisban vagy veseartéria-stenosisban egyetlen működő vese esetén (lásd 4.5 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Stabil koszorúér betegség Ha a perindopril kezelés első hónapjában súlyos, vagy nem súlyos instabil angina pectoris epizód jelentkezik, a kezelés folytatása előtt az előny/kockázat gondos becslését kell elvégezni. Hypotonia Az ACE-gátlók vérnyomásesést okozhatnak. Szövődménymentes hypertoniában szenvedő betegnél ritkán fordul elő tüneteket okozó hypotonia; nagyobb valószínűséggel inkább diuretikus kezelés, sószegény étrend, dialízis, hasmenés, hányás miatt hypovolaemiás, ill. súlyos, reninfüggő hypertoniában szenvedő betegeken várható (lásd 4.5 és 4.8 pont). Tünetekkel járó, vesekárosodással kísért vagy azzal nem kísért szívelégtelenségben ugyancsak észleltek tünetekkel járó hypotoniát. Ez legnagyobb valószínűséggel a súlyosabb fokú, és emiatt nagy adag kacs-diuretikummal kezelt, hyponatraemiával és funkcionális vesekárosodással járó szívelégtelenségben jelentkezik. Tünetekkel járó hypotonia fokozott kockázata esetén gondos orvosi felügyelettel kell elkezdeni a kezelést, ill. elvégezni a dózismódosítást (lásd 4.2 és 4.8 pont). Hasonló körültekintés szükséges ischaemiás szívbetegségben és agyi érbetegségben szenvedő betegnél, mert a túlzott mértékű vérnyomásesés myocardialis infarctust vagy cerebrovascularis eseményt idézhet elő. Hypotonia fellépésekor a beteget hanyatt kell fektetni és szükség esetén 9 mg/ml-es koncentrációjú (0,9%-os) intravénás nátrium-klorid-infúziót kell adni. A múló jellegű hypotonia fellépése nem zárja ki a további kezelést, ami már általában nem ütközik nehézségbe a vérnyomás volumenpótlással végzett normalizálása után. Egyes, szívelégtelenségben szenvedő, normotenziós, vagy alacsony vérnyomású betegek szisztémás vérnyomása perindopril hatására tovább csökkenhet. Erre számítani lehet, és bekövetkezése általában nem indokolja a kezelés abbahagyását. Ha a hypotonia tüneteket okoz, szükségessé válhat a perindopril adagjának csökkentése, vagy adagolásának megszakítása. A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS) Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor blokkolók vagy az aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés kockázatát (beleértve az akut veseelégtelenséget is), ezért a RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont). Ha a kettősblokád-kezelést abszolút szükségesnek ítélik, az csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet. Az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél. Aorta-/mitrális billentyű stenosis/ hypertrophiás cardiomyopathia Más ACE-gátlókhoz hasonlóan, a mitralis billentyű szájadékának szűkülete, valamint a bal kamra kiáramlási pályájának elzáródása esetén (pl. aortastenosisban, hypertrophiás cardiomyopathiában) a perindoprilt is körültekintően kell alkalmazni. Vesekárosodás Vesekárosodás esetén (kreatinin-clearance < 60 ml/perc) a perindopril kezdő adagját a beteg kreatinin-clearance-ének megfelelően (lásd 4.2 pont), később a terápiás hatás függvényében kell módosítani. Vesebetegek kezelésekor a szokványos ellátás része a kálium- és kreatinin-szintek rendszeres ellenőrzése (lásd 4.8 pont). Tünetekkel járó szívelégtelenségben az ACE-gátló-kezelés elkezdésekor fellépő hypotonia tovább ronthatja valamelyest a veseműködést. Heveny veseelégtelenség is kialakulhat, azonban ez általában reverzibilis. Az arteria renalis kétoldali (vagy egy vesével élők veseartériájának) szűkülete esetén az ACE-gátló-kezelés ideje alatt a vér karbamid- és kreatininszintje emelkedhet, mely változás reverzibilis, általában a kezelés felfüggesztésével megszűnik. Ezen laboratóriumi értékek változása különösen fennálló vesekárosodás esetén valószínű. Társuló renovascularis hypertoniában fokozott a súlyos hypotonia és a veseelégtelenség kialakulásának kockázata. Ezen betegek kezelését gondos orvosi felügyelet mellett és kis adaggal kell elkezdeni, majd körültekintően kell növelni a perindopril dózisát. Az említett rendellenességek kialakulásához a diuretikumok is hozzájárulhatnak, ezért ezek alkalmazását a kezelés első néhány hetében mellőzni kell és a veseműködést ellenőrizni kell. Egyes, a veseerek kimutatható betegségében nem szenvedő hypertoniás betegeken a szérumkarbamid- és kreatininszint általában kismértékű és átmeneti emelkedését figyelték meg, különösen, ha a perindoprilt diuretikummal adták együtt. Ez a rendellenesség régebb óta fennálló vesekárosodásban nagyobb eséllyel jelentkezik; a diuretikum és/vagy a perindopril adagjának csökkentését és/vagy elhagyását teheti szükségessé. Hemodializált betegek ACE-gátlókkal kezelt és egyidejűleg ún. "high flux" membránokkal hemodializált betegeken anafilaktoid reakciókat észleltek. Hemodialízisre szoruló betegek kezelésekor megfontolandó más típusú dializáló membrán használata, vagy más csoportba tartozó vérnyomáscsökkentő alkalmazása. Vesetranszplantáció Közelmúltban veseátültetésen átesett betegek perindopril-kezelésével kapcsolatosan nincsenek tapasztalatok. Túlérzékenység/angioödéma ACE-gátlókkal (pl. perindoprillal) kezelt betegeken ritkán észlelték az arc, a végtagok, az ajak, a nyálkahártyák, a nyelv, a glottis és/vagy a gége angioödémáját (lásd 4.8 pont). Ez a kezelés ideje alatt bármikor előfordulhat. Angioödéma kialakulásakor azonnal abba kell hagyni a perindopril adását, és a tünetek teljes megszűnéséig szakszerűen monitorozni kell a beteg állapotát. Az arcra és az ajakra korlátozódó duzzanat általában spontán megszűnik, de antihisztaminok adásával is enyhíthetők ezek a tünetek. A gége angioödémája életveszélyesnek bizonyulhat. A nyelv, a glottis vagy a gége vizenyős duzzanata légúti elzáródáshoz vezethet, ezért sürgős ellátást igényel. Ennek keretében adrenalin adása és/vagy a légutak biztosítása válhat szükségessé. A beteget a tünetek teljes és végleges megszűnéséig gondos orvosi felügyelet alatt kell tartani. A kórelőzményben szereplő más eredetű angioödéma esetén potenciálisan nagyobb az esélye annak, hogy az ACE-gátló-kezelés is kivált angioödémát (lásd 4.3 pont). ACE-gátlókkal kezelt betegeken ritkán beszámoltak intestinalis ödémáról. Ezek a betegek (hányingerrel vagy hányással járó/anélküli) hasi fájdalom miatt jelentkeztek; néhány esetben ezt nem előzte meg arcvizenyő és a C1-észteráz szintek normálisak voltak. A többek között hasi CT- vagy ultrahangvizsgálattal, netán műtét alkalmával kórismézett angioödéma és tünetei megszűntek az ACE-gátló leállítása után. A bél angioödémáját is figyelembe kell venni az ACE-gátlót szedő betegek hasi fájdalmának differenciáldiagnózisa során. Az ACE-gátlók szakubitril/valzartán-nal történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt az angioödéma kialakulásának fokozott kockázata miatt. A szakubitril/valzartán-kezelést legkorábban 36 órával a perindopril utolsó adagját követően szabad elkezdeni. A perindopril-kezelést legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó adagját követően szabad elkezdeni (lásd 4.3. és 4.5 pont). Az ACE-gátlók racekadotrillal, mTOR-gátlókkal (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és vildagliptinnal történő egyidejű alkalmazása az angioödéma kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (pl.: légutak vagy nyelv duzzanata légzéskárosodással vagy anélkül) (lásd 4.5 pont). A racekadotril-, mTOR-gátló- (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és vildagliptin-kezelés megkezdésekor elővigyázatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik már ACE-gátló-kezelésben részesülnek. Anafilaktoid reakciók LDL-apheresis során ACE-gátlóval kezelt betegeken, az alacsony denzitású lipoprotein (LDL) frakció dextrán-szulfátos apheresise közben ritkán előfordultak életveszélyes anafilaktoid reakciók. Ezek a reakciók elháríthatóak voltak, ha minden egyes apheresis-kezelés előtt átmenetileg felfüggesztették az ACE-gátló-kezelést. Deszenzibilizálás közben fellépő anafilaxiás reakciók ACE-gátlót szedő betegek, pl. Hymenoptera méreggel végzett deszenzibilizáló kezelés során, anafilaktoid reakciókat észleltek. Ugyanezen betegekben ezek a reakciók elkerülhetőek voltak, ha az ACE-gátló-kezelést átmenetileg szüneteltették, míg az ACE-gátló véletlen alkalmazása esetén ismét jelentkeztek. Májkárosodás ACE-gátlók alkalmazása során ritkán cholestaticus sárgasággal kezdődő, fulmináns májnecrosisba torkolló, olykor halálhoz vezető tünetegyüttest észleltek, melynek patomechanizmusa nem ismert. Ha ACE-gátlóval kezelt betegen icterus alakul ki és számottevően emelkednek a májenzim értékek, abba kell hagyni az ACE-gátló szedését és szakszerű orvosi felügyelet alatt kell tartani a beteget (lásd 4.8 pont). Neutropenia/agranulocytosis/thrombocytopenia/anaemia ACE-gátlókkal kezelt betegeken neutropenia/agranulocytosis, thrombocytopenia, és anaemia kialakulásáról számoltak be. Ép veseműködés esetén, ill. egyéb súlyosbító tényezők híján ritka a neutropenia fellépése. Collagen vascularis betegségekben, immunoszupresszív kezelés során, allopurinol vagy prokainamid adagolásának ideje alatt (és mindezek kombinációiban) különösen körültekintően kell alkalmazni a perindoprilt, főleg, ha eleve károsodott a beteg veseműködése. E betegek közül néhányon súlyos fertőzés alakult ki, ami olykor nem reagált az erélyes antibiotikum-kezelésre. Ha ebben a betegcsoportban alkalmazzák a perindoprilt, ajánlatos időszakosan ellenőrizni a fehérvérsejtszámot, ill. figyelmeztetni kell a betegeket, hogy jelezzék, ha bármilyen fertőzésre utaló tünetet (pl. torokfájás, láz) észlelnek. Etnikai különbségek Az ACE-gátlók fekete bőrű betegekben sűrűbben idéznek elő angioödémát, mint más rasszokban. A többi ACE-gátlóhoz hasonlóan a perindopril hatékonysága is kisebbnek bizonyulhat fekete bőrű betegekben, mint más rasszokban. Ennek feltehetően az az oka, hogy a fekete bőrű hypertoniás betegek populációjában magasabb az alacsony plazma-reninaktivitás prevalenciája. Köhögés ACE-gátlókkal kezelt betegeken köhögés jelentkezéséről számoltak be. Ez a köhögés jellegzetes, improduktív és tartós, ill. a kezelés abbahagyása után megszűnik. A köhögés differenciáldiagnózisa során az ACE-gátló mellékhatásaként fellépő köhögést is számításba kell venni. Műtét/általános érzéstelenítés Jelentős műtéti beavatkozás vagy vérnyomáscsökkenést okozó szerekkel végzett műtéti érzéstelenítés során a perindopril gátolhatja a kompenzatorikus renin-felszabadulás kiváltotta angiotenzin II képződést. A műtét előtt egy nappal a perindopril adását abba kell hagyni. Ha ezzel a mechanizmussal magyarázható hypotonia lép fel, volumenpótlással megszüntethető. Szérumkáliumszint Az ACE-gátlók hyperkalaemiát okozhatnak, mivel gátolják az aldoszteron felszabadulását. Ez a hatás az ép vesefunkciójú betegeknél általában nem jelentős. A hyperkalaemia kialakulásának kockázata fokozott azokban a betegekben, akiknél az alábbi betegségek vagy állapotok állnak fenn: veseelégtelenség, veseműködés hanyatlása, 70 év feletti életkor, diabetes mellitusban nem megfelelő vércukorszint-beállítás, interkurrens szövődmények (legfőképpen kiszáradás, akut kardiális dekompenzáció és metabolikus acidosis), káliummegtakarító diuretikumok, káliumpótló készítmények vagy káliumtartalmú sópótlók egyidejű szedése, valamint más, a szérum káliumszintet emelő gyógyszer (pl. heparin, trimetoprim vagy ko-trimoxazol, más néven trimetoprim/szulfametoxazol továbbá különösen aldoszteron-antagonisták vagy angiotenzinreceptor-blokkolók) egyidejű alkalmazása. A hyperkalaemia súlyos, olykor halálos szívritmuszavarokat okozhat. Az ACE-gátló-kezelésben részesülő betegeknél a káliummegtakarító diuretikumok, az angiotenzinreceptor-blokkolók és a fent említett szerek alkalmazása esetén elővigyázatossággal kell eljárni, továbbá a szérumkálium-szint és a vesefunkció monitorozása szükséges (lásd 4.5 pont). Cukorbetegek Orális antidiabetikumokkal vagy inzulinnal kezelt cukorbetegekben az ACE-gátló-kezelés első hónapjában gondosan ellenőrizni kell a vércukorszint-beállítás hatékonyságát (lásd 4.5 pont). Lítium A lítiumot és a perindoprilt általában nem javasolt egyidejűleg alkalmazni (lásd 4.5 pont). Káliummegtakarító diuretikumok, káliumpótló szerek vagy kálium tartalmú sópótlók A perindopril és a káliummegtakarító diuretikumok, káliumpótló szerek vagy káliumot tartalmazó sópótlók együttes szedése általában nem javasolt (lásd 4.5 pont). Primaer aldosteronismus Primaer hyperaldosteronismusban szenvedő betegek általában nem reagálnak a renin-angiotenzin rendszer gátlásán keresztül ható antihipertenzív gyógyszerekre. Ezért a készítmény alkalmazása nem javasolt. Laktóz A Perineva tabletta laktózt tartalmaz (laktóz-monohidrát formájában). Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Terhesség ACE-gátlóval történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelést kell elkezdeni (lásd 4.3 és 4.6 pont). 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A perindoprilnak nincs vagy csak elhanyagolható hatása van a járművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre, azonban néhány betegen előfordulhatnak egyedi, a vérnyomáscsökkenéssel összefüggő reakciók, különösen a kezelés elkezdésekor vagy más vérnyomáscsökkentő gyógyszerrel kombinált alkalmazás esetén. Ennek eredményeként romolhat a járművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képesség. 4.9 Túladagolás Tünetek A perindopril túladagolásáról kevés a humán adat. Az ACE-gátlók túladagolásának potenciális tünetei: hypotonia, keringési shock, elektrolitzavarok, veseelégtelenség, hyperventillatio, tachycardia, szívdobogás-érzés, bradycardia, szédülés, szorongás, köhögés. Kezelés A túladagolás javasolt kezelése: 9 mg/ml-es koncentrációjú (0,9%-os) intravénás nátrium-klorid infúziót kell adni. Hypotonia esetén a beteget felpolcolt alsó végtagokkal hanyatt kell fektetni (shock fektetés). Ha rendelkezésre áll, mérlegelhető angiotenzin II-infúzió, és/vagy katekolaminok intravénás adása. A perindoprilát a szisztémás keringésből hemodialízissel eltávolítható (lásd 4.4 pont). A kezelésre rezisztens bradycardia esetén pacemaker bevezetése javasolt. A beteg vitális funkcióit, szérumelektrolit- és kreatininszintjeit folyamatosan monitorozni kell. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát és beszűkült veseműködést (beleértve az akut veseelégtelenséget is), mint a csak egyféle RAAS-ra ható gyógyszer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont). Hyperkalaemiát okozó gyógyszerek Bizonyos gyógyszerek, illetve terápiás gyógyszercsoportok fokozhatják a hyperkalaemia előfordulását: aliszkirén, kálium-sók, káliummegtakarító vízhajtók, ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor antagonisták, nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek (NSAID-ok), heparinok, immunszuppresszív szerek, mint a ciklosporin vagy a takrolimusz, valamint a trimetoprim, ko-trimoxazol (trimetoprim/szulfametoxazol). Együttes alkalmazásuk növeli a hyperkalaemia kialakulásának kockázatát. Együttadásuk ellenjavallt (lásd 4.3 pont): Aliszkirén Diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél a hyperkalaemia kialakulásának kockázata, a vesefunkció romlása, és a cardiovascularis morbiditás és mortalitás kockázata nő. Extrakorporális kezelések Extrakorporális kezelések, melyek során a vér negatív töltésű felületekkel érintkezik, mint például bizonyos nagy átáramlású dializáló vagy hemofiltrációs membránok (pl. poliakrilonitril membránok) és dextrán-szulfáttal történő alacsony denzitású lipoprotein aferezis, a súlyos anafilaktoid reakciók fokozott kockázata miatt (lásd 4.3 pont). Amennyiben ilyen kezelés szükséges, megfontolandó más típusú dializáló membrán vagy egy másik csoportba tartozó vérnyomáscsökkentő szer alkalmazása. Szakubitril/valzartán Az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása szakubitril/valzartán-nal ellenjavallt az angioödéma kialakulásának fokozott kockázata miatt (lásd 4.3. és 4.4 pont). Együttadásuk nem ajánlott (lásd 4.4 pont): Aliszkirén Azoknál a betegeknél, akik nem szenvednek diabetesben vagy a veseműködésük nem károsodott, a hyperkalaemia kialakulásának kockázata, a vesefunkció romlása, és a cardiovascularis morbiditás és mortalitás kockázata nő. ACE-gátló és angiotenzin II-receptor antagonista együttadása Szakirodalomban leírták, hogy igazolt atheroscleroticus megbetegedésben, szívelégtelenségben vagy célszervi károsodással járó diabetesben szenvedő betegeknél ACE-gátló és angiotenzin II-receptor antagonista együttadásához gyakrabban társul hypotonia, ájulás, hyperkalaemia és romló vesefunkció (ide értve az akut veseelégtelenséget is), egy önmagában alkalmazott renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerre ható gyógyszerrel összehasonlítva. A kettős blokád (pl.: ACE-gátló adása angiotenzin II-receptor antagonista mellett) egyedileg meghatározott esetekre korlátozandó a vesefunkció, a káliumszint és a vérnyomás szoros monitorozása mellett. Esztramusztin A mellékhatások, mint pl. az angioneurotikus ödéma (angioödéma) kockázata fokozódik. Ko-trimoxazol (trimetoprim/szulfametoxazol) Az egyidejűleg ko-trimoxazolt (trimetoprim/szulfametoxazol) szedő betegeknél nagyobb lehet a hyperkalaemia kockázata (lásd 4.4 pont). Káliummegtakarító diuretikumok, káliumpótlók vagy káliumtartalmú sópótlók Bár a szérum káliumszintje általában a normáltartományon belül marad, egyes perindoprillal kezelt betegeknél hyperkalaemia (akár halálos kimenetellel) fordulhat elő, főleg vesekárosodás fennállása esetén (additív hyperkalaemizáló hatás). A káliummegtakarító diuretikumok (pl. spironolakton, triamteren vagy amilorid), a káliumpótlók vagy káliumtartalmú sópótlók a szérum káliumszintjének jelentős növekedését válthatják ki. Elővigyázatosság szükséges a perindopril egyéb, a szérumkáliumszintet növelő készítményekkel történő együttes alkalmazásakor is, így például a trimetoprimmel és ko-trimoxazollal (trimetoprim/szulfametoxazol) történő együttes alkalmazáskor, ugyanis ismert, hogy a trimetoprim káliummegtakarító diuretikumhoz, például az amiloridhoz hasonló hatást fejt ki. Ezért a perindopril együttes adása az említett gyógyszerekkel nem ajánlatos. Amennyiben az együttadás indokolt, megfelelő óvatossággal és a szérum káliumszint gyakori monitorozása mellett kell ezeket alkalmazni. A spironolakton szívelégtelenségben történő alkalmazását lásd alább. Lítium Lítium és ACE-gátlók egyidejű alkalmazásakor a lítium szérumszintjének reverzibilis emelkedéséről és a toxicitás fokozódásáról számoltak be. A perindopril és a lítium együttes alkalmazása nem ajánlott, ám ha ez mégis elkerülhetetlen, akkor rendszeresen ellenőrizni kell a lítium szérumszintjét (lásd 4.4 pont). Együttadásuk fokozott óvatosságot igényel: Antidiabetikumok (inzulin, orális antidiabetikumok) Epidemiológiai vizsgálatok eredményei szerint ACE-gátlók egyidejű alkalmazása során fokozódhat az antidiabetikumok (inzulin, orális antidiabetikumok) vércukorszint-csökkentő hatása, és fennállhat a hypoglykaemia kockázata. Ez a jelenség legnagyobb valószínűséggel a kombinált kezelés első heteiben, illetve vesekárosodásban szenvedő betegeknél fordul elő. Baklofén A vérnyomáscsökkentő hatás fokozódhat. A vérnyomást monitorozni kell, és a vérnyomáscsökkentő dózisa módosítandó, amennyiben szükséges. Nem-káliummegtakarító diuretikumok Diuretikus kezelésben részesülő betegek vérnyomása az ACE-gátló-kezelés elkezdésekor túlzott mértékben csökkenhet, különösen, ha folyadék- és/vagy sóhiány is kialakult. Megelőzhető a túlzott mértékű vérnyomáscsökkenés, ha a perindopril-kezelés elkezdése előtt abbahagyják a diuretikum adását, növelik a volumen- vagy sóbevitelt, ill. a kezelés kezdetekor alacsony kezdő dózist alkalmaznak, és azt fokozatosan növelik. Artériás hypertonia esetén, amikor az előzetes diuretikus terápia miatt volumen- és/vagy sóhiány állhat fenn, vagy a diuretikum alkalmazását kell felfüggeszteni az ACE-gátló-kezelés megkezdése előtt, és egy nem-kálium-megtakarító diuretikumra kell a beteget átállítani, vagy az ACE-gátlót kell alacsony kezdődózisban adni, majd később fokozatosan növelve adagolni. Diuretikummal kezelt pangásos szívelégtelenség esetén az ACE-gátló-kezelést nagyon alacsony dózissal kell megkezdeni, miután lehetőség szerint lecsökkentették az alkalmazott nem-kálium-megtakarító diuretikum dózisát. A vesefunkciót (kreatininszint) minden esetben monitorozni kell az ACE-gátlóval történő kezelés első néhány hetében. Káliummegtakarító diuretikumok (eplerenon, spironolakton) Napi 12,5-50 mg eplerenon vagy spironolakton és kis dózisú ACE-gátlók: Az olyan szívelégtelenségben szenvedő betegek (NYHA II-IV.) esetében, akiknél az ejekciós frakció < 40%, és akiket már kezelnek ACE-gátlókkal és kacsdiuretikumokkal, fennáll az akár halálos kimenetelű hyperkalaemia kockázata, különösen, ha nem tartják be a kombinációra vonatkozó adagolási útmutatásokat. A kombinációs kezelés megkezdése előtt ki kell zárni a hyperkalaemia és a vesekárosodás fennállását. Ajánlott a kálium- és kreatinin-szint szoros monitorozása, a kezelés első hónapjában hetente, majd havonta. Nem-szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-ok), beleértve acetilszalicilsav ? 3 g/nap dózisban Amikor az ACE-gátlókat nem-szteroid gyulladásgátlókkal (pl. gyulladásgátló dózisban alkalmazott acetilszalicilsavval, COX-2 gátlókkal és nem-szelektív NSAID-okkal) együtt adják, gyengülhet a vérnyomáscsökkentő hatás. ACE-gátlók és NSAID-ok egyidejű alkalmazása a veseműködés romlásának fokozott kockázatához vezethet, többek között előfordulhat heveny veseelégtelenség és a szérum káliumszint emelkedése - főleg eleve beszűkült veseműködésű betegeknél. A betegeket megfelelően hidrálni kell és megfontolandó a veseműködés monitorozása a kombinált kezelés elkezdése után, ill. azt követően időszakosan. Az angioödéma kockázatát növelő gyógyszerek Az ACE-gátlók és a racekadotril, az mTOR-gátlók és a vildagliptin együttes alkalmazása az angioödéma kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (lásd 4.4 pontot). Együttadásuk óvatosságot igényel Vérnyomáscsökkentők és értágítók E szerek egyidejű alkalmazása esetén fokozódhat a perindopril vérnyomáscsökkentő hatása. Nitroglicerin és más nitrát készítmények vagy egyéb értágítók hozzáadásakor tovább csökkenhet a vérnyomás. Gliptinek (linagliptin, szaxagliptin, szitagliptin, vildagliptin) ACE-gátlóval történő egyidejű alkalmazás esetén az angioödéma kockázata fokozódik, a gliptinek dipeptidil-peptidáz-IV (DPP-IV) gátló hatása következtében. Triciklusos antidepresszánsok/antipszichotikumok/anesztetikumok Bizonyos anesztetikumok, triciklusos antidepresszánsok és antipszichotikumok fokozhatják az ACE-gátlók vérnyomáscsökkentő hatását (lásd 4.4 pont). Szimpatomimetikumok A szimpatomimetikumok csökkenthetik az ACE-gátlók vérnyomáscsökkentő hatását. Arany Ritkán beszámoltak nitritoid reakciókról (tünetei többek között az arc kipirulása, hányinger, hányás, alacsony vérnyomás) injekcióban adható aranykészítménnyel (nátrium-aurotiomaláttal) és egyidejűleg ACE-gátlóval (pl. perindoprillal) kezelt betegeken. Ciklosporin Az ACE-gátlók ciklosporinnal történő egyidejű alkalmazásakor hyperkalaemia fordulhat elő. Javasolt a szérumkáliumszint monitorozása. Heparin Az ACE-gátlók heparinnal történő egyidejű alkalmazásakor hyperkalaemia fordulhat elő. Javasolt a szérumkáliumszint monitorozása. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások a. A biztonságossági profil összegzése A perindopril biztonságossági profilja megegyezik az ACE-gátlók biztonságossági profiljával: A perindoprillal kapcsolatban a klinikai vizsgálatok során jelentett és megfigyelt leggyakoribb mellékhatások a következők: szédülés, fejfájás, paraesthesia, vertigo, látászavarok, tinnitus, hypotonia, köhögés, dyspnoe, hasi fájdalom, székrekedés, hasmenés, ízérzészavar, dyspepsia, émelygés, hányás, pruritus, bőrkiütés, izomgörcsök és asthenia. b. A mellékhatások táblázatos felsorolása A szervrendszerek szerinti osztályozáson belül a mellékhatások gyakoriságuk alapján (azon betegek száma alapján, akik az adott mellékhatást észlelték) kerültek felsorolásra, az alábbi kategóriákat használva: - Nagyon gyakori (? 1/10) - Gyakori (? 1/100 - < 1/10) - Nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100) - Ritka (? 1/10 000 - < 1/1000) - Nagyon ritka (< 1/10 000) - Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek: Nem gyakori: eosinophilia. Nagyon ritka: hemoglobinszint és hematokritérték csökkenése, thrombocytopenia, leukopenia/neutropenia, agranulocytosis vagy pancytopenia, haemolyticus anaemia veleszületett glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz-hiányban szenvedő betegek esetén (lásd 4.4 pont). Endokrin betegségek és tünetek Ritka: nem megfelelő antidiuretikushormon-termelés szindróma (SIADH) Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek: Nem gyakori*: hypoglykaemia (lásd 4.4 és 4.5 pont), hyperkalaemia, mely a kezelés abbahagyása után megszűnik (lásd 4.4 pont), hyponatraemia. Pszichiátriai kórképek: Nem gyakori: hangulatzavarok, alvászavarok, depresszió. Idegrendszeri betegségek és tünetek: Gyakori: fejfájás, szédülés, vertigo, paraesthesia. Nem gyakori*: somnolentia, syncope. Nagyon ritka: zavartság. Szembetegségek és szemészeti tünetek: Gyakori: látászavarok. A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei: Gyakori: fülcsengés. Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek: Nem gyakori*: palpitatio, tachycardia. Nagyon ritka: arrhythmia, angina pectoris (lásd 4.4 pont), myocardialis infarctus - a magas kockázatú betegekben, valószínűleg a túlzott mértékű vérnyomásesés miatt (lásd 4.4 pont). Érbetegségek és tünetek: Gyakori: hypotonia (és a hypotonia által okozott következmények). Nem gyakori*: vasculitis. Ritka: kipirulás Nagyon ritka: stroke - valószínűleg a túlzott mértékű vérnyomásesés miatt, a magas kockázatú betegekben (lásd 4.4 pont). Nem ismert: Raynaud-jelenség. Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek: Gyakori: köhögés, dyspnoe. Nem gyakori: bronchospasmus. Nagyon ritka: eosinophil pneumonia, rhinitis. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: Gyakori: émelygés, hányás, hasi fájdalom, ízérzészavar, dyspepsia, hasmenés és székrekedés. Nem gyakori: szájszárazság. Nagyon ritka: pancreatitis. Máj- és epebetegségek, illetve tünetek: Nagyon ritka: cytolyticus vagy cholestaticus hepatitis (lásd 4.4 pont). A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: Gyakori: bőrkiütés, viszketés. Nem gyakori: az arc, végtagok, ajkak, nyálkahártyák, nyelv, glottis és/vagy larynx angioödémája; urticaria (lásd 4.4 pont). Nem gyakori*: fényérzékenységi reakciók, pemphigoid. Ritka: a psoriasis súlyosbodása Nagyon ritka: erythema multiforme. A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei: Gyakori: izomgörcsök. Nem gyakori*: arthralgia, myalgia. Vese- és húgyúti betegségek és tünetek: Nem gyakori: veseelégtelenség. Ritka: anuria/oliguria, heveny veseelégtelenség. A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek: Nem gyakori: erectilis dysfunctio. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók: Gyakori: gyengeség. Nem gyakori*: mellkasi fájdalom, rossz közérzet, perifériás ödéma, láz. Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei: Nem gyakori*: szérumkarbamidszint emelkedés, szérum-kreatininszint emelkedés. Ritka: szérum-bilirubinszint emelkedése, májenzimszintek emelkedése Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények: Nem gyakori*: elesés * A spontán jelentésekből származó nemkívánatos események gyakorisága a klinikai vizsgálatokból számolva. Klinikai vizsgálatok Az EUROPA vizsgálat randomizációs időszaka alatt csak a súlyos mellékhatásokat gyűjtötték. Kevés betegnél jelentkeztek súlyos mellékhatások: a perindoprillal kezelt 6122 beteg közül 16-nál (0,3%), a placebot kapó 6107 beteg közül 12-nél (0,2%). A perindoprillal kezelt betegek közül 6 betegnél hypotoniát, 3 betegnél angioödémát és egy betegnél hirtelen szívmegállást figyeltek meg. Több beteg hagyta abba a kezelést köhögés, hypotonia, vagy a perindoprillal szemben fellépő intolerancia miatt a perindoprilt kapó, mint a placebót kapó betegek közül (6,0%; n=366; vs 2,1%; n=129). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Angiotenzin-konvertáló enzim-gátlók, önmagukban; ATC-kód: C09A A04 Hatásmechanizmus A perindopril az angiotenzin I-angiotenzin II átalakulást katalizáló angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) gátlószere. A konvertáló enzim (kinináz) exopeptidáz, mely katalizálja az angiotenzin I konverzióját a vasoconstrictor hatású angiotenzin II-vé, és a vasodilatátor hatású bradykinin inaktív heptapeptiddé történő lebontását. Az ACE-gátlás csökkenti a vérplazma angiotenzin II szintjét, ennek következtében, a renin-felszabadulás negatív visszacsatolásának gátlása miatt, fokozódik a plazma renin-aktivitása és csökken az aldoszteron-elválasztás. Az ACE inaktiválja a bradykinint, ezért gátlása esetén mind a szisztémás keringésben, mind a szövetekben fokozódik a kallikrein-kinin rendszer működése (és a prosztaglandin rendszer is aktiválódik). Elképzelhető, hogy ez a mechanizmus is hozzájárul az ACE-gátlók vérnyomáscsökkentő hatásához, ill. részben felelős e szerek mellékhatásaiért (pl. a köhögésért). A perindopril farmakológiai hatásait aktív metabolitja, a perindoprilát fejti ki; más metabolitjai in vitro nem gátolják az ACE működését. Farmakodinámiás hatások Hypertonia A perindopril a hypertonia összes stádiumában (enyhe, középsúlyos és súlyos) hatékony. Fekvő és álló helyzetben egyaránt csökkenti a szisztolés és a diasztolés vérnyomást. A perindopril csökkenti a perifériás érellenállást és ezáltal a szisztémás vérnyomást. Következésképp, a szívfrekvencia változása nélkül nő a perifériás véráramlás. A vese véráramlása rendszerint nő, míg a glomeruláris filtrációs ráta (GFR) általában változatlan marad. A vérnyomáscsökkentő hatás az egyszeri adag bevétele után 4-6 órával tetőzik és legalább 24 órán át fennáll; a maradékhatás a csúcshatás kb. 87-100%-a. A vérnyomás rövid időn belül csökken. A perindoprilra kedvezően reagáló betegek vérnyomása egy hónapon belül normalizálódik és a terápiás hatás tachyphylaxia jelentkezése nélkül fennmarad. A kezelés abbahagyása után nem jelentkezik "rebound" vérnyomás-emelkedés. A perindopril mérsékli a balkamra-hypertrophiát. A perindopril kimutatott értágító hatását emberben bizonyították. A perindopril fokozza a nagyartériák elaszticitását és a kisartériákban csökkenti a media/lumen hányados értékét. Egyidejű alkalmazás esetén additív szinergizmust mutat a tiazid diuretikum és a perindopril. ACE-gátlóval történő kombináció a diuretikum mellékhatásaként kialakuló hypokalaemia kockázatát is csökkenti. Szívelégtelenség A perindopril a szív elő- és utóterhelésének csökkentésével mérsékli a szív munkaterhelését. Szívelégtelenségben szenvedőkön elvégzett vizsgálatok szerint a perindopril: * csökkenti a bal és a jobb kamra telődési nyomását, * a teljes perifériás érellenállást, * növeli a perctérfogatot, és előnyösen befolyásolja a szívindexet. Enyhe és középsúlyos szívelégtelenségben szenvedőkkel végzett összehasonlító vizsgálatok szerint a perindopril kezdeti, 2 mg-os dózisa hatására mért vérnyomáscsökkenés nem különbözött szignifikánsan a placebocsoportban mért vérnyomástól. Klinikai hatásosság és biztonságosság Stabil koszorúér betegségben szenvedők Az EUROPA tanulmány multicentrikus, nemzetközi, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, 4 évig tartó klinikai vizsgálat volt. Tizenkétezer-kettőszáztizennyolc (12218) 18 évnél idősebb beteget vontak be a vizsgálatba, akik randomizáltan 8 mg perindoprilt (n=6110) vagy placebot (n=6108) szedtek. A vizsgálati populációban a koszorúér- betegség bizonyított volt, szívelégtelenségre utaló klinikai tünetek nem voltak. Összességében a betegek 90%-ának volt korábban myocardialis infarctusa és/vagy korábban koszorúér revaszkularizációja. A legtöbb beteg a vizsgálati gyógyszerelést a szokott gyógyszerein felül kapta, amelyek között thrombocytaaggregáció-gátlók, lipidcsökkentők és béta-blokkolók voltak. Az elsődleges hatékonysági végpont összetevői a cardiovascularis eredetű halál, a nem halálos myocardiális infarctus és/vagy a sikeres újraélesztéssel végződő szívmegállás voltak. A napi egyszer alkalmazott 8 mg perindopril-kezelés szignifikáns, abszolút csökkenést (1,9%) eredményezett az elsődleges végpontban (relatív kockázat csökkenés 20%, 95%-os CI [9,4; 28,6] - p< 0,001). Azoknál a betegeknél, akiknél myocardialis infarktus és/vagy revaszkularizáció szerepelt a kórelőzményben, az abszolút csökkenés 2,2% volt az elsődleges végpontban a placebóhoz képest (amely 22,4% relatív rizikó csökkenésnek (RRR) felel meg (95%-os CI [12,0; 31,6] - p< 0.001). Gyermekek és serdülők A perindopril biztonságossága és hatásossága gyermekek és 18 éves kor alatti serdülők esetében nem bizonyított. Egy nyílt, nem összehasonlító klinikai vizsgálatban 62 hypertoniás, GFR> 30 ml/perc/(1,73 m2), 2-15 éves korú gyermeknél átlagosan 0,07 mg/ttkg perindoprilt alkalmaztak. A dózist egyénileg a beteg profil és a vérnyomáscsökkentő hatás mértéke alapján határozták meg, maximum 0,135 mg/ttkg/nap dózisig. 59 beteg 3 hónapos időszakot, közülük 36 beteg ennél hosszabb időszakot teljesített, ami legalább 24 hónapig tartó utánkövetést jelent (átlagosan 44 hónap). A beválasztástól az utolsó értékelésig tartó időszakban a szisztolés és diasztolés vérnyomás stabil maradt a korábban egyéb antihipertenzív kezelésben részesült betegek esetén és csökkent a nem kezelt betegek esetén. A gyermekek több mint 75%-ának volt a szisztolés és diasztolés vérnyomása a 95-ös percentilis alatt a legutóbbi értékeléskor. A biztonságosság kielégítő volt, és összhangban volt a perindopril ismert biztonságossági profiljával. Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] és VA NEPHRON D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II-receptor blokkoló kombinált alkalmazását. Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség, vagy szervkárosodással járó 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON-D vizsgálatot 2-es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték. Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renális és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor blokkolók esetében is relevánsak. Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek. Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló vagy angiotenzin II-receptor blokkoló kezelés kiegészítése aliszkirénnel 2-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás és biotranszformáció A szájon át adott perindopril felszívódása gyors, a csúcs-plazmakoncentrációt 1 órán belül eléri. A perindopril felezési ideje a vérplazmában pontosan 1 óra. A perindopril "előanyag" (prodrug). Az alkalmazott perindopril-dózis 27%-a jut el a véráramba aktív perindoprilát metabolitként. Az aktív perindopriláton kívül, a perindoprilból öt metabolit képződik, ezek mind inaktívak. A perindoprilát a csúcs-plazmakoncentrációt 3-4 órán belül eléri. Minthogy a táplálék csökkenti a perindopril perindopriláttá alakulását és ezáltal a biohasznosulását is, ezért a perindopril orális napi adagját egyszerre, a reggeli étkezés előtt kell bevenni. A perindopril dózisa és plazmaexpozíciója között lineáris összefüggést mutattak ki. Eloszlás A szabad perindoprilát eloszlási térfogata hozzávetőleg 0,2 l/ttkg. A perindoprilát 20%-a kötődik plazmafehérjékhez, mindenekelőtt angiotenzin-konvertáló enzimhez, azonban koncentrációfüggően. Elimináció A perindoprilát a vizelettel ürül ki a szervezetből, a szabadon keringő frakció terminális felezési ideje kb. 17 óra, ennek eredményeként 4 napon belül kialakulnak a steady-state farmakokinetikai viszonyok. Idősek A perindoprilát eliminációja idős korban, ill. szív- és veseelégtelenségben csökken. Vesekárosodás Veseelégtelenségben ajánlatos a károsodás mértékének megfelelően (a kreatinin-clearance függvényében) csökkenteni a perindopril adagját. A perindoprilát dialízis-clearance-e 70 ml/perc. Májkárosodás Cirrhosisban szenvedő betegekben módosulnak a perindopril farmakokinetikai jellemzői: az anyamolekula hepaticus clearance-e felére csökken. Mindazonáltal a képződő perindoprilát mennyisége nem csökken, ezért nem szükséges módosítani az adagolást (lásd 4.2 és 4.4 pont). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A patkányon és majmon elvégzett krónikus toxicitási vizsgálatok során a vese volt a célszerv; reverzibilis vesekárosodás következett be. Az in vitro és in vivo vizsgálatok nem mutattak ki mutagén hatást. A patkányon, egéren, nyúlon és majmon elvégzett reprodukciós toxicitási vizsgálatok során nem észleltek embryotoxicitásra vagy teratogenitásra utaló jeleket. Mindazonáltal, az ACE-gátlók csoportjára jellemző, hogy bizonyítottan károsító hatásúak a magzati fejlődés késői szakaszában. Rágcsálókban és nyulakban magzati halálozást és veleszületett rendellenességeket (vese-elváltozásokat) okoznak, továbbá fokozzák a peri- és postnatalis mortalitást. Az egéren és patkányon végzett hosszú távú vizsgálatok során nem észleltek rákkeltő hatást. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90 és 100 tabletta OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ( (egy keresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások A nedvességtől és a fénytől való védelem érdekében, az eredeti csomagolásban tárolandó. Legfeljebb 30 °C-on tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Pharma-Regist Kft. 1051 Budapest Október 6. utca 7. IV. 404. Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA Perineva 2 mg tabletta: OGYI-T-21352/01 30× OGYI-T-21352/02 60× OGYI-T-21352/03 90× Perineva 4 mg tabletta: OGYI-T-21352/04 30× OGYI-T-21352/05 60× OGYI-T-21352/06 90× 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2010. július 13. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2015. június 25. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2021. november 10. 16 OGYÉI/60882/2021 OGYÉI/60884/2021 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség ACE-gátló alkalmazása a terhesség első trimeszterében nem javasolt (lásd 4.4 pont). ACE-gátló alkalmazása ellenjavallt a második és harmadik trimeszterben (lásd 4.3 és 4.4 pont). Az ACE-gátlók első trimeszterben történő szedését követő teratogén kockázatra vonatkozó epidemiológiai bizonyíték nem egyértelmű, a kockázat kismértékű növekedése azonban nem zárható ki. Hacsak az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelésre kell átállni. Ismert, hogy ACE-gátlók második és harmadik trimeszterben történő szedése emberben magzatkárosodást (csökkent veseműködés, oligohydramnion, a koponya csontosodásának visszamaradása) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okoz (lásd 5.3 pont). Amennyiben az ACE-gátló szedése a terhesség második illetve harmadik trimeszterében történt, a vese és a koponya ultrahangos ellenőrzése javasolt. Az ACE-gátlót szedő anyák csecsemőit fokozottan meg kell figyelni hypotonia kialakulása szempontjából. (lásd 4.3 és 4.4 pont). Szoptatás Mivel nem áll rendelkezésre adat a perindopril szoptatáskor történő alkalmazására vonatkozóan, a készítmény adása nem javasolt. Szoptatás alatt - különösen az újszülött vagy koraszülött szoptatása esetén - olyan készítményt kell előnyben részesíteni, melynek szoptatásra vonatkozó biztonságossági profilja jobban alátámasztott. Termékenység A perindopril nem volt hatással a reproduktív teljesítményre, illetve a termékenységre. | 
