Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: szelektív kalciumcsatorna-blokkolók, közvetlen szívhatásokkal
ATC: C08DB01

A diltiazem terápiás előnyei feltehetően a kalciumion beáramlásának a szívizomzat és az érfali simaizomzat membrán-depolarizációjakor történő gátlásával függnek össze.

Hatásmechanizmus
Bár az antianginás hatás pontos mechanizmusát még vizsgálják, a diltiazem valószínűleg a következő módon hat:

Coronariaspasmus okozta angina: a diltiazemről kimutatták, hogy hatékony dilatátora mind az epicardialis, mind a subendocardialis artériáknak. Gátolja a spontán és ergonovin indukálta coronariaspasmust.

Effort angina: a diltiazemről igazolták, hogy javítja a terhelési tűrőképességet, valószínűleg a szívizom oxigénigényének csökkentése révén. Ezt a szívfrekvencia és a szisztémás vérnyomás csökkentése révén éri el szubmaximális és maximális terhelés esetén.

Hypertonia: a diltiazem antihipertenzív hatását elsősorban az erek simaizomzatának relaxációja és a következményes perifériás érellenállás csökkenése útján fejti ki. A vérnyomáscsökkenés mértéke a hypertensio fokától függ, így magas vérnyomásos betegek antihipertenzív hatást észlelnek, míg normális vérnyomású betegek csak mérsékelt vérnyomásesést tapasztalnak.

Állatmodellekben a diltiazem interferál az ingerlékeny szövetek lassú (depolarizáló) ionáramával. Excitációs-kontrakciós szétcsatolást okoz különböző szívizomszövetekben anélkül, hogy az akciós potenciál konfigurációját megváltoztatná. A diltiazem relaxálja a coronariák simaizomzatát és tágítja mind a nagy, mind a kis coronaria artériákat olyan dózisszinteknél, ahol negatív inotróp hatása nincs, vagy kismértékű. A következményes fokozott coronaria-átáramlás (epicardialis és subendocardialis) létrejön ischaemiás és nem ischaemiás modellekben is, és dózisfüggő szisztémás vérnyomáscsökkenéssel és a perifériás rezisztencia csökkenésével társul.

Hemodinámiás és elektrofiziológiai hatás
Egyéb kalcium-antagonistákhoz hasonlóan a diltiazem csökkenti a sinoatrialis és atrioventricularis ingervezetést izolált szövetekben, és az izolált preparátumokban negatív inotróp hatása van. Intakt állatban az AH-intervallum megnyúlása látható nagyobb dózisoknál.

Emberben a diltiazem meggátolja a spontán és az ergonovinnal indukált coronaria spasmust. Perifériás érellenállás-csökkenést és mérsékelt vérnyomáscsökkenést okoz, és terhelési tolerancia vizsgálatokban az ischaemiás szívbetegségben szenvedő betegeknél a diltiazem csökkentette a bármilyen fokú terhelés hatására létrejött szívritmus-/vérnyomás-emelkedést. Az eddig végzett vizsgálatok, elsősorban a jó kamrafunkciójú betegeknél, nem mutatták ki a diltiazem negatív inotróp hatását; a perctérfogat (Cardiac Output, CO), az ejekciós frakció, a balkamrai végdiasztolés nyomás nem változott. A diltiazem a nyugalmi szívfrekvenciát általában nem vagy csak kismértékben csökkenti.

Intravénásan adott 20 mg diltiazem megnyújtja az AH-vezetési időt és az AV-csomó funkcionális és effektív refrakter periódusát kb. 20%-kal. Az AH-intervallum megnyúlása diltiazem alkalmazása mellett nem kifejezettebb I. fokú AV-blokk fennállása esetén. Sick sinus szindrómában szenvedő betegeknél a diltiazem jelentősen megnyújtja a sinusritmus tartamát (egyes esetekben akár 50%-kal).

Legfeljebb 360 mg/nap adagok tartós per os alkalmazása a PR-szakasz kismértékű növekedését eredményezte, de általában nem okozott rendellenes megnyúlást.

A diltiazem antihipertenzív hatást fejt ki mind fekvő, mind álló helyzetben. Hirtelen felálláskor posturalis hypotoniát ritkán észleltek. A krónikus antihipertenzív hatáshoz reflexes tachycardia nem társul. A diltiazem csökkenti az érellenállást, növeli a perctérfogatot (a pulzustérfogat növelése révén) és kismértékben csökkenti, vagy nem változtatja meg a szívfrekvenciát. Dinamikus terhelés alatt a diasztolés vérnyomás emelkedése gátolt, míg a maximálisan elérhető szisztolés vérnyomás általában csökkent. Maximális terhelésnél sem változik, vagy csak enyhén csökken a szívfrekvencia. Tartós kezelés nem módosítja, vagy növeli a plazma katekolaminszinteket. A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer aktivitásának fokozódását nem észlelték.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás
A diltiazem kiterjedt first-pass effektuson megy keresztül, ami (az iv. adagolással szemben) kb. 40%-os abszolút biohasznosulást eredményez. Egyszeri 30-120 mg-os adag 30-60 percen belül mérhető plazmaszintet eredményez és a gyógyszer beadása után 2-3 órával eléri maximális plazmakoncentrációját. 60 mg-os adag alkalmazása fölött a dózis-hatás összefüggés már nem lineáris, 120 mg-os dózis a 60 mg-os adag plazmaszintjének 3-szorosát eredményezi.

Eloszlás
In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a diltiazem plazmafehérjéhez kötődése 70-80%-os. Leszorításos ligandkötési vizsgálatok kimutatták, hogy terápiás dózisú digoxin, hidroklorotiazid, fenilbutazon, propranolol, szalicilsav vagy warfarin a kötődést nem módosította. A diltiazem terápiás plazmaszintje kb. 50-200 ng/ml.

Biotranszformáció
A diltiazem kiterjedt hepatikus metabolizmuson megy keresztül, a vizeletben csak 2-4% változatlan formájú hatóanyag van jelen. Súlyos májkárosodás esetén késleltetett biotranszformáció várható. A dezacetil-diltiazem az eredeti diltiazem plazmaszintjének 10-20%-ában van jelen, és a coronaria dilatációs hatása a diltiazem hatásának 25-50%-át éri el.

Elimináció
A diltiazem és metabolitjainak közel 70%-a vizelettel, a maradék pedig a széklettel választódik ki. Egyszeri és ismételt adagolás után a plazmaeliminációs felezési idő kb. 3,5 óra.

Hosszan tartó alkalmazás során egy adott betegnél a diltiazem plazmakoncentrációja állandó marad.
A diltiazem és metabolitjai rosszul dializálhatók.

Különleges betegcsoportok
Idős betegek és vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek átlagos plazmakoncentrációja magasabb, mint a fiatal betegeké.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A diltiazem-hidroklorid egereknél, patkányoknál és nyulaknál halálos és teratogén hatást (gerinc- és végtagfejlődési rendellenesség) gyakorol az embriókra, és patkányoknál rontja a fertilitást. Emellett patkányoknál, nagy dózisok intraperitonealis alkalmazását követően, alacsony incidenciával cardiovascularis defektusokat diagnosztizáltak. A gestatio végén történő alkalmazás patkányoknál dystociához, valamint a kölykök fokozott perinatalis mortalitásához vezetett.
A javasolt humán adagot 20-szorosan és még nagyobb mértékben meghaladó dózisok alkalmazását követően, a halvaszületések gyakoribbá válását jelentették. A patkányokon végzett 24 hónapos, valamint egereken végzett 21 hónapos vizsgálat nem jelezte a diltiazem karcinogén hatását.
In vitro baktériumtesztek nem jelezték a diltiazem mutagén hatását.