Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Retard tabletta. Halványlila színű, szagtalan, keserű ízű, kerek, lapos felületű, metszett élű tabletta, egyik oldalán mélynyomású bemetszéssel. Törési felülete fehér színű. A tablettán lévő bemetszés csak a széttörés elősegítésére és a lenyelés megkönnyítésére szolgál, nem arra, hogy a készítményt egyenlő adagokra ossza. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóTEVA Gyógyszergyár Zrt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 90,0 mg diltiazem-hidrokloridot tartalmaz retard tablettánként. Ismert hatású segédanyag 163,5 mg laktózt tartalmaz retard tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Amarant alumínium lakk (E123), vízmentes, kolloid szilícium-dioxid, talkum, B-típusú metakrilsav-metil-metakrilát-kopolimer (1:2), magnézium-sztearát, ammónium-metakrilát-kopolimer, laktóz-monohidrát (163,5 mg retard tablettánként), kalcium-hidrogén-foszfát-dihidrát. Javallat4.1 Terápiás javallatok * Instabil angina pectoris (coronariaspasmus által előidézett, vagy myocardialis infarctust követően) * coronariaspasmus következtében kialakult angina pectoris kezelése; * a diltiazem hatásosnak bizonyult a Prinzmetal anginaként jelentkező spontán coronariaspasmus kezelésében (ST-elevációval járó nyugalmi angina). * Krónikus stabil angina (klasszikus, effort) * a diltiazem javasolt olyan krónikus stabil anginában szenvedő betegek kezelésére, akik nem tolerálják a béta-blokkolókkal és/vagy nitrátokkal való kezelést, vagy tünetet mutatnak ezen ágensek megfelelő dózisaival való kezelést követően is. * Hypertonia Hypertonia kezelésében alkalmazható monoterápiában vagy egyéb, magas vérnyomás elleni szerekkel kombinálva (pl. diuretikumokkal). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A diltiazem-hidroklorid tartós kezelésre alkalmazható. Ischaemiás szívbetegség (atheroscleroticus coronaria-betegség következtében kialakuló, terhelést követő angina pectoris, vagy nyugalmi állapotban, coronariaspasmus miatt kialakuló angina pectoris) A kezdő dózis naponta 2-szer 90 mg vagy 2-szer 120 mg étkezés előtt, illetve lefekvés előtt. A dózist 1-2 naponta fokozatosan kell emelni (napi 2-4 alkalommal, egyenlően elosztott adaggal) az optimális válasz eléréséig. Az optimális dózistartomány többnyire 180-360 mg/nap. Bizonyos esetekben szükséges lehet a dózist napi 480 mg-ig emelni. Hypertonia A szükséges dózist minden esetben egyénileg kell meghatározni. A kezdő dózis napi 120-240 mg/nap egyenlően elosztott adagokban étkezések előtt, illetve lefekvés előtt. A maximális vérnyomáscsökkentő hatás tartós kezelés esetén általában 2 hét után jelentkezik, ezért a dózismódosítást ennek megfelelően kell tervezni. A szokásos dózistartomány napi 240-360 mg. Amennyiben a terápia során a diltiazem mellett egyéb vérnyomáscsökkentő szereket is alkalmaznak, azok additív hatásával számolni kell. A szükséges napi dózist az additív hatás figyelembevételével kell megállapítani. Együttes alkalmazás egyéb cardiovascularis szerekkel: Nitroglicerin-terápia - sublingualis nitroglicerin adása szükséges lehet diltiazem-terápia mellett az akut anginás rohamok kezelésére. Profilaktikus nitrát-terápia - a diltiazem együtt adható rövid, illetve nyújtott hatású nitrátokkal, bár kontrollos vizsgálatok nem állnak rendelkezésre a kombináció hatásosságára vonatkozóan. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Az adagolásra vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. Amennyiben diltiazem-terápia válik szükségessé, a titrálás során körültekintően kell eljárni. Májkárosodás Az adagolásra vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. Amennyiben diltiazem-terápia válik szükségessé, a titrálás során körültekintően kell eljárni. Gyermekek és serdülők A biztonságosságát és hatásosságát gyermekek esetében nem igazolták. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A tablettákat bő folyadékkal, egészben, szétrágás nélkül kell bevenni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység; * sick sinus szindróma (sinuscsomó-betegség), kivéve működő kamrai pacemaker jelenlétében; * II. vagy III. fokú AV-blokk, kivéve működő kamrai pacemaker jelenlétében; * hypotonia (a szisztolés vérnyomás 90 Hgmm alatt); * akut myocardialis infarctus; * balkamra-elégtelenség röntgenfelvétellel dokumentált pulmonalis congestióval; * súlyos bradycardia (nyugalmi pulzus 40/perc alatt); * manifesztálódott szívelégtelenség; * dantrolén infúzió egyidejű alkalmazása (lásd 4.5 pont); - ivabradin egyidejű alkalmazása (lásd 4.5 pont); * lomitapid egyidejű alkalmazása (lásd 4.5 pont); - terhesség és szoptatás (lásd 4.6 pont); Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Szorosan ellenőrizni kell azokat a betegeket, akiknél csökkent balkamra-funkció, bradycardia (a kiújulás kockázata) vagy az elektrokardiogrammon észlelt I. fokú AV-blokk (kiújulás és ritkán komplett blokk kockázata) áll fenn. Csökkent renalis perfusio okozta szekunder akut veseelégtelenség eseteit jelentették olyan betegeknél, akiknél szívbetegség, különösen csökkent balkamra-funkció, súlyos bradycardia vagy súlyos hypotensio állt fenn. Ajánlott a vesefunkció szoros monitorozása. Cardialis ingerületvezetés A diltiazem megnöveli az AV-csomó refrakter periódusának hosszát, míg a sinuscsomó regenerációs idejét nem hosszabbítja meg szignifikánsan. Ez alól kivételt képeznek a sinuscsomó-betegségben szenvedő betegek. Ez a hatás ritkán rendellenesen lassú szívverést (elsősorban sinuscsomó-betegségben szenvedő betegek esetében) vagy II. ill. III. fokú AV-blokkot okozhat. A diltiazem egyidejű alkalmazása béta-blokkolókkal vagy szívglikozidokkal a szív ingervezetésére kifejtett additív hatást eredményezhet (lásd 4.5 pont). Pangásos szívelégtelenség Bár a diltiazem negatív inotróp hatású izolált állati szövetpreparátumokban, normális kamrafunkciójú embereknél végzett hemodinamikai vizsgálatok nem mutatták ki sem a szívindex (Cardiac Index, CI) csökkenését, sem a kontraktilitásra (dt/dp) kifejtett következetes negatív hatást. Károsodott kamrafunkciójú betegeknél a diltiazem önmagában, vagy béta-blokkolókkal történő egyidejű alkalmazásáról igen korlátozottak a tapasztalatok. A gyógyszer ilyen betegeknél megfelelő körültekintéssel alkalmazható. Hypotensio A terápia kapcsán jelentkező vérnyomáscsökkenés ritkán tünetekkel járó hypotoniát eredményezhet. Általános anesztézia Általános anesztéziát megelőzően az aneszteziológust tájékoztatni kell a folyamatban lévő diltiazem-kezelésről. A kalciumcsatorna-blokkolók fokozhatják az anesztetikumokkal összefüggő csökkent cardialis kontraktilitást, ingerületvezetést és automáciát, valamint értágulatot. Akut májkárosodás Ritka esetekben az alkalikus-foszfatáz, LDH, SGOT, SGPT enzimek szignifikáns emelkedését, és egyéb, az akut májkárosodással összefüggésben lévő jelenségeket figyeltek meg. Ezek a reakciók reverzibilisek voltak a gyógyszer adásának felfüggesztésekor. Ellenőrző laborvizsgálatok A diltiazem-hidroklorid nagymértékben metabolizálódik a májban, és a vesén keresztül, illetve az epével választódik ki. Egyéb, tartósan alkalmazott gyógyszerekhez hasonlóan a laborértékeket rendszeres időközönként ellenőrizni kell. Általános A bőrelváltozások átmenetiek lehetnek, és a diltiazem-kezelés folytatásának ellenére megszűnhetnek. Azonban ritkán beszámoltak erythema multiforméig és/vagy exfoliativ dermatitisig (epidermalis necrolysisig) progrediáló bőrkiütésekről is. Tartós bőrelváltozások esetén a gyógyszer alkalmazását abba kell hagyni (lásd 4.8 pont). Időseknél és vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél a diltiazem plazmakoncentrációja megemelkedhet. Fokozottan figyelni kell az ellenjavallatokra és óvintézkedésekre, valamint a kezelés kezdetén szoros ellenőrzés, különösen a szívfrekvencia szoros ellenőrzése szükséges. A kalciumcsatorna-blokkoló szerek, mint a diltiazem, hangulati változásokkal társulhatnak, beleértve a depressziót is. Mint egyéb kalcium-antagonisták, a diltiazem is gátló hatást fejt ki az intestinalis motilitásra. Ezért körültekintéssel kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknél fennáll az intestinalis obstrukció kialakulásának kockázata. A lassú felszabadulású gyógyszerformából tabletta maradék juthat a beteg székletébe, bár ennek a leletnek nincs klinikai jelentősége. Segédanyagok Laktóz Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Azofesték A készítmény amarant alumínium lakk (E123) azofestéket tartalmaz, mely allergiás reakciókat okozhat. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A jelentett mellékhatások, mint szédülés (gyakori), rossz közérzet (gyakori) alapján a Blocalcin befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, bár vizsgálatokat nem végeztek. 4.9 Túladagolás Per os diltiazemmel történő túladagolással kapcsolatban korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre. Egészséges önkéntesek egyszeri 300 mg-os adagot jól toleráltak. Az akut túladagolás klinikai hatásai közé tartozhatnak a súlyos hypotensio, mely ájuláshoz és akut vesekárosodáshoz vezethet, a sinus bradycardia izoritmusos disszociációval vagy anélkül, és az atrioventricularis ingerületvezetési zavarok. A túladagolás vagy fokozott terápiás válasz kórházi kezelése magába foglalja a gyomormosást és/vagy ozmotikus diurézist, valamint a szupportív kezelést. A következő intézkedések megfontolandók: Bradycardia: 0,60-1,0 mg atropin, és ha nincs válasz a vagus-blokádra, óvatosan izoproterenol adandó. Magas fokú AV-blokk: a bradycardiához hasonlóan kezelendő, tartós magas fokú AV-blokk esetén pacemaker-kezelés. Szívelégtelenség: inotróp gyógyszerek (izoproterenol, dopamin vagy dobutamin) és diuretikumok alkalmazandók. Hypotensio: vazopresszor gyógyszerek (dopamin, levarterenol-bitartarát) alkalmazandók. Glükagon és kalcium-glükonát infúzió. Az aktuális kezelés és adagolás a klinikai helyzet súlyosságától függ. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Egyidejű alkalmazásuk kontraindikált: Dantrolén (infúzió): Állatoknál halált okozó kamrafibrilláció gyakran megfigyelhető a verapamil és dantrolén egyidejű intravénás alkalmazásakor. Ezért kalcium-antagonista és dantrolén kombinációja potenciálisan veszélyes (lásd 4.3 pont). Ivabradin: Ivabradinnal történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt a további szívfrekvencia-csökkentő hatás miatt (lásd 4.3 pont). Lomitapid: A (közepesen erős CYP3A4-inhibitor) diltiazem a CYP3A4 gátlása által növelheti a lomitapid plazmaszintjét, ami fokozza a májenzimszintek emelkedésének kockázatát (lásd 4.3 pont). Egyidejű alkalmazásuk óvatosságot igényel Lítium: a lítium-indukált neurotoxicitás fokozódásának kockázata miatt. Nitrát-származékok: fokozott hipotenzív hatás és gyengeségérzés vagy ájulás (additív értágító hatás): minden kalcium-antagonistával kezelt betegeknél a nitrát-származékok felírásakor a dózist fokozatosan kell emelni. Teofillin: a keringő teofillin szintjének emelkedése. Alfa-antagonisták: fokozott antihipertenzív hatás: alfa-antagonistákkal történő egyidejű kezelés hypotensiót okozhat, vagy súlyosbíthatja azt. A diltiazem alfa-antagonistával történő kombinációja csak a vérnyomás szoros ellenőrzése mellett mérlegelhető. Amiodaron, digoxin: bradycardia fokozott kockázata: ezen gyógyszerek diltiazemmel történő kombinációja körültekintést igényel, különösen időskorú betegeknél és nagy dózisok alkalmazásakor. Béta-blokkolók: ritmuszavarok (súlyos bradycardia, sinus-leállás), sinoatrialis és atrioventricularis ingerületvezetési zavarok és szívelégtelenség (szinergista hatás) kialakulásának lehetősége. Ez a kombináció csak szoros klinikai és EKG ellenőrzés mellett alkalmazható, különösen a kezelés kezdetén. A béta-blokkolók egyidejű alkalmazása esetén a depresszió fokozott kockázatát jelentették. Egyéb antiaritmiás szerek: A diltiazem antiaritmiás tulajdonságai miatt, annak egyidejű alkalmazása egyéb antiaritmiás szerekkel nem javasolt (fokozott cardialis mellékhatások additív kockázata). Ez a kombináció csak szoros klinikai és EKG ellenőrzés mellett alkalmazható. Karbamazepin: a keringő karmabazepin szintjének emelkedése: a karbamazepin plazmakoncentrációjának meghatározása és szükség esetén a dózis módosítása javasolt. Rifampicin: a rifampicin-kezelés megkezdését követően nő a diltiazem plazmaszint-csökkenésének kockázata. A beteget szorosan ellenőrizni kell a rifampicin-kezelés megkezdésekor és felfüggesztésekor. H2-antagonisták (cimetidin, ranitidin): a diltiazem plazmakoncentrációjának emelkedése. A diltiazem-kezelésben részesülő betegeket szorosan monitorozni kell a H2-antagonista-kezelés megkezdésekor és felfüggesztésekor. Szükséges lehet a diltiazem napi dózisának módosítása. Ciklosporin: a keringő ciklosporin szintjének emelkedése. Kombinált kezelés alatt és annak abbahagyása után a ciklosporin dózisának csökkentése, a vesefunkció ellenőrzése, a keringő ciklosporin szintjének meghatározása és dózismódosítás javasolt. Általános információk, melyeket figyelembe kell venni a kezelés során Az additív hatások lehetősége miatt óvatosság és körültekintő dózistitrálás szükséges, ha a beteg egyidejűleg egyéb, a cardialis kontraktilitást és/vagy az ingerületvezetést befolyásoló gyógyszeres kezelésben részesül. A diltiazemet a CYP3A4 metabolizálja. Erősebb CYP3A4-inhibitorral történő egyidejű alkalmazás eseteiben a diltiazem plazmakoncentrációjának közepes mértékű (kevesebb, mint 2-szeres) emelkedését jelentették. A diltiazem is a CYP3A4 izoforma egyik inhibitora. Egyéb CYP3A4-szubsztrátokkal történő egyidejű alkalmazás bármely, egyidejűleg adott gyógyszer plazmakoncentrációjának a növekedését eredményezheti. A diltiazem CYP3A4-induktorral történő egyidejű alkalmazása a diltiazem plazmakoncentrációjának csökkenését okozhatja. Benzodiazepinek (midazolám, triazolám): a diltiazem szignifikánsan megemeli a midazolám és triazolám plazmakoncentrációit és megnyújtja ezek féléletidejét. Diltiazemet szedő betegeknél fokozott óvatosság szükséges a rövid hatástartamú, CYP3A4 úton metabolizálódó benzodiazepinek felírásakor. Kortikoszteroidok (metilprednizolon): a metilprednizolon metabolizmusának gátlása (CYP3A4) és a P-glikoprotein gátlása. A metilprednizolon-kezelés elkezdésekor a beteget ellenőrizni kell. Szükség lehet a metilprednizolon dózisának módosítására. Sztatinok: A diltiazem a CYP3A4-inhibitora és szignifikánsan emeli néhány sztatin AUC-értékét. Mivel a sztatinok a CYP3A4-en metabolizálódnak, a diltiazem egyidejű alkalmazásával fokozódhat a myopathia és rhabdomyolysis kockázata. Amikor lehetséges, a diltiazemmel együtt olyan sztatinokat kell alkalmazni, melyek nem a CYP3A4-en metabolizálódnak. Ha ez nem lehetséges, a potenciális sztatin-toxicitás jeleit és tüneteit szorosan ellenőrizni kell. mTOR-inhibitorok ("Mammalian Target of Rapamycin"): A szirolimusz (CYP3A4-szubsztrát) Cmax értéke 1,4-szeresére, AUC értéke 1,6-szeresére emelkedett 18 egészséges önkéntesnél az orálisan adott 10 mg szirolimusz és 120 mg diltiazem belsőleges oldat egyidejű alkalmazását követően. A diltiazem növelheti az everolimusz vérkoncentrációját, azáltal, hogy csökkenti az everolimusz CYP3A4 enzimen keresztüli lebontását vagy az intestinalis sejtekből történő effluxát a P-glikoproteinen keresztül. Az mTOR-inhibitorok, mint a szirolimusz, temszirolimusz és everolimusz, dózisának csökkentésére lehet szükség a diltiazemmel történő együttes alkalmazás esetén. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A mellékhatások leírásánál a következő MedDRA szerinti gyakorisági kategóriákat alkalmaztuk: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - < 1/10); nem gyakori (? 1/1000 - ? 1/100); ritka (? 1/10 000 - ? 1/1000); nagyon ritka (? 1/10 000); nem ismert (gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A gyakorisági kategóriákban a nem kívánatos események csökkenő súlyossági sorrendben kerülnek feltüntetésre. Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Thrombocytopenia Pszichiátriai kórképek Ingerlékenység, álmatlanság Hangulatváltozás (beleértve a depressziót) Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás, szédülés Extrapyramidalis szindróma, myoclonus Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Atrioventricularis blokk (I. fokú, II. fokú, vagy III. fokú AV-blokk; szárblokk jelentkezhet), palpitáció Bradycardia Sinoatrialis blokk, pangásos szívelégtelenség Érbetegségek és tünetek Kipirulás Orthostaticus hypotensio Vasculitis (beleértve a leukocytoclasticus vasculitist) Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Székrekedés, dyspepsia, gyomorfájdalom, hányinger Hányás, hasmenés Szájszáraz-ság Gingivalis hyperplasia Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Emelkedett májenzim-értékek (ASAT-, ALAT-, LDH-, ALP-emelkedés) Hepatitis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Erythema Urticaria Fotoszenzibilitás (beleértve a napfénynek kitett bőrterületeken jelentkező lichenoid keratosist), angioneuroticus oedema, kiütés, erythema multiforme (beleértve a Stevens-Johnson-szindrómát és a toxicus epidermalis necrolysist), izzadás, exfoliativ dermatitis, akut generalizált exanthematosus pustulosis, alkalmanként desquamativ erythema lázzal vagy anélkül, lupus-szerű szindróma A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Gynecomastia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Perifériás ödéma Rossz közérzet Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: szelektív kalciumcsatorna-blokkolók, közvetlen szívhatásokkal ATC: C08DB01 A diltiazem terápiás előnyei feltehetően a kalciumion beáramlásának a szívizomzat és az érfali simaizomzat membrán-depolarizációjakor történő gátlásával függnek össze. Hatásmechanizmus Bár az antianginás hatás pontos mechanizmusát még vizsgálják, a diltiazem valószínűleg a következő módon hat: Coronariaspasmus okozta angina: a diltiazemről kimutatták, hogy hatékony dilatátora mind az epicardialis, mind a subendocardialis artériáknak. Gátolja a spontán és ergonovin indukálta coronariaspasmust. Effort angina: a diltiazemről igazolták, hogy javítja a terhelési tűrőképességet, valószínűleg a szívizom oxigénigényének csökkentése révén. Ezt a szívfrekvencia és a szisztémás vérnyomás csökkentése révén éri el szubmaximális és maximális terhelés esetén. Hypertonia: a diltiazem antihipertenzív hatását elsősorban az erek simaizomzatának relaxációja és a következményes perifériás érellenállás csökkenése útján fejti ki. A vérnyomáscsökkenés mértéke a hypertensio fokától függ, így magas vérnyomásos betegek antihipertenzív hatást észlelnek, míg normális vérnyomású betegek csak mérsékelt vérnyomásesést tapasztalnak. Állatmodellekben a diltiazem interferál az ingerlékeny szövetek lassú (depolarizáló) ionáramával. Excitációs-kontrakciós szétcsatolást okoz különböző szívizomszövetekben anélkül, hogy az akciós potenciál konfigurációját megváltoztatná. A diltiazem relaxálja a coronariák simaizomzatát és tágítja mind a nagy, mind a kis coronaria artériákat olyan dózisszinteknél, ahol negatív inotróp hatása nincs vagy kismértékű. A következményes fokozott coronaria-átáramlás (epicardialis és subendocardialis) létrejön ischaemiás és nem ischaemiás modellekben is, és dózisfüggő szisztémás vérnyomáscsökkenéssel és perifériás rezisztencia-csökkenéssel társul. Hemodinámiás és elektrofiziológiai hatás Egyéb kalcium-antagonistákhoz hasonlóan a diltiazem csökkenti a sinoatrialis és atrioventricularis ingervezetést izolált szövetekben, és az izolált preparátumokban negatív inotróp hatása van. Intakt állatban az AH-intervallum megnyúlása látható nagyobb dózisoknál. Emberben a diltiazem meggátolja a spontán és az ergonovinnal indukált coronariaspasmust. Perifériás érellenállás-csökkenést és mérsékelt vérnyomáscsökkenést okoz, és terhelési tolerancia vizsgálatokban az ischaemiás szívbetegségben szenvedő betegeknél a diltiazem csökkentette a bármilyen fokú terhelés hatására létrejött szívritmus-/vérnyomás-emelkedést. Az eddig végzett vizsgálatok, elsősorban a jó kamrafunkciójú betegeknél, nem mutatták ki a diltiazem negatív inotróp hatását; a perctérfogat (Cardiac Output, CO), az ejekciós frakció, a balkamrai végdiasztolés nyomás nem változott. A diltiazem a nyugalmi szívfrekvenciát általában nem vagy csak kismértékben csökkenti. Intravénásan adott 20 mg diltiazem megnyújtja az AH-vezetési időt és az AV-csomó funkcionális és effektív refrakter periódusát kb. 20%-kal. Az AH-intervallum megnyúlása diltiazem alkalmazása mellett nem kifejezettebb I. fokú AV-blokk fennállása esetén. Sick sinus szindrómában szenvedő betegeknél a diltiazem jelentősen megnyújtja a sinusritmus tartamát (egyes esetekben akár 50%-kal). Legfeljebb 360 mg/nap adagok tartós per os alkalmazása a PR-szakasz kismértékű növekedését eredményezte, de általában nem okozott rendellenes megnyúlást. A diltiazem antihipertenzív hatást fejt ki mind fekvő, mind álló helyzetben. Hirtelen felálláskor posturalis hypotoniát ritkán észleltek. A krónikus antihipertenzív hatáshoz reflexes tachycardia nem társul. A diltiazem csökkenti az érellenállást, növeli a perctérfogatot (a pulzustérfogat növelése révén) és kismértékben csökkenti, vagy nem változtatja meg a szívfrekvenciát. Dinamikus terhelés alatt a diasztolés vérnyomás emelkedése gátolt, míg a maximálisan elérhető szisztolés vérnyomás általában csökkent. Maximális terhelésnél sem változik, vagy csak enyhén csökken a szívfrekvencia. Tartós kezelés nem módosítja, vagy növeli a plazma katekolami-szinteket. A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer aktivitásának fokozódását nem észlelték. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Per os alkalmazást követően a diltiazem 80-90%-ban szívódik fel a gastrointestinalis traktusból. A jelentős first-pass metabolizmus miatt a biohasznosulása kb. 40%. A maximális plazmakoncentrációt a bevételt követően 3-4 órával éri el. Eloszlás Eloszlási térfogata kb. 5 l/ttkg. A diltiazem 70-85%-a kötődik a plazmafehérjékhez, az albuminkötődés mértéke 35-40%. Biotranszformáció A diltiazem az alábbi módon metabolizálódik a májban: - dezacetilálás elsődleges anyagcseretermékké - oxidatív O- és N-demetilálás - fenolos metabolitok konjugálása. A változatlan formához viszonyítva az elsődleges metabolitok, az N-dezmetil-diltiazem és a dezacetil-diltiazem farmakológiai aktivitása kisebb, a diltiazem aktivitásának kb. 20% vagy 25-50%-a. A többi metabolit inaktív. Késleltetett metabolizáció a csökkent májfunkció következménye. Elimináció A diltiazem kb. 35%-a metabolitok formájában eliminálódik, változatlan formában 2-4% a vesén keresztül, 60% pedig a széklettel ürül. Az átlagos eliminációs felezési idő 6 óra, de 2-11 óra között változhat. A diltiazem eliminációs felezési ideje főként idős és csökkent vesefunkciójú betegekben megnövekedhet. Ismételt dózisok esetén a diltiazem és a dezacetil-diltiazem a plazmában kis mértékben kumulálódhat. A diltiazem és metabolitjai rosszul dializálhatók. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A diltiazem-hidroklorid egereknél, patkányoknál és nyulaknál halálos és teratogén hatást (gerinc- és végtagfejlődési rendellenesség) gyakorol az embriókra, és patkányoknál rontja a fertilitást. Emellett patkányoknál nagy dózisok intraperitonealis alkalmazását követően alacsony incidenciával cardiovascularis defektusokat diagnosztizáltak. A gestatio végén történő alkalmazás patkányoknál dystociához, valamint a kölykök fokozott perinatalis mortalitásához vezetett. A javasolt humán adagot 20-szorosan és még nagyobb mértékben meghaladó dózisok alkalmazását követően a halvaszületések gyakoribbá válását jelentették. A patkányokon végzett 24 hónapos, valamint egereken végzett 21 hónapos vizsgálat nem jelezte a diltiazem karcinogén hatását. In vitro baktériumtesztek nem jelezték a diltiazem mutagén hatását. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 30 db retard tabletta PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Megjegyzés: X (egy kereszt) Osztályozhatóság: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25°C-on tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Teva Gyógyszergyár Zrt. 4042 Debrecen, Pallagi út 13. Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA OGYI-T-1916/02 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1992. augusztus 31. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. október 9. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. május 10. 11 OGYÉI/32154/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A diltiazem terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozó adatok száma igen korlátozott. A diltiazem reproduktív toxicitást mutatott bizonyos állatfajokban (patkány, egér, nyúl) (lásd 5.3 pont). Ezért a diltiazem ellenjavallt a terhesség alatt és azoknál a fogamzóképes korú nőknél, akik nem alkalmaznak hatásos fogamzásgátlást. Szoptatás A diltiazem alacsony koncentrációban kiválasztódik az anyatejbe. A gyógyszer szedése alatt ellenjavallt a szoptatást. Ha a diltiazem alkalmazása orvosilag mindenképpen indokolt, alternatív csecsemőtáplálási módszert kell kezdeni. |