Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos infúzió. Az oldat tiszta vagy enyhén opaleszkáló, és színtelen vagy világossárga színű. A Privigen izotóniás, 320 mOsmol/kg-os hozzávetőleges ozmolaritással. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Humán normál immunglobulin (IVIg)*. Tartalma milliliterenként: Humán normál immunglobulin .................................................................................................100 mg (legalább 98%-os tisztaságú IgG) 25 ml-es injekciós üvegenkénti oldatban: 2,5 g humán normál immunglobulin 50 ml-es injekciós üvegenkénti oldatban: 5 g humán normál immunglobulin 100 ml-es injekciós üvegenkénti oldatban: 10 g humán normál immunglobulin 200 ml-es injekciós üvegenkénti oldatban: 20 g humán normál immunglobulin 400 ml-es injekciós üvegenkénti oldatban: 40 g humán normál immunglobulin Az IgG-alcsoportok megoszlása (hozzávetőleges értékek): IgG1 .......................69 % IgG2 .......................26 % IgG3 ........................ 3 % IgG4 ........................ 2 % A maximális IgA-tartalom 25 mikrogramm/ml. *Humán donorok plazmájából előállítva. Ismert hatású segédanyagok: A Privigen megközelítőleg 250 mmol/l (tartomány: 210-290) L-prolint tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása L-prolin Injekcióhoz való víz Sósav (pH állításra) Nátrium hidroxid (pH állításra) Javallat4.1 Terápiás javallatok Pótlásként felnőtteknél, gyermekeknél és serdülőknél (0-18 éves korig) a következő esetekben: • Csökkent antitest termelődéssel járó primer immundeficiencia szindrómákban (PID) (lásd 4.4 pont). • Szekunder immundeficienciákban (SID) súlyos vagy recurrens fertőzésekben szenvedő betegeknél, hatástalan antimikrobás kezelés és bizonyított specifikus antitesthiány (PSAF) * vagy 4 g/l-nél kisebb szérum IgG-szint esetén. * PSAF = a pneumococcus poliszacharid és polipeptid antigén vakcinákra az IgG antitest-titer legalább kétszeres emelkedése elmarad. Immunmoduláció felnőtteknél, valamint gyermekeknél és serdülőknél (0-18 éves korig) a következő esetekben: • Primer immun thrombocytopeniában (ITP) szenvedő betegeknél, magas vérzési kockázattal vagy műtét előtt, a thrombocytaszám korrekciója érdekében. • Guillain-Barré-szindróma. • Kawasaki-betegség (acetilszalicilsavval együtt adva; lásd 4.2 pont). • Krónikus gyulladásos demyelinisatiós polyneuropathia (Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy - CIDP). CIDP-ben szenvedő gyermekek esetében az intravénás immunglobulinok alkalmazásával kapcsolatosan kevés tapasztalat áll rendelkezésre. • Multifocalis motoros neuropathia (MMN) Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A pótlást immunhiányos állapotok kezelésében jártas szakorvosnak kell megkezdenie és figyelemmel kísérnie. Adagolás A dózis és az adagolási rend az indikációtól függ. Pótlás esetén a dózist a klinikai választól függően minden betegnél egyénre kell szabni. A testtömeg alapján meghatározott adagot alultáplált és túlsúlyos betegek esetében esetenként módosítani kell. Az alábbi adagolási rendek útmutatásként szolgálnak. Pótlás primer immundeficiencia (PID) szindrómákban Az adagolási renddel legalább 6 g/l-es vagy a populáció életkorának megfelelő normál referencia tartományon belüli minimális IgG-szintet kell elérni (a következő infúzió előtt mérve). A kezelés megkezdését követően három-hat hónapra van szükség az egyensúly kialakulásáig. A javasolt egyszeri kezdő adag 0,4-0,8 g/testtömeg-kilogramm (ttkg), amit minden 3-4. héten legalább 0,2 g/ttkg-os adag követ. A 6 g/l-es minimális IgG-szint eléréséhez szükséges adag nagyságrendileg 0,2-0,8 g/ttkg/hónap. Az egyensúlyi állapot kialakulását követően az adagolások közti szünet 3-4 hét között változik. A minimális IgG-szinteket a fertőzések előfordulási gyakoriságával együttesen kell mérni és értékelni. A bakteriális fertőzések kialakulási rátájának csökkentése érdekében szükség lehet az adag növelésére és ezáltal egy magasabb völgykoncentráció elérésére. Szekunder immundeficienciák (a 4.1 pontban meghatározottak szerint) Az adagolási renddel legalább 6 g/l-es vagy a populáció életkorának megfelelő normál referencia tartományon belüli minimális IgG-szintet kell elérni (a következő infúzió előtt mérve). A javasolt adag 0,2-0,4 g/ttkg minden 3-4. héten. A minimális IgG-szinteket a fertőzések előfordulási gyakoriságával együttesen kell mérni és értékelni. A dózist a fertőzések elleni optimális védelem elérése érdekében szükség szerint módosítani kell. A perzisztáló fertőzésben szenvedő betegeknél szükség lehet a dózis emelésére. Amennyiben a beteg fertőzésmentes marad, a dóziscsökkentés megfontolható. Primer immun thrombocytopenia (ITP) Két különböző kezelési ütemterv létezik: • 0,8-1 g/ttkg az 1. napon, amit három napon belül egyszer meg lehet ismételni. • 0,4 g/ttkg naponta, 2-5 napig. Relapsus megjelenése esetén a kezelést meg lehet ismételni. Guillain-Barré-szindróma 0,4 g/ttkg/nap, 5 napon keresztül (visszaesés esetén az adagolás ismételhető). Kawasaki-betegség Egyszeri adagban 2,0 g/ttkg-ot kell adni. A betegeknek egyidejűleg acetilszalicilsavat is kell kapniuk. Krónikus gyulladásos demyelinisatiós polineuropathia (CIDP)* A javasolt kezdő adag 2 g/ttkg 2-5 egymást követő napra elosztva, majd fenntartó adagként minden 3. héten 1 g/ttkg 1 vagy 2 egymást követő nap alatt. A kezelés hatását minden ciklus után értékelni kell. Ha a kezelésnek 6 hónap elteltével sincs hatása, a kezelést abba kell hagyni. Amennyiben a kezelés hatásos, a hosszú távú kezelésről az orvos a beteg kezelésre adott válasza és a terápiás válasz fenntarthatósága alapján mérlegelve dönt. Előfordul, hogy az adagolást és az adagolási időközöket a betegségnek az adott betegnél tapasztalt lefolyásához kell igazítani. Multifocalis motoros neuropathia (MMN) Kezdő adag: 2 g/kg, 2-5, egymást követő nap adva. Fenntartó adag: 2-4 hetente 1 g/kg vagy 4-8 hetente 2 g/kg. A kezelés hatását minden ciklus után értékelni kell. Ha a kezelés hatása 6 hónap elteltével sem kielégítő, a kezelést abba kell hagyni. Amennyiben a kezelés hatásos, a hosszú távú kezelést a kezelőorvosnak kell meghatároznia a beteg kezelésre adott válaszát alapul véve. Az adagolást és a beadási gyakoriságot a betegség egyéni lefolyásától függően szükség szerint módosítani kell. Az adagolási javaslatokat az alábbi táblázat foglalja össze: Javallat Adag Az injekciók gyakorisága Pótlás Primer immundeficiencia szindrómák (PID) kezdő adag: 0,4-0,8 g/ttkg fenntartó adag: 0,2-0,8 g/ttkg minden 3-4. héten, a legalább 6 g/l-es minimális IgG-szint eléréséhez Szekunder immundeficienciák (a 4.1 pontban meghatározottak szerint) 0,2-0,4 g/ttkg minden 3-4. héten, a legalább 6 g/l-es minimális IgG-szint eléréséhez Immunmoduláció Primer immun thrombocytopenia (ITP) 0,8-1 g/ttkg Vagy 0,4 g/ttkg/nap az 1. nap, 3 napon belül egyszer ismételhető 2-5 napig Guillain-Barré-szindróma 0,4 g/ttkg/nap 5 napig Kawasaki-betegség 2 g/ttkg egy adagban, acetilszalicilsavval együtt Krónikus gyulladásos demyelinisatiós polineuropathia (CIDP)* kezdő adag: 2 g/ttkg fenntartó adag: 1 g/ttkg 2-5 napra elosztott adagban három hetente 1-2 nap alatt Multifocalis motoros neuropathia (MMN) kezdő adag: 2 g/ttkg fenntartó adag: 1 g/ttkg vagy 2 g/ttkg 2-5 napon át 2-4 hetente vagy 4-8 hetente *Az adag a Privigen-nel végzett klinikai vizsgálatokban alkalmazott adag alapján került megállapításra. A kezelés 25 héten túli időtartalmáról a kezelőorvos dönt a beteg kezelésre adott válasza és a hosszú távú fenntartó kezelésre adott válasz alapján. Szükséges lehet az adagolás és az adagolási gyakoriság módosítása a betegség egyedi lefolyásának megfelelően. Gyermekek és serdülők Adagolása gyermekeknél és serdülőknél (0-18 éves korig) megegyezik a felnőttekre vonatkozó adagolási előírásokkal, mivel az egyes indikációkra vonatkozó adagolás testtömeg alapján történik, és a fent említett állapotok klinikai megnyilvánulásától függően lesz beállítva. Májkárosodás Nem áll rendelkezésre a dózismódosítás szükségességét igazoló adat. Vesekárosodás Dózismódosítás kizárólag klinikailag indokolt esetben, lásd 4.4 pont. Idősek Dózismódosítás kizárólag klinikailag indokolt esetben, lásd 4.4 pont. Az alkalmazás módja Intravénás alkalmazásra. A Privigen-t intravénás infúzióban kell beadni, az infúzió kezdeti sebessége 0,3 ml/ttkg/óra körülbelül 30 perces időtartamra. Ha a beteg jól tolerálja (lásd 4.4 pont), akkor a beadás sebességét fokozatosan 4,8 ml/ttkg/órára lehet emelni. Azoknál a PID betegeknél, akik a 4,8 ml/ttkg/h infúziós sebességet jól tolerálták, a sebesség legfeljebb 7,2 ml/ttkg/óráig fokozatosan tovább emelhető. Amennyiben az infúzió előtt hígításra van szükség, a Privigen 5%-os glükózoldattal 50 mg/ml-es (5%-os) végkoncentrációra hígítható. Az utasításokat lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával (humán immunglobulinok) vagy a 6.1 pontban (lásd még 4.4 pont) felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Szelektív IgA-hiányban szenvedő betegek, akiknél IgA-ellenes antitestek alakultak ki, így esetükben egy IgA-tartalmú készítmény alkalmazása anaphylaxiát okozhat. I-es vagy II-es típusú hyperprolinaemiás betegek. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében, az alkalmazott készítmény nevét és gyártási számát egyértelműen kell feltüntetni. Egyes súlyos mellékhatások összefügghetnek az infúzió sebességével. A 4.2 pontban javasolt infúziós sebességet szigorúan be kell tartani. A betegeket gondosan ellenőrizni kell, és az infúzió teljes ideje alatt körültekintően figyelni kell náluk minden tünetet. Bizonyos mellékhatások gyakrabban fordulhatnak elő: - nagy sebességű infúzió esetén, - hypogammaglobulinaemiaban vagy agammaglobulinaemiaban, IgA hiányos vagy IgA hiányban nem szenvedő betegeknél - olyan betegeknél, akik első alkalommal kapnak humán normál immunglobulint vagy ritkán olyan esetekben, amikor humán normál immunglobulin készítményt váltanak, vagy ha hosszú idő telt el az előző infúzió óta. A potenciális szövődmények gyakran elkerülhetők, ha gondoskodnak arról, hogy: - a betegek ne legyenek érzékenyek a humán normál immunglobulinra, azáltal, hogy a készítményt kezdetben lassan infundálják (0,3 ml/ttkg/óra), - a betegeknél az infúzió teljes ideje alatt gondosan ellenőriznek minden tünetet. A potenciális mellékhatások felismerése érdekében azokat a betegeket kell az első infúzió ideje alatt és az első infúziót követő első órában különösképpen ellenőrizni, akik soha nem kaptak még humán normál immunglobulint, akiket egy másik IVIg-készítményről állítanak át, vagy ha hosszú idő telt el az előző infúzió óta. Az alkalmazást követően minden más beteget legalább 20 percig kell megfigyelés alatt tartani. Mellékhatások jelentkezése esetén csökkenteni kell az adagolás sebességét, vagy le kell állítani az infúziót. A szükséges kezelés a mellékhatások természetétől és súlyosságától függ. IVIg beadása esetén minden beteg esetében szükség van - megfelelő hidrálásra az IVIg infúzió beadása előtt; - a vizeletkiválasztás ellenőrzésére; - a szérum kreatininszint ellenőrzésére; - a kacsdiuretikumok egyidejű alkalmazásának elkerülésére (lásd 4.5 pont). Diabetes mellitusban szenvedő betegeknél és azoknál a betegeknél, akik a Privigen alacsonyabb koncentrációba való hígítását igénylik, a hígításhoz ajánlott oldat glükóztartalmát figyelembe kell venni. Túlérzékenység A valódi túlérzékenységi reakciók ritkák. Ezek az anti-IgA antitestekkel rendelkező betegeknél fordulhatnak elő. Az IVIg alkalmazása nem javallt olyan szelektív IgA-hiányban szenvedő betegeknél, akiknél az IgA-hiány az egyetlen aggodalomra okot adó rendellenesség. Ritkán a humán normál immunglobulin anaphylaxiás reakcióval járó vérnyomásesést okozhat, még olyan betegeknél is, akik a humán normál immunglobulinnal végzett korábbi kezelést tolerálták. Sokk esetén a sokk kezelésére vonatkozó szakmai előírásokat kell követni. Haemolyticus anaemia Az IVIg készítmények vércsoport antitesteket tartalmazhatnak, amelyek haemolysinként viselkedhetnek. In vivo a vörösvértestek felszínét befedve pozitív direkt antiglobulin reakciót (Coombs-teszt), ritkán haemolysist eredményezhetnek. A vörösvértestek fokozott szekvesztrációja miatt haemolyticus anaemia az IVIg-kezelés következtében is kialakulhat. A Privigen gyártási folyamata olyan immunoaffinitás kromatográfiát (immunoaffinity chromatography, IAC) alkalmazó lépést tartalmaz, amely specifikusan csökkenti az A és B vércsoport antitesteket (isoagglutinin A és B). Az IAC lépéssel előállított Privigen klinikai adatai a haemolyticus anaemia statisztikailag szignifikáns csökkenését mutatják (lásd 4.8 pont, 5. pont). Haemolysissel összefüggő veseműködési zavarok/veseelégtelenség, disseminalt intravascularis coagulatio izolált esetei és halálesetek fordultak elő. A haemolysis kialakulása a következő kockázati tényezőkkel függ össze: nagy dózisok, akár egyszeri dózisként, akár több napra elosztva beadva; nem 0-ás vércsoport; továbbá gyulladásos állapotokkal járó alapbetegségek. Mivel erről az eseményről gyakran számoltak be nem PID indikáció miatt magas dózisú kezelésben részesülő nem 0-ás vércsoportú betegek esetében, fokozott figyelemmel kell eljárni. PID miatt pótlásban részesülő betegeknél haemolízisről ritkán számoltak be. Az IVIg-kezelést kapóknál monitorozni kell a haemolysis okozta panaszokat és klinikai tüneteket. Amennyiben az IVIg infúzió beadása közben vagy után haemolysis okozta panaszok és/vagy tünetek jelennek meg, a kezelő orvosnak meg kell fontolnia az IVIg-kezelés félbeszakítását (lásd még 4.8 pont). Asepticus meningitis szindróma (AMS) Az IVIg-kezeléssel összefüggésben asepticus meningitis szindrómáról számoltak be. A szindróma rendszerint néhány órával, legkésőbb 2 nappal az IVIg-kezelés megkezdése után jelentkezik. A cerebrospinalis folyadék vizsgálatai gyakran pozitívak, akár több ezer sejt/mm3 mértékű pleocytosissal, túlnyomórészt a granulocyta sorból, és akár több száz mg/dl értékig növekedett fehérjeszinttel. Az AMS nagyobb gyakorisággal jelentkezhet nagy dózisú (2 g/ttkg) IVIg-kezelés kapcsán. Az ilyen jeleket és tüneteket mutató betegeknél alapos neurológiai kivizsgálás szükséges, beleértve a CSF vizsgálatokat is, hogy kizárják a meningitis egyéb okait. Az IVIg-kezelés megszakítása néhány napon belül az AMS következmények nélküli remisszióját eredményezte. Thromboembolia Klinikai bizonyíték van az IVIg alkalmazása és a thromboemboliás események, mint például a myocardialis infarctus, a cerebrális vascularis események (beleértve a stroke-ot is), a pulmonális embolia és a mélyvénás thrombosisok közti összefüggésre, ami a veszélyeztetett betegeknél feltehetőleg a vér viszkozitásának a nagy mennyiségben beáramló immunglobulinok miatti relatív növekedésével függ össze. Körültekintően kell eljárni, ha az IVIg-t elhízott betegeknek rendelik el és infundálják, vagy olyan betegeknek, akiknél megtalálhatók a thrombotikus esemény kockázati tényezői (mint például az előrehaladott életkor, a hypertonia, diabetes mellitus és az anamnézisben szereplő érbetegség vagy thromboticus epizód, szerzett vagy örökletes thrombophyliás kórképben szenvedő betegek, tartósan immobilizált betegek, súlyosan hypovolaemiás betegek, a vér viszkozitását növelő betegségben szenvedők). A thromboemboliás mellékhatások által veszélyeztetett betegeknek az IVIg-készítményeket - a klinikai állapotnak megfelelő - legkisebb infúziós sebességgel és alkalmazható dózisban kell adni. Akut veseelégtelenség IVIg-kezelésben részesülő betegeknél akut veseelégtelenség eseteiről számoltak be. A legtöbb esetben a kockázati tényezőket azonosították, mint például fennálló veseelégtelenség, diabetes mellitus, hypovolaemia, túlsúly, egyidejűleg alkalmazott nephrotoxicus gyógyszerek vagy a 65 év feletti életkor. A vesefunkciót jelző paramétereket ellenőrizni kell az IVIg infúzió beadása előtt, különösképpen azoknál a betegeknél, akiknél úgy ítélik meg, hogy fokozott az akut veseelégtelenség kialakulásának kockázata, és ezt az ellenőrzést megfelelő időközönként meg kell ismételni. Vesekárosodás esetén az IVIg abbahagyását mérlegelni kell. Ugyanakkor ezek a renalis dysfunctióról és heveny veseelégtelenségről szóló beszámolók sok esetben olyan forgalomban lévő, különböző segédanyagokat, így szacharózt, glükózt és maltózt tartalmazó IVIg-készítmény alkalmazásával függtek össze, amelyek stabilizátorként szacharózt tartalmaztak, és ezek a teljes esetszám aránytalanul nagy részét képezték. A veszélyeztetett betegeknél ezért a szacharózt nem tartalmazó IVIg-készítmények alkalmazása mérlegelendő. A Privigen nem tartalmaz se szacharózt, se maltózt, sem glükózt. Az akut veseelégtelenség szempontjából veszélyeztetett betegeknek az IVIg-készítményeket - a klinikai állapotnak megfelelő - legkisebb infúziós sebességgel és alkalmazható dózisban kell adni. Transzfúzióval kapcsolatos akut tüdőkárosodás (TRALI) IVIg-kezelést kapó betegeknél esetenként akut, nem kardiogén tüdőödémáról számoltak be [transzfúzióval összefüggő akut tüdőkárosodás - Transfusion Related Acute Lung Injury (TRALI)]. A TRALI jellemzői a súlyos hypoxia, dyspnoe, tachypnoe, cyanosis, láz és hypotensio. A TRALI tünetei jellemzően a transzfúzió alatt vagy az azt követő 6 órán belül alakulnak ki, gyakran 1-2 órán belül. Emiatt az IVIg-kezelést kapó egyéneknél ellenőrizni kell a pulmonális mellékhatásokat és az IVIg infúziót azonnal le kell állítani, amennyiben pulmonális mellékhatás jelentkezne. A TRALI egy potenciálisan életveszélyes állapot, amelynél azonnali intenzív osztályos kezelés szükséges. Kölcsönhatások a szerológiai vizsgálatokkal Immunglobulin beadása után a különböző, passzívan átvitt antitestek vérszintjének átmeneti emelkedése miatt a szerológiai vizsgálat félrevezető álpozitív eredményt adhat. A vörösvértest-antigénekhez kötődő antitestek (pl. A, B, D) passzív átvitele megzavarhat bizonyos vörösvértest antigén szerológiai vizsgálatokat, pl. a direkt antiglobulin-tesztet (DAT, direkt Coombs-teszt). Átvihető ágensek A Privigen-t humán plazmából állítják elő. Az emberi vérből és plazmából készült gyógyszerek alkalmazásából eredő fertőzés megelőzésére irányuló standard intézkedések közé tartozik a donorok szelektálása, minden egyes levett vér, valamint a plazma-pool esetén specifikus infekciós markerek történő szűrés, valamint a vírusok inaktiválására/eltávolítására irányuló, hatékony ipari módszerek alkalmazása. Ezek ellenére, az emberi vérből és plazmából készült gyógyszerek alkalmazásakor a fertőző ágensek transzmissziójának lehetősége nem zárható ki teljes mértékben. Ez érvényes az ismeretlen vagy újonnan felbukkanó vírusokra vagy egyéb patogénekre is. A foganatosított intézkedéseket hatékonynak tartják a burokkal rendelkező vírusok, például a humán immundeficiencia vírus (HIV), a hepatitis B vírus (HBV) és a hepatitis C vírus (HCV), valamint burokkal nem rendelkező heptatitis A vírus (HAV) és a parvovírus B19 vírusokkal szemben. Megnyugtató klinikai tapasztalat áll rendelkezésre azzal kapcsolatban, hogy nincs immunglobulinokkal történő hepatitis A vagy parvovírus B19 transzmisszió, és azt is feltételezik, hogy az antitest-összetétel fontos tényező a virális biztonságosságot illetően. Nátriumtartalom Ez a gyógyszer maximum 2,3 mg nátriumot tartalmaz 100 ml-ben, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 0,12%-ának felnőtteknél. Gyermekek és serdülők Bár korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre, várhatóan ugyanazok a figyelmeztetések, óvintézkedések és kockázati tényezők érvényesek a gyermekpopulációra is. Posztmarketing jelentések alapján megfigyelték, hogy gyermekek esetében a nagy dózisú IVIg alkalmazási javallatai, különösen a Kawasaki-betegség, haemolyticus reakciók nagyobb jelentési gyakoriságával járt mint az IVIg alkalmazásának egyéb javallatai esetén. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Privigen kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, pl. szédülést okoz (lásd 4.8 pont). Ha a beteg a kezelés során mellékhatásokat észlel, meg kell várnia, amíg azok elmúlnak, mielőtt gépjárművet vezetne vagy gépeket kezelne. 4.9 Túladagolás A túladagolás folyadék-túlterheléshez és hyperviscositáshoz vezethet, különösképpen a veszélyeztetett, például az idős vagy a szív- vagy vesekárosodásban szenvedő betegek esetén. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Élő, attenuált vírusvakcinák Az immunglobulin adása legalább 6 héten, de legfeljebb 3 hónapon keresztül ronthatja az élő, attenuált vírusvakcinák, például a kanyaró, rubeola, mumpsz és varicella hatékonyságát. A készítmény alkalmazását követően 3 hónapig tartó időszaknak kell eltelnie az élő, attenuált vírusvakcinákkal történő oltás előtt. Kanyaró esetén ez a hatékonyság csökkenés akár 1 évig is tarthat. Ezért a kanyaró vakcinát kapó betegek antitest-státuszát ellenőrizni kell. Kacsdiuretikumok Kacsdiuretikumok egyidejű alkalmazása kerülendő. Gyermekek és serdülők Bár korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre, a gyermekpopulációban is ugyanezen kölcsönhatások előfordulása várható. 6.2 Inkompatibilitások Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel, hígító vagy oldószerekkel keverhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Alkalmanként mellékhatások, például hidegrázás, fejfájás, szédülés, láz, hányás, allergiás reakciók, hányinger, arthralgia, alacsony vérnyomás és közepesen erős deréktáji fájdalom fordulhatnak elő a humán immunglobulin intravénás alkalmazásával kapcsolatban is. Ritkán a humán normál immunglobulinok hirtelen vérnyomásesést, és egyedülálló esetekben anafilaxiás sokkot okozhatnak még akkor is, ha a betegnél a korábbi alkalmazáskor nem jelentkezett túlérzékenység. Asepticus meningitis reverzibilis eseteit, valamint tranziens cutan reakciók (beleértve cutan lupus erythematosus - ismeretlen gyakoriság) ritka eseteit észlelték humán normál immunglobulin alkalmazásakor. Különösen az A, B és AB vércsoportú egyéneknél figyeltek meg reverzibilis haemolyticus reakciókat immunmoduláns kezeléseknél. Nagydózisú IVIg-kezelést követően ritkán kialakulhat transzfúziót igénylő haemolyticus anaemia (lásd 4.4 pont). A szérum kreatininszint emelkedését és/vagy heveny veseelégtelenséget észleltek. Nagyon ritkán: Transzfúzióval kapcsolatos akut tüdőkárosodás (TRALI) és thromboemboliás reakciók, például myocardialis infarctus, stroke, pulmonális embolia és mélyvénás thrombosis. Az átvihető ágensekre vonatkozó biztonsági információkat illetően lásd a 4.4 pontot. A mellékhatások táblázatos felsorolása A Privigen-nel hét klinikai vizsgálatot végeztek, PID-ben, ITP-ben és CIDP-ben szenvedő betegeken. A pivotális PID-vizsgálatba 80 beteget vontak be, és kezeltek Privigen-nel. Közülük 72 kapta meg a teljes, 12 hónapig tartó kezelést. A kiterjesztett PID-vizsgálatba 55 beteget vontak be, és kezeltek Privigen-nel. Egy másik klinikai vizsgálatba, amit Japánban végeztek, 11 PID beteget vontak be. Két ITP-vizsgálatot végeztek, egyenként 57 beteg bevonásával. A két CIDP-vizsgálatot pedig 28, illetve 207 betegen végezték. A hét klinikai vizsgálatban megfigyelt mellékhatások többsége enyhe vagy közepesen súlyos volt. A hét klinikai vizsgálatban jelentett mellékhatásokat a MedDRA szervrendszerek szerinti besorolása (szervrendszerek és előnyben részesített kifejezés szint) az alábbi táblázat részletezi. A gyakoriságot a következő besorolás alapján értékelték: nagyon gyakori ((?1/10), gyakori (?1/100-<1/10), nem gyakori (?1/1000-?1/100), ritka (?1/10 000 -<1/1000), nagyon ritka (<1/10 000). A forgalombahozatalt követően spontán jelentett, gyógyszer okozta mellékhatások esetén a jelentési gyakoriság minősítése: nem ismert. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. MedDRA szervrendszer csoportosítás (SOC) Mellékhatás Gyakoriság / beteg Gyakoriság / infúzió Fertőző betegségek és parazitafertőzések Asepticus meningitis Nem ismert Ritka Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Anaemia, haemolysis (beleértve a haemolitycus anaemiát is)ß, leukopenia Gyakori Nem gyakori Anisocytosis (beleértve a microcytosist is) Nem gyakori Nem gyakori Thrombocytosis Ritka Csökkent neutrophilszám Nem ismert Nem ismert Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenység Gyakori Nem gyakori Anaphylaxiás shock Nem ismert Nem ismert Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás (beleértve sinusfejfájást, migrént, kellemetlen érzést a fejben, tenziós fejfájást) Nagyon gyakori Nagyon gyakori Szédülés (beleértve a vertigot is) Gyakori Nem gyakori Somnolencia Nem gyakori Nem gyakori Tremor Ritka Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Palpitatio, tachycardia Nem gyakori Ritka Érbetegségek és tünetek Hypertonia, kipirulás (beleértve a hőhullámokat, hyperaemiát) Gyakori Nem gyakori Hypotonia Ritka Thromboemboliás események, vasculitis (beleértve a perifériás érbetegséget is) Nem gyakori Ritka Transzfúzióval kapcsolatos akut tüdőkárosodás Nem ismert Nem ismert Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Dyspnoe (beleértve a mellkasi fájdalmat, mellkasi diszkomfort érzést, fájdalmas légzést) Gyakori Nem gyakori Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hányinger, hányás, diarrhoea Gyakori Gyakori Hasi fájdalom Nem gyakori Máj-és epebetegségek, illetve tünetek Hyperbilirubinaemia Gyakori Ritka A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Bőrbetegség (beleértve a bőrkiütést, a pruritust, az urticariát, a maculopapuláris kiütést, az erythemát és a bőrhámlást is) Gyakori Gyakori A csont-és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Myalgia (beleértve az izomgörcsöket, vázizomrendszeri merevséget, vázizomrendszeri fájdalmat is) Gyakori Nem gyakori Vese-és húgyúti betegségek és tünetek Proteinuria, megemelkedett kreatininszint a vérben Nem gyakori Ritka Akut veseelégtelenség Nem ismert Nem ismert Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Fájdalom (beleértve a hátfájást, végtagfájdalmat, arthralgiát, nyaki fájdalmat, arc fájdalmat is), láz (beleértve a hidegrázást), influenzaszerű betegség (beleértve a nasopharyngitist, torokfájást, oropharyngealis hólyagképződést, szorító érzést a torokban) Nagyon gyakori Gyakori Fáradtság Gyakori Gyakori Gyengeség (beleértve az izomgyengeséget is) Nem gyakori Fájdalom az injekció helyén (beleértve az injekció helyén jelentkező kellemetlen érzést is) Nem gyakori Ritka Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Csökkent hemoglobinszint (beleértve a csökkent vörösvértestszámot, a csökkent hematokritszintet is), direkt Coombs-teszt pozitivitás, emelkedett glutamát-piruváttranszaminázszint, emelkedett glutamát-oxálacetáttranszaminázszint, a vér emelkedett laktát-dehidrogenáz szintje Gyakori Nem gyakori ß A gyakoriságot azon klinikai vizsgálatok alapján számolták ki, amelyeket még azelőtt befejeztek, hogy az isoagglutinint csökkentő immunaffinitás kromatográfiát (IAC), mint gyártási lépést a Privigen gyártási folyamatába bevezették volna. Egy, a forgalomba hozatalt követő gyógyszerbiztonságossági vizsgálatban ([Post-Authorization Safety Study, PASS]: "A Privigen alkalmazása és a haemolyticus anaemia kialakulása felnőtteknél és gyermekeknél, valamint a Privigen biztonságossági profilja CIDP-ben szenvedő gyermekek esetében - egy, az Egyesült Államokban, kórházi körülmények között végzett megfigyeléses kohorszvizsgálat") 7759 olyan beteg adatait hasonlították össze 9439 beteg adatával, akiknél 4 haemolyticus anaemiás esetet azonosítottak, és a Privigen-t az IAC bevezetése után kapták, szemben a 9439 beteggel, akiknél 47 haemolyticus anaemiás esetet jelentettek és még az IAC bevezetése előtt (a kiinduláskor) részesültek Privigen-kezelésben. Ez a vizsgálat - a haemolyticus anaemia valószínű kialakulásának összesített arányára vonatkozóan - statisztikailag szignifikáns, a betegellátás körülményeivel (fekvőbeteg/járóbeteg), az életkorral, a nemmel, a Privigen dózisával és a Privigen indikációjával korrigált, 0,11-os előfordulási arány alapján (egyoldali p-érték<0,01) 89%-os csökkenést mutatott ki. A valószínűsíthető haemolyticus anaemiás eseteket a Betegségek Nemzetközi Osztályozása szerint, a haemolyticus anaemiára vonatkozó BNO-9-es vagy BNO-10-es kórházi elbocsátási BNO-kóddal jelölték. A lehetséges haemolyticus anaemiás eseteket vagy pontosan nem meghatározott transzfúziós reakcióként, annak BNO-9-es, illetve BNO-10-es elbocsátási kódja alapján azonosították, vagy olyan, időben egybeeső, a haemolyticus anaemia diagnosztizálása során alkalmazott vizsgálatokkal, mint a haptoglobin vizsgálat, ami egy direkt antiglobulin teszt, vagy az indirekt antiglobulin teszt, amiket a kórházi kezelések elszámolását tartalmazó dokumentumok áttekintése során találtak. Az átvihető ágensekre vonatkozó biztonsággal kapcsolatban és a kockázati tényezőkre vonatkozó további részleteket illetően lásd a 4.4 pontot. Gyermekek és serdülők A Privigen-nel gyermekek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban a mellékhatások gyakorisága, természete és súlyossága nem különbözött a gyermekek és felnőttek között. Posztmarketing jelentések alapján megfigyelték, hogy gyermekek esetében valamivel nagyobb volt a haemolysissel járó mellékhatások kialakulásának aránya, mint felnőttek esetén. Kérjük, hogy a kockázati tényezőkre és a javasolt ellenőrzésekre vonatkozó részletes információkat illetően olvassa el a 4.4 pontot. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: immunserumok és immunglobulinok: immunglobulinok, normal human, intravascularis alkalmazásra, ATC kód: J06BA02. A humán normál immunglobulin főként immunglobulin G-t (IgG) tartalmaz, a fertőző ágensek elleni antitestek széles spektrumával. A humán normál immunglobulin az átlagpopulációban jelenlévő IgG-antitesteket tartalmazza. Rendszerint legalább 1000 donor plazma-pool-jából készítik. Immunglobulin G alcsoport-megoszlása a natív humán plazmáéhoz nagyon hasonló. A gyógyszer megfelelő adagjai a kórosan alacsony immunglobulin G-szintet visszaállíthatják a normál tartományba és így segítenek a fertőzések legyőzésében. A pótlástól eltérő indikációkban a hatásmechanizmusa nem teljesen világos, de immunmodulátor hatásokkal is bír. A Privigen biztonságosságát és hatásosságát 7 prospektív, nyílt elrendezésű, egykaros, multicentrikus vizsgálat során értékelték, melyeket Európában (ITP-, PID- és CIDP vizsgálat), Japánban (PID- és CIDP vizsgálat), illetve az Egyesült Államokban (PID-vizsgálat) végeztek. További biztonságossági adatokat gyűjtöttek egy, a forgalomba hozatal utáni biztonságossági vizsgálatban (Post-Authorization Safety Study, PASS), mely megfigyeléses multicentrikus vizsgálatot kórházi körülmények között, különböző immunológiai állapotban lévő betegek bevonásával végeztek az Egyesült Államokban. PID A meghatározó PID vizsgálatba összesen 80, 3-69 éves beteget választottak be. Tizenkét hónapon át, 19 (3-11 éves) gyermeket, 12 (12-16 éves) serdülőt és 49 felnőttet kezeltek Privigen-nel. Ezerharmincnyolc infúziót adtak be, 272-t (16 betegnek) a 3 hetes adagolási séma és 766-ot (64 betegnek) a 4 hetes séma szerint. Az IgG 3 és 4 hetes terápiás sémák szerint alkalmazott dózisai középértékben szinte azonosak voltak (428,3 vs. 440,6 mg/ttkg). A PID kiterjesztésében összesen 55, 411 éves) gyermeket, 8 (12-15 éves) serdülőt és 34 felnőttet kezeltek Privigen-nel. Hétszázhetvenegy infúziót alkalmaztak, és az IgG dózisa középértékben 492,3 mg/ttkg volt. ITP A meghatározó ITP vizsgálatban összesen 57 (15-69 éves) beteget kezeltek 2 Privigen infúzióval, és összesen 114 infúziót adtak be. A tervezett, infúziónként 1 g/ttkg-os dózist minden beteg esetében gondosan betartották (az IgG adag középértéke: 2 g/ttkg). A második ITP vizsgálatban 57, ITP-ben szenvedő beteget (18 és 65 év között) (kiindulási vérlemezkeszám ? 30 × 109/l), kezeltek 1 g/ttkg Privigen-nel. A 3. napon a betegek kaphattak egy második, 1 g/ttkg-os dózist, azoknak a betegeknek pedig, akiknek a vérlemezkeszáma < 50 × 109/l volt, a 3. napon ez a második adag kötelező volt. Összességében 42 beteg (74%) thrombocytaszáma legalább egyszer a ? 50 × 109/l-es érték fölé emelkedett az első infúziót követő 6 napon belül, ami jóval a várt tartományon belül volt. Azoknál a betegeknél, akinek a thrombocytaszáma már az első adag után ? 50 × 109/l volt, a második dózis az egyszeri adaghoz viszonyítva a vérlemezkeszám magasabb és hosszabb ideig tartó növekedését eredményezte. A kötelező, második adag után az első adag után < 50 × 109 / l-es thrombocytaszámú betegek 30%-a mutatott ? 50 × 109/l-es vérlemezkeszám válaszreakciót. CIDP Az első prospektív, multicentrikus, nyílt CIDP-vizsgálatban (A Privigen hatása a mobilitásra és az autonómiára - Privigen impact on mobility and autonomy, PRIMA vizsgálat), 28 beteget (korábban 13 beteg IVIG-kezelésben részesült, illetve 15 beteg nem) 2-5 napon keresztül 2 g/ttkg telítő adag Privigen-nel kezeltek, amit 6 alkalommal, három hetente 1-2 napon keresztül adott 1 g/ttkg fenntartó adag követett. A korábban kezelt betegeknél a Privigen-kezelés megkezdése előtt az IVIG-kezelést igazolt állapotrosszabbodás bekövetkeztéig leállították. A módosított 10 pontos INCAT (Inflammatory Neuropathy Cause and Treatment) skála alapján a 28 beteg közül 17-nél volt megfigyelhető a kiindulási állapothoz viszonyított, legalább 1 pontos klinikailag jelentős javulás a 25. hétre. Az INCAT válaszarány 60,7% (95%-os konfidencia-intervallum [42,41-76,4]) volt. Kilenc betegnél a 4. hétre jelentkezett válasz a kezdeti indukciós adag beadása után, 16 betegnél a 10 hétre következett be válasz. Az MRC (Medical Research Council - Orvostudományi Kutatási Tanács) által mért izomerő-pontszám minden beteg esetében 6,9 ponttal (95%-os konfidencia-intervallum [4,11-9,75]) nőtt, a korábban kezelt betegek körében 6,1 ponttal (95%-os konfidencia-intervallum [2,72-9,44]). a nem kezelt betegek körében pedig 7,7 ponttal (95%-os konfidencia-intervallum [2,89-12,44]). Az MRC által 3 pontos növekedésként meghatározott válaszarány 84,8% volt, ami hasonló volt a korábban kezelt (81,5% [58,95-100,00]) és nem kezelt (86,7% [69,46-100,00]) betegekben megfigyelt arányhoz. Az INCAT (Inflammatory Neuropathy Cause and Treatment) skála alapján nem reagálókként értékelt betegek esetében az izomerő 5,5 ponttal (95%-os konfidencia-intervallum [0,6-10,2]) nőtt az INCAT választ mutató betegekkel összehasonlítva (7,4 pont (95%-os konfidencia-intervallum [4,0-11,7]) Egy második prospektív, multicentrikus, randomizált, placebo-kontrollos klinikai vizsgálatban (Polyneuropathia és Hizentra kezelés, PATH vizsgálat) 207, CIDP-ben szenvedő beteget kezeltek Privigen-nel a vizsgálat prerandomizációs fázisában. Azok a betegek, akik legalább 8 hetes előzetes IVIg-kezelést kaptak, és akiknél igazolható volt az IVIg függőség, mert klinikailag nyilvánvaló romlással reagáltak a legfeljebb 12 hétig tartó IVIg megvonásra, 2 g/ttkg Privigen telítő adagot kaptak, majd legfeljebb négyszer 1 g/ttkg fenntartó adagot 3 hetente, 13 hétig. Az IVIg megvonása miatt bekövetkező klinikai romlást követően a CIDP klinikai javulását elsősorban a ? 1 ponttal csökkenő, módosított INCAT-pontszám alapján határozták meg. A CIDP javulás további jellemzői az R-ODS pontszám (Rasch-built Overall Disability Scale) ? 4 pontos növekedése, az átlagos fogási erősség ? 8 kPa-os növekedése vagy az MRC-pontszám ? 3 pontos növekedése. Összességében a fentiek közül legalább 1 jellemző javulását a betegek 91%-a (188 beteg) mutatta a 13. hétre. A korrigált INCAT-pontszám szerint a betegek 72,9%-a (151/207) reagált a 13. hétre, és 149 beteg már a 10. hétre reagált. A korrigált INCAT-pontszám alapján értékelve 207 betegből 43 beteg jobb CIDP állapotba került a vizsgálat kezdetén lévő CIDP állapothoz hasonlítva. A referencia-vizithez viszonyítva a kezelési periódus végén elért átlagos javulás 1,4 pont volt a PRIMA- (1,8 pont az előzetes IVIg-kezelésben részesült betegeknél), és 1,2 pont a PATH-vizsgálatban. A PRIMA-vizsgálatban MRC (Medical Research Council) pontszám szerint (a meghatározás szerint ? 3 pontos növekedés) a válaszarány 85% volt (korábban IVIg-nal nem kezelt betegeknél 87%, és a korábban IVIg-nal kezelt betegeknél 82%) és 57% a PATH vizsgálatban. Az első MRC pont elérésnek medián válaszideje a PRIMA vizsgálatban 6 hét volt (korábban IVIg-nal nem kezelt betegeknél 6 hét és a korábban IVIg-nal kezelt betegeknél 3 hét), és 9,3 hét volt a PATH vizsgálatban. A PRIMA vizsgálatban az MRC összpontszám 6,9 ponttal (korábban IVIg-nal nem kezelt betegeknél 7,7 pont és a korábban IVIg-nal kezelt betegeknél 6,1 pont), és a PATH vizsgálatban 3,6 ponttal javult. A domináns kéz fogási erőssége a PRIMA vizsgálatban 14,1 kPa-lal javult (korábban IVIg-nal nem kezelt betegeknél 17 kPa és a korábban IVIg-nal kezelt betegeknél 10,8 kPa), és a PATH vizsgálatban 12,2 kPa-lal javult. A nem domináns kéz hasonló eredményt adott a PRIMA és a PATH vizsgálatokban. A PRIMA és a PATH vizsgálatokban a hatásosság és a biztonságossági profil a CIDP-betegeknél összességében összehasonlítható volt. Forgalomba hozatal utáni gyógyszerbiztonságossági vizsgálat (PASS) Egy kórházi körülmények között végzett megfigyeléses kohorsz, forgalomba hozatal utáni gyógyszerbiztonságossági vizsgálatban (PASS) a Privigen-terápiát követő haemolyticus anaemia kialakulásának kockázatát különböző immunológiai betegségekben szenvedő betegeknél értékelték, 2008. január 1. és 2019. április 30. között. A haemolyticus anaemia kialakulásának kockázatát egy kockázat-minimalizáló intézkedés, az immunaffinitás kromatográfiának (IAC) a Privigen gyártási folyamatába történő bevezetése előtt (kiinduláskor) is és után is értékelték. A valószínűsíthető haemolyticus anaemiás eseteket a haemolyticus anaemiára vonatkozó BNO-9-es vagy BNO-10-es kórházi elbocsátási BNO-kóddal jelölték. A lehetséges haemolyticus anaemiás eseteket vagy pontosan nem meghatározott transzfúziós reakcióként, annak BNO-9-es, illetve BNO-10-es elbocsátási kódja alapján azonosították, vagy olyan, időben egybeeső, a haemolyticus anaemia diagnosztizálása során alkalmazott vizsgálatokkal, mint a haptoglobin vizsgálat, ami egy direkt antiglobulin teszt, vagy az indirekt antiglobulin teszt, amiket a kórházi kezelések elszámolását tartalmazó dokumentumok áttekintése során találtak. A haemolyticus anaemia kialakulása gyakoriságának statisztikailag szignifikáns, 89%-os csökkenését (egy 0,11-os előfordulási arány alapján; a betegellátás körülményeihez, az életkorhoz, a nemhez, a Privigen dózisához és a Privigen indikációjához igazítva; egyoldali p-érték <0,01) figyelték meg a kiindulási értékhez képest, az IAC gyártási lépés bevezetése után: Kiindulás IAC (Immunaffinitás Kromatográfia) Időszak? 2008. január 1. - 2012. december 31. 2016. október 1. - 2019. április 30. Anti-A titerek medián értékeiL 1:32 1:8 Anti-B titerek medián értékeiL 1:16 1:4 Valószínűsíthető haemolyticus anaemia? esetek 47 4 Betegszám (n) n = 9439 n = 7759 A valószínűsíthető haemolyticus anaemia? esetek nyers előfordulási aránya 10 000 veszélyeztetett betegnaponként 0,74 95%-os CI&: 0,54-0,98 0,08 95%-os CI: 0,02-0,20 A valószínűsíthető vérszegénység?-esetek előfordulási arányának csökkenése a kiindulási értékhez képest - 89% Vérszegénység kiigazított előfordulási aránya a kiindulási értékhez képest - 0,11 95%-os CI: 0,04-0,31, egyoldali p-érték: <0,01 ? A magas anti-A titerű emberi vérplazmával rendelkező donorok kizárása 2013. október 1. és 2015. december 31. között, mint a haemolyticus anaemia kockázat-minimalizálására tett kezdeti intézkedés a valószínűsíthető haemolyticus anaemia esetek előfordulási gyakoriságának 38%-os csökkenését jelezte a kiindulási értékhez képest, amit később a Privigen gyártási folyamatban alkalmazott IAC lépés váltott fel, a fentieknek megfelelően. L az Európai Gyógyszerkönyvnek (Ph. Eur.) megfelelő direkt vizsgálati módszerrel mért medián isoagglutinin titerek. ? Valószínűsíthető haemolyticus anaemia eset: a haemolyticus anaemiára vonatkozó BNO-9-es vagy BNO-10-es kórházi elbocsátási kód alapján meghatározva, valamint az előfordulásuk alapján az első infúziótól az utolsó infúziót követő 30 napig terjedő időintervallumban, >1 Privigen infúzió beadása esetén. & Konfidencia intervallum a betegellátás körülményével (fekvőbeteg/járóbeteg), az életkorral, a nemmel, a Privigen dózisával és a Privigen indikációjával korrigált. A valószínűsíthető haemolyticus anaemia előfordulási gyakoriságának csökkenése az IAC bevezetése után, a kiindulási értékhez viszonyítva, különösen kifejezett volt azoknál a betegeknél, akiket a Privigen ? 0,75 g/ttkg dózisával kezeltek. Ezen túlmenően 28, CIDP-ben szenvedő, 18 évesnél fiatalabb serdülőt és gyermeket azonosítottak a teljes vizsgálati időszak alatt, 2008. január 1. és 2019. április 30. között. A CIDP-ben szenvedő gyermekek és serdülők közül egyiknél sem tapasztaltak haemolyticus anaemiát, AMS-t, akut veseelégtelenséget, súlyos túlérzékenységi (anaphylaxiás) reakciót vagy thromboemboliás eseményt az összesen 486 Privigen infúzió beadása során. Két beteg tapasztalt közepesen súlyos anaphylaxiás reakciót, ami az összesen beadott Privigen infúzió 0,4%-át tette ki. Gyermekek és serdülők A farmakodinámiás tulajdonságokban és a biztonságossági profilban nem észleltek különbségeket a vizsgálatokban részt vevő felnőtt és gyermek betegek között. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Intravénás alkalmazást követően a humán normál immunglobulin biohasznosulása a recipiens keringésében azonnal bekövetkezik, és teljes mértékű. Eloszlás Eloszlása a plazma és az extravascularis folyadék közt viszonylag gyors, az intra-és extravascularis kompartmentek közti egyensúlyi állapot kb. 3-5 nap alatt alakul ki. Elimináció Az IgG és az IgG-komplexek a reticuloendothelialis rendszer sejtjeiben bomlanak le. A felezési idő betegenként változhat. A Privigen farmakokinetikai paramétereit primer immundefektusban (PID) szenvedő betegeken végzett klinikai vizsgálatban határozták meg (lásd 5.1 pont. A farmakokinetikai (PK) vizsgálatba 25 (13-69 év közötti) beteget vontak be. ebben a vizsgálatban a PID-ben szenvedő betegeknél a Privigen medián felezési ideje 36,6 nap volt. A vizsgálatnak a kiterjesztése során, egy farmakokinetikai alvizsgálatba további 13 PID beteget (életkor 3-65 év között) választottak be. E csoportban a Privigen medián felezési ideje 31,1 nap volt (lásd az alábbi táblázatot). A Privigen farmakokinetikai paraméterei PID-betegek esetén Paraméter Pivotális vizsgálat (N= 25) ZLB03_002CR Medián (tartomány) Kiterjesztett vizsgálat (N=13) ZLB05_006CR Medián (tartomány) Cmax (csúcs, g/l) 23,4 (10,4-34,6) 26,3 (20,9-32,9) Cmin (minimális, g/l) 10,2 (5,8-14,7) 12,3 (10,4-18,8) (3 hetes ütemezés) 9,4 (7,3-13,2) (4 hetes ütemezés) t1/2 (nap) 36,6 (20,6-96,6) 31,1 (14,6-43,6) Cmax, maximális szérumkoncentráció; Cmin, völgy (minimális) szérumkoncentráció; t1/2, eliminációs felezési idő Gyermekek és serdülők A farmakokinetikai paraméterekben nem észleltek különbségeket a vizsgálatokban részt vevő, PID-ben szenvedő felnőtt és gyermek betegek között. A CIDP-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegek farmakokinetikai tulajdonságaira vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Az immunglobulinok az emberi szervezet normál alkotóelemei. Az L-prolin egy fiziológiás, nem esszenciális aminosav. A Privigen biztonságosságát különböző preklinikai vizsgálatokban értékelték, különös tekintettel az L-prolin összetevőre. Néhány publikált, a hyperprolinaemiára vonatkozó vizsgálat kimutatta, hogy a hosszú ideig adott magas L-prolin adagok a nagyon fiatal patkányoknál kihatnak az agy fejlődésére. Azonban azokban a vizsgálatokban, ahol az adagolást a Privigen klinikai javallatainak megfelelően tervezték meg, nem észleltek az agy fejlődésére gyakorolt hatást. A farmakológiai biztonságossági és toxicitási vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény emberen való alkalmazásakor különös veszély nem várható. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 25 ml oldat, egyetlen injekciós üvegben (I. típusú üveg), dugóval (elasztomer), kupakkal (alumínium lemez), lepattintható koronggal (műanyag), címke, integrált akasztóval. 50 vagy 100 ml oldat, egyetlen injekciós üvegben (I. vagy II. típusú üveg), dugóval (elasztomer), kupakkal (alumínium lemez), lepattintható koronggal (műanyag), címke, integrált akasztóval. 200 vagy 400 ml oldat, egyetlen injekciós üvegben (II. típusú üveg), dugóval (elasztomer), kupakkal (alumínium lemez), lepattintható koronggal (műanyag), címke, integrált akasztóval. Kiszerelések 1 injekciós üveg (2,5 g/25 ml, 5 g/50 ml, 10 g/100 ml, 20 g/200 ml vagy 40 g/400 ml), 3 injekciós üveg (10 g/100 ml vagy 20 g/200 ml). Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A Privigen felhasználásra kész oldatként, egyszer használatos injekciós üvegben kerül forgalomba. A készítményt a használat előtt szobahőmérsékletűre (25 °C) kell hagyni melegedni. A Privigen beadásához szellőzőnyílással ellátott infúziós szereléket kell alkalmazni. Az infúziós szerelék csövei fiziológiás sóoldattal vagy 5%-os glükóz oldattal átmoshatók. A dugót mindig a közepén, a jelzett területen belül kell átszúrni. Az oldatnak tisztának vagy enyhén opalizálónak és színtelennek vagy halvány sárgának kell lennie. Ne használja fel az oldatot, ha az zavaros vagy ha szemcsés anyagot tartalmaz. Amennyiben hígításra van szükség, 5%-os glükózoldatot kell használni. 50 mg/ml (5%) koncentrációjú immunglobulin oldat készítéséhez a 100 mg/ml (10%) koncentrációjú Privigen-t azonos mennyiségű 5%-os glükózoldattal kell hígítani. A Privigen hígítása közben szigorúan be kell tartani az aszepszis szabályait. Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában. A hígított gyógyszer első felbontás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év Stabilitás az első felbontás után: Ha az injekciós üveget egyszer felnyitották, annak tartalmát azonnal fel kell használni. Mivel az oldat nem tartalmaz tartósítószert, a Privigen-t azonnal be kell adni. Stabilitás a hígítás után: Amennyiben a készítményt alacsonyabb koncentrációra kell hígítani (lásd 6.6 pont), akkor azt a hígítás után azonnal ajánlott felhasználni. Vizsgálatok alapján a Privigen stabilitása felhasználásra kész állapotban, 5%-os glükózoldattal 50 mg/ml-es (5%-os) végkoncentrációra történt hígítás után 30°C-on 10 nap. A mikrobiális kontamináció kérdését azonban nem vizsgálták. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA CSL Behring GmbH Emil-von-Behring-Strasse 76 D-35041 Marburg Németország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/08/446/001 EU/1/08/446/002 EU/1/08/446/003 EU/1/08/446/004 EU/1/08/446/005 EU/1/08/446/006 EU/1/08/446/007 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2008. április 25. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2017. november 28. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Ennek a gyógyszernek a humán terhesség alatti biztonságos alkalmazhatóságát kontrollos klinikai vizsgálatokban nem állapították meg, ezért terhes nőknek és szoptató anyáknak csak óvatosan adható. Az IVIg-készítmények igazoltan átjutnak a méhlepényen, a harmadik trimeszterben fokozott mértékben. Az immunglobulinokkal szerzett klinikai tapasztalat arra utal, hogy nem várható a terhesség lefolyására vagy a magzatra és az újszülöttre gyakorolt káros hatás. Az L-prolin segédanyaggal végzett állatkísérletekben nem találtak a terhességre, az embrionális vagy magzati fejlődésre ható közvetlen vagy közvetett toxikus hatást. Szoptatás Az immunglobulinok kiválasztódnak az anyatejbe, és elősegíthetik az újszülöttek védelmét a nyálkahártyán keresztül behatoló kórokozókkal szemben. Termékenység Az immunglobulinokkal kapcsolatos klinikai tapasztalatok alapján nem várhatók káros hatások a termékenységre nézve. | 
