Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. A 320 mg-os filmtabletta: világosbarna, hosszúkás, mindkét oldalán domború filmtabletta, egyik oldalán bemetszéssel. A tabletta egyenlő adagokra osztható. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 320 mg valzartán filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag: Laktóz: 114 mg. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tabletta mag laktóz-monohidrát mikrokristályos cellulóz povidon kroszkarmellóz-nátrium vízmentes kolloid szilícium-dioxid magnézium-sztearát. Filmbevonat hipromellóz titán-dioxid (E 171) makrogol 4000 sárga vas-oxid (E 172) vörös vas-oxid (E 172). Javallat4.1 Terápiás javallatok Hypertonia Esszenciális hypertonia kezelése felnőtteknél és hypertonia kezelése 6-18 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Hypertonia A Valsacor ajánlott kezdő adagja naponta egyszer 80 mg. Az antihipertenzív hatás két héten belül kialakul, maximális hatását négy héten belül éri el. Azoknál a betegeknél, akiknek a vérnyomása a fenti adaggal nem állítható be megfelelően, a napi adag 160 mg-ig, illetve maximum 320 mg-ig emelhető. A Valsacor együtt adható egyéb antihipertenzív készítményekkel (lásd 4.3, 4.4, 4.5 és 5.1 pont). Ezeknél a betegeknél diuretikum, mint például hidroklorotiazid hozzáadásával a vérnyomás tovább is csökkenthető. Különleges betegcsoportokra vonatkozó további információk Idősek Időseknél nem szükséges a dózis módosítása. Vesekárosodás Nem szükséges a dózis módosítása azoknál a felnőtt betegeknél, akik kreatinin-clearance-e > 10 ml/perc (lásd 4.4 és 5.2 pont). Májkárosodás Súlyos májkárosodásban, biliaris cirrhosisban, valamint cholestasisban szenvedő betegeknél a valzartán ellenjavallt (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont). A cholestasissal nem járó enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a valzartán dózis nem haladhatja meg a 80 mg-ot. Gyermekek és serdülők Gyermekkori hypertonia Gyermekek és serdülők, 6-tól 18 évesnél fiatalabb korig A kezdő adag 35 kg alatti testtömegű gyermekek esetén naponta egyszer 40 mg, és 35 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű gyermekek esetén naponta egyszer 80 mg. Az adagot a vérnyomásban bekövetkező válaszreakció és a tolerálhatóság alapján kell módosítani. A klinikai vizsgálatokban értékelt maximális adagokat lásd az alábbi táblázatban. Az itt felsoroltnál magasabb dózisokat nem vizsgálták, ezért azok alkalmazása nem javasolt. Testtömeg A klinikai vizsgálatokban értékelt maximális adagok ? 18 kg - < 35 kg 80 mg ? 35 kg - < 80 kg 160 mg ? 80 kg - ? 160 kg 320 mg 6 évesnél fiatalabb gyermekek A rendelkezésre álló adatok a 4.8, 5.1 és 5.2 pont alatt kerülnek ismertetésre. A Valsacor biztonságosságát és hatásosságát 1 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Alkalmazása 6-18 évesnél fiatalabb, károsodott veseműködésű gyermekgyógyászati betegeknél Alkalmazását azoknál a gyermekgyógyászati betegeknél, akiknek a kreatitnin-clearance-e <30 ml/perc, valamint a dialízis alatt álló gyermekgyógyászati betegeknél nem vizsgálták, ezért a valzartán ezeknek a betegeknek nem javasolt. Nem szükséges a dózis módosítása azoknál a gyermekgyógyászati betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance-e > 30 ml/perc. A vesefunkciót és a szérum káliumszintet szorosan ellenőrizni kell (lásd 4.4 és 5.2 pont). Alkalmazása 6-18 évesnél fiatalabb, károsodott májműködésű gyermekgyógyászati betegeknél A felnőttekhez hasonlóan a súlyos májkárosodásban, biliaris cirrhosisban, valamint cholestasisban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél a Valsacor ellenjavallt (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont). Az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél a Valsacorral szerzett klinikai tapasztalat korlátozott. A valzartán dózisa ezeknél a betegeknél nem haladhatja meg a 80 mg-ot. Szívelégtelenség és nemrégiben lezajlott myocardialis infarctus gyermekgyógyászati betegeknél A Valsacor nem javasolt 18 év alatti gyermekek és serdülők számára szívelégtelenség vagy nemrégiben lezajlott myocardialis infarctus kezelésére, a biztonságosságra és a hatásosságra vonatkozó adatok hiánya miatt. 160 mg-os dózisnál alacsonyabb dózisú adagolás nem lehetséges a Valsacor 320 mg filmtablettával. Az alkalmazás módja A Valsacor étkezéstől függetlenül, vízzel vehető be. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. * Súlyos májkárosodás, továbbá biliaris cirrhosis és cholestasis. * A terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont). * A Valsacor egyidejű alkalmazása aliszkirén-tartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m2) (lásd 4.5 és 5.1 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Hyperkalaemia Egyidejű adása káliumpótló készítményekkel, káliummegtakarító diuretikumokkal, káliumtartalmú sópótlókkal vagy egyéb szerekkel, amelyek növelhetik a káliumszintet (heparin, stb.), nem ajánlott. Az esettől függően a káliumszintet monitorozni kell. Vesekárosodás Azoknál a betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance-e < 10 ml/perc, valamint a dialízis alatt álló betegeknél jelenleg nincs a biztonságos alkalmazásra vonatkozó tapasztalat, ezért a valzartánt ezeknél a betegeknél óvatosan kell alkalmazni. Nem szükséges a dózis módosítása azoknál a felnőtt betegeknél, akik kreatinin-clearance-e > 10 ml/perc (lásd 4.2 és 5.2 pont). Májkárosodás A cholestasissal nem járó, enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a valzartánt óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.2 és 5.2 pont). Nátrium és/vagy volumenhiányos betegek Súlyos nátrium és/vagy volumenhiányos (pl. nagy dózisú diuretikus kezelésben részesülő) betegekben ritkán tüneteket okozó hypotonia fordulhat elő a valzartán-kezelés megkezdésekor. A nátrium és/vagy volumenhiányt a valzartán-kezelés megkezdése előtt rendezni kell, pl. a diuretikum dózisának csökkentésével. Arteria renalis stenosis Kétoldali arteria renalis stenosisban vagy szoliter vese esetén egyoldali stenosisban szenvedő betegeknél a valzartán biztonságos alkalmazhatóságát nem igazolták. Egyoldali arteria renalis stenosis következtében kialakult renovascularis hypertoniában szenvedő 12 betegnél a valzartán rövid ideig történő alkalmazása nem idézett elő semmilyen jelentős változást a vese hemodinamikájában, a szérum kreatinin- vagy karbamid-nitrogén-szintben (BUN). Azonban, mivel az egyoldali arteria renalis stenosisban szenvedő betegeknél a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerre ható egyéb gyógyszerek növelhetik a szérum karbamid- és kreatininszintet, a betegek valzartánnal való kezelésekor ajánlott monitorozni a vesefunkció-értékeket. Veseátültetés Jelenleg nincs tapasztalat a valzartán veseátültetésen átesett betegeknél való biztonságos alkalmazására vonatkozóan. Primaer hyperaldosteronismus Primaer hyperaldosteronismusban szenvedő betegeket nem szabad valzartánnal kezelni, mivel náluk a renin-angiotenzin rendszer nem aktív. Aorta- vagy mitrális billentyűszűkület, hypertrophiás obstructiv cardiomyopathia Akárcsak minden egyéb értágító készítmény esetében, az aorta- vagy mitrális billentyűszűkületben, illetve hypertrophiás obstructiv cardiomyopathiában (HOCM) szenvedő betegeknél különös óvatosság szükséges. Terhesség Terhesség alatt nem szabad angiotenzin II-receptor-antagonista (AIIRA) kezelést kezdeni. Hacsak az AIIRA-kezelés folytatása nem létfontosságú, azoknál a betegeknél, akik terhességet terveznek, olyan alternatív vérnyomáscsökkentő kezelésre kell átváltani, amely biztonságosan alkalmazható terhesség ideje alatt. Terhesség megállapítása esetén az AIIRA-kezelést azonnal meg kell szakítani és - szükség esetén - alternatív kezelést kell megkezdeni (lásd 4.3 és 4.6 pont). Angiooedema a kórelőzményben A valzartánt szedő betegeknél angiooedemáról (beleértve a gége és a glottis megduzzadását, amely a légutak elzáródását okozhatja és/vagy az arc, az ajkak, a garat és/vagy a nyelv feldagadását) számoltak be. A betegek egy részénél már előzőleg kialakult angiooedema más gyógyszerek (például ACE-gátlók) szedésekor. A Valsacor szedését azonnal abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiknél angiooedema alakul ki, és a Valsacort nem szabad újra alkalmazni (lásd 4.8 pont). A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés (beleértve az akut veseelégtelenség) kockázatát. A RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja ezért nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont). Ha a kettős-blokád-kezelést abszolút szükségesnek ítélik, ez csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, elektrolit szintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet. Az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók egyidejű alkalmazása diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél nem javasolt. A renin-angiotenzin rendszer serkentésével járó egyéb betegségek Olyan (például súlyos szívelégtelenségben szenvedő) betegekben, akik veseműködése a renin-angiotenzin rendszer aktivitásától függ, az angiotenzin-konvertáz-gátlókkal való kezelés oliguriát és/vagy progresszív azotaemiát okozott, valamint ritkán akut veseelégtelenséget és/vagy halált is. Mivel a valzartán angiotenzin II-antagonista, nem zárható ki, hogy a valzartán alkalmazása a vesefunkció károsodásával járhat. Gyermekek és serdülők Vesekárosodás Alkalmazását azoknál a gyermekgyógyászati betegeknél, akiknek a kreatitnin-clearance-e < 30 ml/perc, valamint a dialízis alatt álló gyermekgyógyászati betegeknél nem vizsgálták, ezért a valzartán ezeknek a betegeknek nem javasolt. Nem szükséges a dózis módosítása azoknál a gyermekgyógyászati betegeknél, akik kreatinin-clearance-e > 30 ml/perc (lásd 4.2 és 5.2 pont). A vesefunkciót és a szérum káliumszintet szorosan ellenőrizni kell a valzartán-kezelés során. Ez különösen érvényes abban az esetben, amikor a valzartánt egyéb, olyan betegségek (láz, dehydratio) fennállásakor adják, melyek a vesefunkció károsodásához vezethetnek. Májkárosodás A felnőttekhez hasonlóan a súlyos májkárosodásban, biliaris cirrhosisban, valamint cholestasisban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél a Valsacor ellenjavallt (lásd 4.3 és 5.2 pont). Az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél a Valsacorral szerzett klinikai tapasztalat korlátozott. A valzartán dózisa ezeknél a betegeknél nem haladhatja meg a 80 mg-ot. A Valsacor laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. A Valsacor nátriumot tartalmaz. A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Gépjárművezetés vagy gépek kezelése során figyelembe kell venni, hogy szédülés vagy fáradtság fordulhat elő. 4.9 Túladagolás Tünetek A valzartán túladagolása nagymértékű hypotóniát eredményezhet, ami eszméletvesztéshez, a keringés összeomlásához és/vagy sokkhoz vezethet. Kezelés A terápiás intézkedések a bevétel időpontjától, illetve a tünetek jellegétől és súlyosságától függnek, a vérkeringés stabilizálása elsődleges jelentőségű. Hypotonia előfordulása esetén a beteget fekvő testhelyzetbe kell helyezni, és vérvolumen-korrekciót kell végezni. A valzartán nagy valószínűséggel nem távolítható el hemodialízissel. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja ARB-kkel, ACE-gátlókkal vagy aliszkirénnel A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát vagy beszűkült veseműködést (többek között akut veseelégtelenséget), mint csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont). Az egyidejű alkalmazás nem ajánlott Lítium Angiotenzin-konvertáló enzimgátlók vagy angiotenzin II-receptor-antagonisták, - beleértve a valzartánt is - és a lítium egyidejű alkalmazása kapcsán a szérum lítiumszint és -toxicitás visszafordítható emelkedéséről számoltak be. Amennyiben együttadásuk szükségesnek bizonyul, a szérum lítiumszint gondos monitorozása ajánlott. Ha vízhajtót is alkalmaznak, a lítiumtoxicitás kialakulásának kockázata feltehetően tovább növekedhet. Káliummegtakarító diuretikumok, káliumpótlók, káliumtartalmú sópótlók és egyéb készítmények, amelyek növelhetik a káliumszintet Amennyiben szükségesnek tartják egy káliumszintet befolyásoló gyógyszer és a valzartán egyidejű alkalmazását, a plazma káliumszint monitorozása ajánlott. Egyidejű alkalmazás esetén betartandó óvintézkedések Nem-szteroid gyulladásgátlók (NSAID-ok), beleértve a COX-2-gátlókat, acetilszalicilsavat (> 3 g/nap) és a nem-szelektív nem-szteroid gyulladásgátlókat Az angiotenzin II-antagonisták és nem-szteroid gyulladásgátlók egyidejű alkalmazása az antihipertenzív hatás csökkenésével járhat. Továbbá, az angiotenzin II-antagonisták és nem-szteroid gyulladásgátlók egyidejű alkalmazása a veseműködés romlás kockázatának fokozódásához és a szérum káliumszint emelkedéséhez vezethet. Ezért a kezelés elején ajánlott figyelemmel kísérni a veseműködést, illetve biztosítani kell a beteg megfelelő hidrálását. Transzporterek In vitro vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy a valzartán a hepaticus uptake-transzporter OATP1B1/OATP1B3 és a hepaticus efflux-transzporter MRP2 szubsztrátja. A klinikai jelentősége ennek az eredménynek nem ismert. Az uptake-transzporter-inhibitorok (pl. rifampicin, ciklosporin) vagy az efflux-transzporter-inhibitorok (pl. ritonavir) egyidejű alkalmazása növelheti a valzartán szisztémás expozícióját. Ezekkel a gyógyszerekkel történő egyidejű kezelés megkezdésekor és befejezésekor megfelelő gondossággal kell eljárni. Egyéb készítmények Valzartánnal végzett gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatokban nem észleltek klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatásokat a valzartán és a következő vegyületek egyike között sem: cimetidin, warfarin, furoszemid, digoxin, atenolol, indometacin, hidroklorotiazid, amlodipin, glibenklamid. Gyermekek és serdülők Hypertoniás gyermekeknél és serdülőknél, akiknél a vesebetegség gyakori alapbetegség, a valzartán egyéb, olyan hatóanyagokkal való együttes alkalmazásakor, amelyek gátolják a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszert, ami emelheti a szérum káliumszintet, elővigyázatosság javasolt. A vesefunkciót és a szérum káliumszintet szorosan ellenőrizni kell. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A hypertoniában szenvedő felnőtt betegek körében végzett kontrollos klinikai vizsgálatokban a mellékhatások összesített incidenciája megegyezett a placebóval kezelt betegekével, és összhangban van a valzartán farmakológiai tulajdonságaival. Egyik mellékhatás incidenciája sem mutatott összefüggést a dózissal vagy a kezelés időtartamával, illetve a nemmel, korral vagy rasszal sem. A klinikai vizsgálatokban, illetve a forgalomba hozatalt követően és laboratóriumi vizsgálatok alapján jelentett mellékhatásokat az alábbi táblázat szervrendszerek szerinti lebontásban tartalmazza. A mellékhatások gyakoriság szerint kerülnek megadásra, amelyek közül a legelsők a leggyakoribbak, a következő egyezmény alapján: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - < 1/10); nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100); ritka (? 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A készítmény forgalomba kerülése után és a laboratóriumi eredmények alapján jelentett mellékhatások esetében nem mindig lehet megállapítani a gyakoriságot, ezért ezek a táblázatban "Nem ismert" gyakorisággal szerepelnek. * Hypertonia Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert Hemoglobinszint-csökkenés, a hematokrit érték csökkenése, neutropenia, thrombocytopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert Túlérzékenység, beleértve a szérumbetegséget Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nem ismert Emelkedett szérum káliumszint, hyponatraemia A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Nem gyakori Vertigo Érbetegségek és tünetek Nem ismert Vasculitis Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nem gyakori Köhögés Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori Hasi fájdalom Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nem ismert A májműködés értékeinek emelkedése, beleértve a szérum bilirubin-szint emelkedése A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nem ismert Angioneuroticus oedema, dermatitis bullosa, kiütés, pruritus A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nem ismert Myalgia Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem ismert Veseelégtelenség és vesekárosodás, a szérum kreatininszint emelkedése Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nem gyakori Fáradtság Gyermekek és serdülők Hypertonia A valzartán vérnyomáscsökkentő hatását két randomizált, kettős vak klinikai vizsgálatban (mindkettőt egy kiterjesztett időszak vagy vizsgálat követte) és egy nyílt elrendezésű vizsgálatban értékelték. A vizsgálatokban 711, 6 éves kor feletti és 18 éves kor alatti gyermekgyógyászati beteg vett részt, akiknél fennállt vagy nem állt fenn krónikus veseelégtelenség, és akik közül 560 valzartán-kezelésben részesült. Az izolált emésztőrendszeri tünetek (például hasi fájdalom, hányinger, hányás) és a szédülés kivételével a 6 éves kor feletti és 18 éves kor alatti gyermekgyógyászati betegek és a korábban a felnőtt betegek esetén jelentett biztonságossági profilok között nem észleltek lényeges különbségeket a mellékhatások típusában, gyakoriságában és súlyosságában. A legfeljebb 1 éven át tartó valzartán-kezelés után a 6-16 éves gyermekgyógyászati betegek neurokognitív vizsgálata és fejlődésének értékelése összességében nem mutatott ki semmilyen, klinikailag jelentős ártalmas hatást. Ötszázhatvan (560), vagy valzartán monoterápiát (n = 483), vagy valzartánt is tartalmazó, kombinált vérnyomáscsökkentő kezelést ( n = 77) kapó hypertoniás gyermekgyógyászati beteg (6-17 éves) összesített analízisét végezték el. Az 560 betegből 86 (15,2%) szenvedett krónikus veseelégtelenségben (a vizsgálat megkezdésekor a GFR < 90 ml/perc/1,73 m2). Összesen 45 betegnél (8,0%) kellett megszakítani a vizsgálatot nemkívánatos események miatt. Összesen 111 beteg (19,8%) tapasztalt mellékhatásokat, leggyakrabban fejfájást (5,4%), szédülést (2,3%) és hyperkalaemiát (2,3%). Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a leggyakoribb mellékhatás a hyperkalaemia (12,9%), fejfájás (7,1%), a vér kreatinin-szint emelkedése (5,9%) és a hypotonia (4,7%) volt. Azoknál a betegeknél, akiknél nem állt fenn krónikus veseelégtelenség, a leggyakoribb mellékhatás a fejfájás (5,1%) és a szédülés (2,7%) volt. A mellékhatásokat gyakrabban figyelték meg azoknál a betegeknél, akik a valzartánt kombinációban szedték más antihipertenzív szerekkel, mint azoknál, akik valzartánt monoterápiában kaptak. A valzartán vérnyomáscsökkentő hatását 1-6 évesnél fiatalabb gyermekeknél értékelték három randomizált, kettős vak klinikai vizsgálatban (mindegyiket egy kiterjesztett szakasz is követett). Az első vizsgálatban 90, 1-6 évesnél fiatalabb gyermeknél két halálesetet és a hepaticus transzaminázok aktivitásának jelentős emelkedésének elszigetelt eseteit észlelték. Ezek az esetek egy olyan betegcsoportban következtek be, amelyben komoly kísérőbetegségek fordultak elő. A valzartánnal való ok-okozati összefüggést nem állapították meg. A következő két vizsgálatban, amelybe 202, 1-6 évesnél fiatalabb gyermeket soroltak be random módon, a valzartán-kezelés során sem a hepaticus transzaminázok aktivitásának jelentős emelkedését, sem halálesetet nem észleltek. A kétszázkettő (202) hypertoniás gyermek (1-6 évesnél fiatalabb) bevonásával végzett két következő vizsgálat összesített analízisében minden beteg valzartán-monoterápiát kapott a kettős vak szakaszokban (kivéve a placebo-megvonásos szakaszt). Közülük 186 beteg folytatta a kezelést, vagy kiterjesztett vizsgálatban, vagy nyílt elrendezésű vizsgálati szakaszban. A 202 betegből 33-nak (16,3%) volt krónikus vesebetegsége (kiindulási érték: eGFR < 90 ml/perc). A kettős vak szakaszban két beteg (1%), a nyílt elrendezésű vagy a kiterjesztett vizsgálatban pedig négy beteg (2,1%) hagyta abba a vizsgálatot nemkívánatos esemény miatt. A kettős vak szakaszban 13 beteg (7,0%) tapasztalt legalább egy mellékhatást. A leggyakoribb mellékhatások a hányás n = 3 (1,6%) és hasmenés n = 2 (1,1%) voltak. A krónikus vesebetegek csoportjában egy mellékhatás (hasmenés) volt. A nyílt elrendezésű vizsgálati szakaszban a betegek 5,4%-a (10/186) tapasztalt legalább egy mellékhatást. A leggyakoribb mellékhatás az étvágycsökkenés volt, amit két beteg (1,1%) jelentett. Mind a kettős vak szakaszban, mind a nyílt elrendezésű szakaszokban jelentettek hyperkalaemiát, mindkét szakaszban egy-egy betegnél. Sem a kettős vak, sem a nyílt elrendeződésű vizsgálatokban nem jelentettek hypotoniát vagy szédülést. Hyperkalaemiát gyakrabban figyeltek meg krónikus vesebetegségben szenvedő 1-18 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél. A hyperkalaemia kockázata magasabb lehet az 1-5 éves gyermekeknél, mint a 6-18 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél. A kontrollos klinikai vizsgálatokban a myocardialis infarctuson átesett és/vagy szívelégtelenségben szenvedő felnőtt betegeknél észlelt biztonságossági profil eltér a hypertoniás betegeknél észlelt általános biztonságossági profiltól. Ez a betegek alapbetegségével függhet össze. A myocardialis infarctuson átesett és/vagy szívelégtelenségben szenvedő felnőtt betegeknél észlelt gyógyszer okozta mellékhatások az alábbiakban kerülnek felsorolásra. * Myocardialis infarctus utáni állapot és/vagy szívelégtelenség (csak felnőtt betegeknél vizsgálták) Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert Thrombocytopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert Túlérzékenység, beleértve a szérumbetegséget Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nem gyakori Hyperkalaemia Nem ismert Emelkedett szérum káliumszint, hyponatraemia Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Szédülés, poszturális szédülés Nem gyakori Syncope, fejfájás A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Nem gyakori Vertigo Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori Szívelégtelenség Érbetegségek és tünetek Gyakori Hypotonia, orthostaticus hypotonia Nem ismert Vasculitis Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nem gyakori Köhögés Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori Hányinger, hasmenés Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nem ismert A májműködés értékeinek emelkedése A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nem gyakori Angioneuroticus oedema Nem ismert Dermatitis bullosa, kiütés, pruritus A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nem ismert Myalgia Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Gyakori Veseelégtelenség és vesekárosodás Nem gyakori Akut veseelégtelenség, a szérum kreatininszint emelkedése Nem ismert A vér karbamid nitrogénszint emelkedése Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nem gyakori Asthenia, fáradtság Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Angiotenzin II-antagonisták önmagukban. ATC kód: C09C A03 A valzartán egy orálisan hatékony specifikus angiotenzin II (Ang II)-receptor-antagonista. Szelektíven hat az AT1-receptor altípusra, ami az angiotenzin II ismert hatásaiért felelős. A valzartán okozta AT1-receptor-blokád miatt a felszaporodó angiotenzin II stimulálhatja a blokkolás alatt nem álló AT2-receptort, ami úgy tűnik, ellensúlyozza az AT1-receptor hatást. A valzartán nem fejt ki részleges agonista hatást az AT1-receptorokon, és sokkal nagyobb affinitással (kb. 20 000-szeres) kötődik az AT1-receptorokhoz, mint az AT2-receptorokhoz. A valzartán nem kötődik egyéb - a cardiovascularis szabályozásban jelentős szerepet játszó - hormon-receptorokhoz vagy ioncsatornákhoz, ill. azokat nem is blokkolja. A valzartán nem gátolja az ACE, más néven a kinináz II működését, ami az Ang I-et Ang II-vé alakítja és a bradikinint lebontja. Az angiotenzin II-receptor-antagonisták nagy valószínűséggel nem okoznak köhögést, mivel nem hatnak az ACE-ra, és nem potenciálják a bradikinint és a P anyagot. Azokban a klinikai vizsgálatokban, melyekben a valzartánt ACE-gátlóval hasonlították össze, a száraz köhögés incidenciája szignifikánsan (p< 0,05) kisebb volt a valzartánnal kezelt csoportban, mint az ACE-gátlóval kezelt csoportban (2,6%, ill. 7,9%). Egy olyan klinikai vizsgálatban, melyet azon betegek bevonásával végeztek, akiknek az anamnézisében ACE-gátló-kezelés alatt kialakuló száraz köhögés szerepel, a valzartánt szedő betegek 19,5%-ában, a tiazid diuretikumot szedők 19,0%-ában jelentkezett köhögés, míg az ACE-gátlót szedők esetében 68,5%-ban (p< 0,05). Hypertonia Hypertoniás betegeknek adva a valzartánt, a vérnyomáscsökkenés a pulzusszám változása nélkül következik be. A legtöbb betegben egyszeri per os alkalmazása után az antihipertenzív hatás 2 órán belül kezdődik, és a vérnyomáscsökkenés kb. 4-6 órán belül éri el maximumát. Az antihipertenzív hatás a bevétel után 24 órán keresztül fennáll. Ismételt adagolás során a vérnyomáscsökkenés 2 héten belül kialakul, a maximális hatás 4 héten belül várható és hosszú távú kezelés során is megmarad. Hidroklorotiaziddal kombinálva további szignifikáns vérnyomáscsökkenés érhető el. A valzartán hirtelen megvonása nem eredményezett rebound hypertoniát és egyéb nemkívánatos klinikai eseményt. A 2-es típusú diabetesben és microalbuminuriában is szenvedő hypertoniás betegeknél a valzartánról kimutatták, hogy csökkenti az albumin vizelet útján történő kiválasztását. A MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) vizsgálatban 332 2-es típusú diabetesben és microalbuminuriában szenvedő, normális vagy magas vérnyomású és megfelelő veseműködésű (szérumkreatinin < 120 mikromol/l) betegnél (átlagos életkor: 58 év; 265 férfi) tanulmányozták a vizelettel kiválasztott albumin (UAE) csökkenését a valzartán (80-160 mg/nap) hatására az amplodipinhez (5-10 mg/nap) képest (valzartán: 58 mikrogramm/perc; amlodipin: 55,4 mikrogramm/perc). 24 hét után a valzartán 42%-kal (-24,2 mikrogramm/perc; 95% CI: -40,4 - -19,1), az amlopidin pedig kb. 3%-kal (-1,7 mikrogramm/perc; 95% CI: -5,6 - 14,9) csökkentette az albumin vizelet útján történő ürülését (p< 0,001) annak ellenére, hogy a vérnyomás hasonló mértékben csökkent a két csoportban. A DROP (Diovan Reduction of Proteinuria) vizsgálatban 391 2-es típusú diabetesben és albuminuriában szenvedő (átlag = 102 mikrogramm/perc; 20-700 mikrogramm/perc), megfelelő veseműködésű (átlagos szérumkreatinin = 80 mikromol/l), hypertoniás (vérnyomás = 150/88 Hgmm) beteg részvételével mélyrehatóbban tanulmányozták a valzartán hatását a vizelettel kiválasztott albumin csökkenésére. A betegeket véletlenszerűen a három különböző valzartán dózissal (160, 320, ill. 640 mg/nap) kezelt csoport egyikébe sorolták, majd 30 hétig kezelték. A vizsgálat célja az optimális valzartán dózis megállapítása volt, amellyel a 2-es típusú diabetesben szenvedő hypertoniás betegeknél csökkenthető az albumin vizelet útján történő kiválasztása. 30 hét után az albumin vizelet útján történő kiválasztásának százalékos változása a 160 mg valzartán hatására jelentős mértékben, 36%-kal (95% CI: 22-47%), 320 mg valzartán hatására pedig 44%-kal csökkent (95% CI: 31-54%) az alapszinthez viszonyítva. Ennek alapján arra következtettek, hogy a 2-es típusú diabetesben szenvedő hypertoniás betegekben a 160-320 mg valzartán klinikailag jelentős csökkenést idézett elő az albumin vizelet útján történő kiválasztásában. A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban [ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)] vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II-receptor blokkoló kombinált alkalmazását. Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség, vagy szervkárosodással járó 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON D vizsgálatot 2-es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték. Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renalis és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor blokkolók esetében is relevánsak. Az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók egyidejű alkalmazása diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél így tehát nem javasolt. Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló vagy angiotenzin II-receptor blokkoló kezelés kiegészítése aliszkirénnel 2-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkirén-csoportban, mint a placebo-csoportban, és a jelentős mellékhatások, illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkirén-csoportban, mint a placebo-csoportban. Gyermekek és serdülők Hypertonia A valzartán vérnyomáscsökkentő hatását négy randomizált, kettős-vak klinikai vizsgálatban, 561, 6-18 évesnél fiatalabb gyermekgyógyászati betegnél, valamint 165, 1-6 éves gyermekgyógyászati betegnél értékelték. Az ezekbe a vizsgálatokba beválogatott gyermekeknél a leggyakoribb, a hypertoniához potenciálisan hozzájáruló, kezelésre szoruló alapbetegségek a vese- és húgyúti megbetegedések és az elhízás voltak. Klinikai tapasztalat a 6 éves és idősebb gyermekeknél Egy 261, 6-16 éves, hypertoniás gyermekgyógyászati beteggel végzett klinikai vizsgálatban azok a betegek, akiknek a testtömege 35 kg alatt volt, 10, 40 vagy 80 mg-os valzartán tablettát kaptak naponta (alacsony, közepes és magas dózis), és azok a betegek, akiknek a testtömege 35 kg vagy annál magasabb volt, 20, 80 és 160 mg-os valzartán tablettát kaptak naponta (alacsony, közepes és magas dózis). A 2. hét végére a valzartán mind a szisztolés, mind a diasztolés vérnyomást dózisfüggő módon csökkentette. Összességében mindhárom valzartán dózisszint (alacsony, közepes és magas) jelentősen, sorrendben 8, 10, 12 Hgmm-rel csökkentette a kiindulási szisztolés vérnyomást. A betegeket ismételten randomizálták, és vagy ugyanazt a valzartán dózist kapták tovább, vagy placebóra váltottak át. Azoknál a betegeknél, akik tovább kapták a valzartán közepes vagy magas dózisait, a legalacsonyabb szisztolés vérnyomás -4 és -7 Hgmm-rel alacsonyabb volt, mint a placebo-kezelést kapó betegeknél. A valzartán alacsony dózisát kapó betegek legalacsonyabb szisztolés vérnyomása hasonló volt a placebo-kezelést kapó betegekéhez. Összességében a valzartán dózisfüggő vérnyomáscsökkentő hatása minden demográfiai alcsoportban hasonló volt. A második klinikai vizsgálatban 300, 6 évestől 18 évesnél fiatalabb hypertoniás gyermekgyógyászati beteg vett részt, és a vizsgálatban való részvételre alkalmas betegek 12 héten keresztül random módon valzartán vagy enalapril tablettát kaptak. A ? 18 kg és < 35 kg közötti testtömegű gyermekek 80 mg valzartánt vagy 10 mg enalaprilt kaptak. Azok, akiknek a testtömege ? 35 kg és < 80 kg között volt, 160 mg valzartánt vagy 20 mg enalaprilt kaptak. A ? 80 kg testtömegűek 320 mg valzartánt vagy 40 mg enalaprilt kaptak. A szisztolés vérnyomásban bekövetkező csökkenés a valzartánt kapó betegeknél (15 Hgmm) és az enalaprilt kapó betegeknél (14 Hgmm) hasonló volt ("nem rosszabb, mint" [non-inferiority] p-érték < 0,0001). Hasonló eredményeket észleltek a diasztolés vérnyomás esetén is, ami a valzartán mellett 9,1 Hgmm-rel, az enalapril mellett 8,5 Hgmm-rel csökkent. Egy harmadik, nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatban, amelyben 150, 6-17 éves hypertoniás gyermekgyógyászati beteg vett részt, az arra alkalmas betegek (a szisztolés várnyomás ? 95. percentilis az életkor, nem és testmagasság esetén) 18 hónapig kaptak valzartánt a biztonságosság és tolerabilitás értékelése érdekében. A vizsgálatban részt vevő 150 betegből 41 egyidejűleg vérnyomáscsökkentő gyógyszert is kapott. A betegek kezdő és fenntartó adagját a testtömeg-kategóriájuk alapján határozták meg. A nagyobb, mint 18 kg, de kisebb, mint 35 kg testtömegű gyerekek 40 mg-ot, a nagyobb, mint 35 kg, de kisebb, mint 80 kg testtömegűek 80 mg-ot és a nagyobb, mint 80 mg, de kisebb, mint 160 mg testtömegűek 160 mg-ot kaptak, amit egy hét múlva 80 mg-ra, 160 mg-ra és 320 mg-ra titráltak. A vizsgálatba bevont betegek fele (50,0%, n = 75) krónikus veseelégtelenségben szenvedett, a betegek 29,3%-a (44 fő) 2. fázisú (GFR 60 - 89 ml/perc/1,73 m2) vagy 3. fázisú (GFR 30 - 59 ml/perc/1,73 m2) krónikus veseelégtelenségben. A szisztolés vérnyomás átlagos csökkenése 14,9 Hgmm (az alapérték 133,5 Hgmm) volt az összes beteg esetében, 18,4 Hgmm (az alapérték 131,9 Hgmm) a krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél és 11,5 Hgmm (az alapérték 135,1 Hgmm) a krónikus veseelégtelenségben nem szenvedő betegeknél. A vérnyomás teljes beállását (mind a szisztolés, mind a diasztolés vérnyomás < 95. percentilis) elérő betegek százalékos aránya valamivel magasabb volt a krónikus veseelégtelenségben szenvedő csoportban (79,5%), mint a krónikus veseelégtelenségben nem szenvedő csoportban (72,2%). Klinikai tapasztalat a 6 évesnél fiatalabb gyermekeknél Három vizsgálatot végeztek 291, 1-5 éves betegekkel. Ezekbe a vizsgálatokba 1 éves kor alatti gyermekeket nem válogattak be. A 90 betegnél végzett első vizsgálatban a dózisfüggő választ nem tudták kimutatni, de a 75 betegnél végzett második vizsgálatban a nagyobb valzartán dózisok nagyobb vérnyomás-csökkenéssel jártak. A harmadik vizsgálat egy 6 hetes, randomizált, kettős vak vizsgálat volt, amelyben a valzartán dózisfüggő válaszát értékelték 126, 1 és 5 éves kor közötti, hypertoniás, krónikus vesebetegségben szenvedő vagy nem szenvedő gyermeknél, akiket 0,25 mg/ttkg vagy 4 mg/ttkg dózist kapó csoportokba randomizáltak. A végpontban az átlagos szisztolés vérnyomás/átlagos diasztolés vérnyomás csökkenése 4,0 mg/ttkg valzartán mellett 8,5/6,8 Hgmm, míg 0,25 mg/ttkg valzartán mellett 4,1/0,3 Hgmm volt (p = 0,0157 / p < 0,0001). Hasonlóképpen, a krónikus vesebetegségben szenvedő gyermekek alcsoportjában az átlagos szisztolés vérnyomás/átlagos diasztolés vérnyomás szintén csökkenést mutatott, 4,0 mg/ttkg valzartán mellett 9,2/6,5 Hgmm-rel, míg 0,25 mg/ttkg mellett 1,2/+1,3 Hgmm-rel. Az Európai Gyógyszerügynökség eltekint a valzartán vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a gyermekpopuláció minden alcsoportjánál szívelégtelenségben és a nemrégiben lezajlott myocardialis infarctus után szívelégtelenségben. Lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati információk. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A valzartán önmagában történő orális alkalmazása után a készítmény 2-4 órán belül éri el a maximális plazmakoncentrációt a tabletta, és 1-2 órán belül az oldatos gyógyszerforma esetén. Az átlagos abszolút biohasznosulás 23% a tabletta bevételekor és 39% az oldatos gyógyszerforma bevételekor. A valzartán szisztémás expozíciója 1,7-szer, maximális plazmakoncentrációja pedig 2,2-szer nagyobb az oldat alkalmazása esetén a tablettákhoz képest. Táplálékkal együtt való bevétele esetén a valzartán-terhelés (amit a plazmakoncentráció alatti görbe [AUC] mér) kb. 40%-kal, a maximális plazmakoncentráció (Cmax) pedig kb. 50%-kal csökken, jóllehet a dózis bevételét követő 8 óra eltelte után a koncentráció hasonló volt a két csoportban, azaz táplálékkal és éhgyomorra történő bevétel esetén. Az AUC csökkenése azonban nem vezet a hatás klinikailag jelentős csökkenéséhez, ezért a valzartán bevehető táplálékkal és étkezéstől függetlenül is. Eloszlás A valzartán steady-state (egyensúlyi állapot) megoszlási volumene körülbelül 17 l, ami arra utal, hogy a valzartán nem oszlik el kiterjedten a szövetekben. A valzartán erősen kötődik szérumfehérjékhez (94-97%-ban), főleg szérum albuminhoz. Biotranszformáció A valzartán nem megy át nagymértékű biotranszformáción, hiszen az adag csupán 20%-a nyerhető vissza metabolitok formájában. Egy hidroxi metabolitot azonosítottak a plazmában alacsony koncentrációban (a valzartán plazmakoncentráció alatti görbéjének kevesebb mint 10%-a). Ez a metabolit farmakológiai szempontból inaktív. Elimináció A valzartán multiexponenciális bomlási kinetikát mutat (t1/2alfa <1 óra és t1/2béta kb. 9 óra). A valzartán elsősorban biliáris exkréció útján a széklettel (az adag kb. 83%-a) és renális exkréció útján a vizelettel (az adag kb. 13%-a) választódik ki, nagyrészt változatlan formában. Intravénás alkalmazás után a valzartán plazma clearance-e kb. 2 l/óra, vese clearance-e pedig 0,62 l/óra (a teljes clearance kb. 30%-a). A valzartán féléletideje 6 óra. Különleges betegcsoportok Idős kor Néhány idős egyénben a valzartán szisztémás expozíciója a fiatalabbakhoz képest valamivel nagyobb volt, azonban ennek nem volt klinikai jelentősége. Beszűkült vesefunkció Annak megfelelően, hogy e vegyület esetében a renalis clearance az össz-clearance 30%-át teszi ki, nem figyeltek meg korrelációt a vesefunkció és a valzartán szisztémás expozíciója között. Ezért veseműködési zavar (kreatinin-clearance > 10 ml/perc) esetén nem szükséges a dózis módosítása. Nincs tapasztalat a biztonságos alkalmazásra vonatkozóan olyan betegeknél, akik kreatinin-clearance-e < 10 ml/perc vagy dialízis kezelés alatt állnak, ezért a valzartánt óvatossággal kell alkalmazni ezeknél a betegeknél (lásd 4.2 és 4.4 pont). A valzartán nagymértékben kötődik plazmafehérjékhez és nem valószínű, hogy eltávolítható dialízissel. Májkárosodás A felszívódott adag kb. 70%-a választódik ki az epével, lényegében változatlan formában. Az expozíció (AUC) megduplázódását figyelték meg az enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegekben az egészséges kísérleti alanyokhoz hasonlítva. Azonban nem figyeltek meg korrelációt a valzartán koncentrációja és a májműködési zavar között. A valzartánt nem vizsgálták súlyos májműködési zavarban szenvedő betegekben (lásd 4.2, 4.3 és 4.4 pont). Gyermekek és serdülők Egy 26, hypertoniás gyermekgyógyászati beteggel (1-16 éves) végzett vizsgálatban egyetlen adag valzartán szuszpenzió (átlag: 0,9-2 mg/kg, 80 mg-os maximális dózissal) adásakor a valzartán-clearance (liter/óra/kg) a teljes, 1 évestől 16 éves korig terjedő életkor-tartományban hasonló volt, és az ugyanezt a gyógyszerformát kapó felnőtteknél észlelthez is hasonló volt (lásd az 5.2 pontban a Felszívódás című részt). Vesekárosodás Alkalmazását azoknál a gyermekgyógyászati betegeknél, akiknek a kreatitnin-clearance-e < 30 ml/perc, valamint a dialízis alatt álló gyermekgyógyászati betegeknél nem vizsgálták, ezért a valzartán ezeknek a betegeknek nem javasolt. Nem szükséges a dózis módosítása azoknál a gyermekgyógyászati betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance-e > 30 ml/perc. A vesefunkciót és a szérum káliumszintet szorosan ellenőrizni kell (lásd 4.2 és 4.4 pont). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény nem jelent különleges veszélyt az emberre. Patkányban az anyai toxikus dózis (600 mg/ttkg/nap) a terhesség utolsó napjaiban és a szoptatás alatt adva csökkent túlélési arányt, kisebb testsúlygyarapodást és késleltetett fejlődést okozott az újszülöttekben (fülkagyló és hallójárat fejlődési zavara) (lásd 4.6 pont). A patkányban alkalmazott dózis (600 mg/ttkg/nap) megközelítőleg 18-szorosa a javasolt maximális humán dózisnak mg/m2 alapon számítva (a számításokat 320 mg/nap dózist és 60 kg-os beteget feltételezve végezték). A nem klinikai biztonságossági vizsgálatokban a nagy valzartán dózisok (200-600 mg/ttkg) patkányokban a vörösvértest paraméterek (erythrocyták, hemoglobin, hematokrit) csökkenését, illetve a vese hemodinamikájának (enyhén emelkedett plazma urea, illetve renalis tubularis hyperplasia és basophylia a hímekben) változását okozták. A patkányban alkalmazott dózisok (200 mg/ttkg/nap és 600 mg/ttkg/nap) megközelítőleg 6- és 18-szorosa a javasolt maximális humán dózisnak mg/m2 alapon számítva (a számításokat 320 mg/nap dózist és 60 kg-os beteget feltételezve végezték). A selyemmajmokban hasonló dózisoknál a változások hasonlóak, de súlyosabbak, különösen a vese tekintetében, ahol a változások nephropathiához vezettek, amely emelkedett urea- és kreatininszinttel járt. A renalis juxtaglomerularis sejtek hypertrophiáját észlelték mindkét fajnál. Valamennyi változást a valzartán farmakológiai hatásának tulajdonították, amely hosszabb ideig tartó hypotoniához vezet, különösen a selyemmajmokban. Az emberekben a terápiás dózisok esetében a renalis juxtaglomerularis sejtek hypertrophiájának nincs jelentősége. Gyermekek és serdülők Újszülött/juvenilis patkányoknál (a születést követő 7. naptól a születést követő 70. napig) a valzartán alacsony dózisban történő mindennapos per os adagolása már 1 mg/kg/nap-os adagnál maradandó, irreverzíbilis vesekárosodást idézett elő (ez szisztémás expozíció alapján számítva a maximális javasolt 4 mg/kg/nap-os gyermekgyógyászati adag 10-35%-a). Ezek a fent említett hatások az angiotenzin-konvertáló-enziminhibitorok és az 1-es típusú angiotenzin II-blokkolók várható, túlzott farmakológiai hatásait reprezentálják. Ilyen hatásokat akkor észleltek, ha patkányokat az életük első 13 napja alatt kezeltek. Ez az időszak embereknél a 36. gesztációs hétnek felel meg, ami esetenként embernél a fogamzást követő 44. hétig is meghosszabbodhat. A juvenilis vizsgálatban résztvevő patkányoknak a 70. napig adagolták a valzartánt, és a renalis maturatióra gyakorolt hatásokat (postnatalis 4-6. hét) nem tudták kizárni. A funkcionális renalis maturatio embereknél az első életévben zajló folyamat. Következésképpen ennek klinikai jelentősége az 1 éves kor alatti gyermekeknél nem zárható ki, miközben a preklinikai adatok az 1 évnél idősebb gyermekeknél nem jeleznek semmiféle biztonságossági problémát. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése PVC/PE/PVDC//Alu buborékcsomagolás. 7 db, 10 db, 14 db, 20 db, 28 db, 30 db, 56 db, 60 db, 84 db, 90 db vagy 98 db filmtabletta. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 30 °C-on tárolandó. A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 5 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA KRKA, d.d., Novo mesto, marjeka cesta 6, 8501 Novo mesto, Szlovénia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-20457/10 28× OGYI-T-20457/11 30× OGYI-T-20457/12 56× OGYI-T-20457/13 60× OGYI-T-20457/14 84× OGYI-T-20457/15 90× 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK DÁTUMA / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2010. július 15. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2013. május 6. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2021. május 22. 15 OGYÉI/24090/2021 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Az angiotenzin II-receptor-antagonisták (AIIRA) alkalmazása nem javasolt a terhesség első trimeszterében (lásd 4.4 pont). Az AIIRA alkalmazása ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében (lásd 4.3 és 4.4 pont). A terhesség első trimeszterében alkalmazott ACE-gátlókkal történő kezelést követően fellépő teratogenitás kockázatával kapcsolatos epidemiológiai bizonyítékok nem meggyőzőek. Ennek ellenére, a kockázat enyhe növekedése nem zárható ki. Jóllehet az AIIRA-kezelés kockázatára vonatkozó kontrollált epidemiológiai adatok nem állnak rendelkezésre, az említett gyógyszercsoport esetében hasonló kockázat állhat fenn. Hacsak az AIIRA-kezelés folytatása nem létfontosságú, azoknál a betegeknél, akik terhességet terveznek, olyan alternatív vérnyomáscsökkentő kezelésre kell átváltani, amely biztonságosan alkalmazható terhesség ideje alatt. Terhesség megállapítása esetén az AIIRA-kezelést azonnal meg kell szakítani és - szükség esetén - alternatív kezelést kell megkezdeni. Az AIIRA-kezelésnek a terhesség II. és III. trimeszterében történő alkalmazásával kapcsolatban ismert, hogy magzatkárosító hatást (csökkent veseműködés, oligohydramnion, a koponyacsontosodás megkésése) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) fejt ki; lásd továbbá az 5.3 "A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei" pontot. Amennyiben az AIIRA hatása a terhesség második trimeszterében lépett fel, a veseműködés és a koponyacsont ultrahangos vizsgálata ajánlott. Azoknál az újszülötteknél, akiknek anyja AIIRA-t szedett, szorosan figyelemmel kell kísérni, hogy előfordul-e hypotonia (lásd 4.3 és 4.4 pont). Szoptatás Mivel nem állnak rendelkezésre adatok a valzartán szoptatás ideje alatt történő alkalmazásával kapcsolatosan, a valzartán alkalmazása nem ajánlott, és olyan alternatív kezelést kell előnyben részesíteni a szoptatás ideje alatt, amely biztonságossági profilja jobban ismert, különösen az újszülöttek vagy koraszülöttek esetében. Termékenység A valzartánnak hím és nőstény patkányok esetén 200 mg/kg/nap-os per os dózisig nincs a reproduktív teljesítményre gyakorolt mellékhatása. Ez a dózis a mg/m2 alapon számított maximális javasolt humán dózis 6-szorosa (a számítások napi 320 mg-os per os dózist és egy 60 kg-os beteget tételeznek fel). | 
