Mediris

Figyelmeztetés

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Azoknál az előrehaladott krónikus májbetegségben és thrombocytopeniás HCV-s betegeknél
(definíciója: ? 35 g/l-nél alacsonyabb albuminszint vagy ? 10 MELD- (Model for End Stage Liver Disease) pontszám), akik eltrombopag-kezelésben részesülnek interferon alapú terápiával kombinációban, fokozott a mellékhatások kockázata, beleértve a potenciálisan halálos hepaticus dekompenzációt és thromboemboliás eseményeket is. Emellett ezeknél a betegeknél a kezelés mérsékelt előnnyel járt a tartós virológiai választ (SVR) elérők placebóhoz viszonyított arányának tekintetében (különösen, akiknél a kiindulási albuminszint ? 35 g/l), a teljes vizsgálati csoporttal összehasonlítva. Ezeknél a betegeknél az eltrombopag-kezelést csak az előrehaladott HCV kezelésében tapasztalt orvosnak szabad elkezdenie, és csak abban az esetben, ha a thrombocytopenia kockázatai vagy az antivirális terápia felfüggesztése elkerülhetetlenné teszi a beavatkozást. Ha a kezelést klinikailag indokoltnak tartják, akkor ezeknek a betegeknek a szoros monitorozása szükséges.

Kombináció direkt hatással rendelkező antivirális szerekkel

A krónikus hepatitis C-fertőzés kezelésére engedélyezett direkt hatással rendelkező antivirális szerekkel történő kombinációk biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták.

A hepatotoxicitás kockázata

Az eltrombopag adása májfunkciós zavart és súlyos hepatotoxicitást okozhat, amely akár életveszélyes is lehet (lásd 4.8 pont).

Ellenőrizni kell a szérum glutamát-piruvát-transzamináz- (GPT), glutamát-oxálacetát-transzamináz- (GOT) és bilirubinszintjét az eltrombopag-kezelés megkezdése előtt, majd a dózisbeállítás időszakában 2 hetente, majd a stabil dózis megállapítása után havonta. Az eltrombopag gátolja az UGT1A1 és OATP1B1-et, amely indirekt hyperbilirubinaemiát eredményezhet. Emelkedett bilirubinszint esetén frakcionálást kell végezni. Az eltérést mutató májfunkciós teszteket 3-5 naponta megismételt vizsgálat alapján kell értékelni. Ha a kóros értékeket megerősítették, a májfunkciós értékeket mindaddig monitorozni kell, ameddig a rendellenesség megszűnik, az értékek
stabilizálódnak vagy visszatérnek a kiindulási szintre. Abba kell hagyni az eltrombopag alkalmazását, ha az GPT-szint megemelkedik (a normálérték felső határának 3-szorosára vagy annál magasabbra normális májfunkciójú betegeknél, vagy a kiindulási szint legalább 3-szorosára, vagy a normálérték felső határának 5-szörösére, a kettő közül az alacsonyabbat figyelembe véve, olyan betegeknél, akiknél a kezelés előtt emelkedett transzamináz szintek állnak fenn), és ha az emelkedés:
progresszív, vagy
4 hétig vagy tovább fennáll, vagy
a direkt bilirubin emelkedésével jár együtt, vagy
a májkárosodás klinikai tünetei vagy a hepaticus dekompenzáció nyilvánvaló jelei kísérik.

Óvatosan kell eljárni, ha az eltrombopagot májbetegeknél alkalmazzák. Májkárosodásban szenvedő ITP-s és SAA-s betegeknél eltrombopag alkalmazásakor alacsonyabb kezdő adag és szoros monitorozás szükséges (lásd 4.2 pont).

Hepaticus dekompenzáció (interferonnal történő alkalmazás)

Hepaticus dekompenzáció krónikus hepatitis C-ben szenvedő betegeknél: monitorozni kell azokat a betegeket, akiknél alacsony albuminszint (? 35 g/l) vagy ? 10 kiindulási MELD-pontszám áll fenn.

A májcirrhosisban szenvedő krónikus HCV-betegeknél alfa interferon-kezelés esetén fokozott a hepaticus dekompenzáció kockázata. Két, thrombocytopeniás HCV-betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatban nagyobb gyakorisággal fordult elő hepaticus dekompenzáció (ascites, hepaticus encephalopathia, varix vérzés, spontán bakteriális peritonitis) az eltrombopag karon (11%), mint a placebokaron (6%). Azoknál a betegeknél, akiknél alacsony albuminszint (? 35 g/l) vagy
? 10 kiindulási MELD- (Model for End Stage Liver Disease) pontszám állt fenn, 3-szor nagyobb volt a hepaticus dekompenzáció kockázata, és emelkedett a halálos kimenetelű nemkívánt események kockázata a kevésbé előrehaladott májbetegségben szenvedő betegekhez viszonyítva. Emellett ezeknél a betegeknél a kezelés mérsékelt előnnyel járt a tartós virológiai választ (SVR) elérők placebóhoz viszonyított arányát tekintetében (különösen, akiknél a kiindulási albuminszint ? 35g/l), a teljes csoporttal összehasonlítva (lásd 5.1 pont). Ezeknél a betegeknél az eltrombopag csak a várható előnyök és kockázatok körültekintő mérlegelése után alkalmazható. Az ezekkel a jellemzőkkel bíró betegeknél gondosan vizsgálni kell a hepaticus dekompenzációra utaló panaszokat és tüneteket.
Figyelembe kell venni az adott interferon alkalmazási előírásában szereplő, a kezelés leállítására vonatkozó kritériumokat. Az eltrombopag-kezelést be kell fejezni, amennyiben hepaticus dekompenzáció miatt az antivirális terápia leállításra kerül.

Thromboticus/thromboemboliás szövődmények

Interferon alapú kezelésben részesülő, thrombocytopeniás HCV-betegekkel végzett kontrollos vizsgálatokban (n = 1439), 955, eltrombopaggal kezelt beteg közül 38-nál (4%), illetve 484, placebóval kezelt beteg közül 6-nál (1%) fordult elő TEE. A jelentett thromboticus/thromboemboliás szövődmények között vénás és artériás események egyaránt voltak. A thromboemboliás események többsége nem volt súlyos, és a vizsgálat végére rendeződtek. Mindkét kezelési csoportban a vena portae thrombosis volt a leggyakoribb TEE (2% az eltrombopaggal kezelt csoportban versus < 1% a placebocsoportban). Nem figyeltek meg időbeli összefüggést a kezelés kezdete és a thromboemboliás esemény között. Az alacsony albuminszinttel (? 35 g/l) vagy ? 10 MELD-pontszámmal rendelkező betegeknél 2-szeres mértékű volt a TEE kockázata a magasabb albmuniszinttel rendelkezőkhöz viszonyítva, illetve a 60 éves vagy annál idősebbeknél kétszeres volt a TEE-k kockázata, mint a fiatalabb betegeknél. Ezeknél a betegeknél az eltrombopag csak a várható előnyök és kockázatok körültekintő mérlegelése után alkalmazható A betegeknél gondosan vizsgálni kell a TEE-re utaló panaszokat és tüneteket.

A thromboemboliás események kockázatának fokozódását észlelték azoknál a krónikus májbetegségben szenvedő betegeknél, akiket invazív beavatkozás előkészítése során 2 hétig napi egyszeri 75 mg eltrombopaggal kezeltek. A krónikus májbetegségben szenvedő, eltrombopaggal kezelt 143 felnőtt beteg közül hatnál (4%) tapasztaltak thromboemboliás eseményt (valamennyi a portalis rendszert érintette), míg a placebocsoportban a 145 beteg közül kettőnél (1%) tapasztaltak thromboemboliás eseményt (egy a portalis vénás rendszerben és egy myocardialis infarctus). A
6 eltrombopaggal kezelt beteg közül ötnél alakult ki thromboticus szövődmény > 200 000/mikroliter vérlemezkeszámnál és az eltrombopag utolsó adagjától számított 30 napon belül. Az eltrombopag nem javallott krónikus májbetegségben szenvedő betegek thrombocytopeniájának kezelésére, invazív beavatkozások előkészítése során.

ITP-s betegek bevonásával eltrombopaggal végzett klinikai vizsgálatokban thromboemboliás eseményeket figyeltek meg alacsony és normál vérlemezkeszám mellett. Elővigyázatosság szükséges, amikor az eltrombopagot olyan betegeknél alkalmazzák, akiknél ismerten előfordulnak thromboembolára hajlamosító kockázati tényezők, beleértve, de nem kizárólagosan, az öröklött (pl. V. vagy Leiden faktor) vagy szerzett (pl. ATIII-hiány, antifoszfolipid szindróma), előrehaladott életkor, hosszabb időszakokon át mozgásukban korlátozott betegek, malignitások, fogamzásgátlók és hormonpótló kezelések, műtét/trauma, elhízás és dohányzás. A vérlemezkeszámot gondosan ellenőrizni kell, és amennyiben a vérlemezkeszám meghaladja a kitűzött célértéket, fontolóra kell venni az eltrombopag dózisának csökkentését vagy az eltrombopag-kezelés leállítását (lásd 4.2 pont). Az előny/kockázat-arányt mérlegelni kell azoknál a betegeknél, akiknél bármilyen eredetű TEE kockázata fennáll.

Egy SAA-s betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatban nem azonosítottak TEE esetet, azonban ezeknek az eseményeknek a kockázata nem zárható ki ebben a betegcsoportban, mivel a vizsgált betegszám alacsony volt. Mivel a SAA-s betegek számára a gyógyszer az engedélyezett legnagyobb dózisban javasolt (150 mg/nap), valamint a reakció természetéből is adódóan, ebben a betegcsoportban TEE bekövetkezhet.

Az eltrombopag nem alkalmazható májkárosodásban szenvedő (Child-Pugh pontszám ? 5) ITP-s betegeknél, kivéve, ha a várható előny meghaladja a vena portae thrombosis ismert kockázatát. Ha a kezelést előnyösnek értékelik, májkárosodásban szenvedő betegeknél az eltrombopag adásakor elővigyázatosság szükséges (lásd 4.2 és 4.8 pont).

Vérzés az eltrombopag leállítása után

Az eltrombopag-kezelés befejezése után valószínű a thrombocytopenia kiújulása. Az eltrombopag leállítását követően a vérlemezkeszám a betegek többségénél 2 hét alatt visszatér a kiindulási szintre, ami növeli a vérzés kockázatát, sőt bizonyos esetekben vérzést okozhat. Ez a kockázat fokozódik, ha az eltrombopag-kezelést véralvadásgátlók vagy thrombocyta-aggregációt gátló szerek adása mellett hagyják abba. Az eltrombopag-kezelés leállítása esetén javasolt az ITP kezelésének az érvényben lévő terápiás protokollok szerinti újraindítása. További kezelésként szükséges lehet még az antikoaguláns és/vagy a thrombocytagátló szerek leállítása, a véralvadásgátlás felfüggesztése vagy a thrombocyta pótlás. Az eltrombopag leállítása után a vérlemezkeszámot 4 hétig hetente monitorozni kell.

HCV klinikai vizsgálatokban peginterferon, ribavirin és eltrombopag leállítása után nagyobb gyakorisággal jelentettek gastrointestinalis vérzést, beleértve a súlyos és halálos eseteket is. A kezelés leállítása után, a betegeknél gondosan vizsgálni kell a gastrointestinalis vérzésre utaló panaszokat és tüneteket.

Retikulinképződés a csontvelőben és a csontvelőfibrózis kockázata

Az eltrombopag fokozhatja a csontvelőben a retikulinrostok képződésének vagy azok progressziójának a kockázatát. Ennek jelentőségét, más thrombopoietin-receptor- (TPO-R) agonistákhoz hasonlóan, még nem határozták meg.

Az eltrombopag-kezelés elkezdése előtt a kóros sejtmorfológiai eltérések ellenőrzése érdekében figyelmesen meg kell vizsgálni a perifériás vérkenetet. A stabil eltrombopag-dózis elérése után havonta el kell végezni a teljes vérkép vizsgálatot, a fehérvérsejtszám minőségi összetételének meghatározásával. Ha éretlen vagy dysplasiás sejtek láthatók, meg kell vizsgálni a perifériás vérkenetet az új vagy súlyosbodó kóros morfológiai eltérések (pl. könnycsepp alakú és magot tartalmazó vörösvérsejtek, éretlen fehérvérsejtek), vagy a cytopenia/cytopeniák szempontjából. Ha a betegnél új, vagy súlyosbodó kóros morfológiai eltérések, vagy cytopeniák alakulnak ki, le kell állítani az eltrombopag-kezelést, és meg kell fontolni a csontvelő biopsziát csontvelőfestéssel a fibrosis kimutatására.

Fennálló myelodysplasiás szindróma (MDS) progressziója

Elméleti megfontolások alapján a TPO-R-agonisták fokozhatják a már fennálló, rosszindulatú hematológiai betegségek, pl. az MDS progresszióját. A TPO-R-agonisták növekedési faktorok, melyek a thrombopoietikus progenitor sejtek expanziójához, differenciálódásához és vérlemezke termelődéshez vezetnek. A TPO-R főként a myeloid sejtvonal sejtjeinek felszínén expresszálódik.

TPO-R-agonistákkal MDS-ben szenvedő betegeken végzett klinikai vizsgálatokban a blaszt-sejtek számának átmeneti emelkedését figyelték meg, és az MDS betegség akut myeloid leukaemiává (AML) történő progressziójával járó eseteket is jelentettek.

Az ITP, illetve az SAA diagnózisát felnőtt és idős korú betegeknél a thrombocytopeniával járó egyéb klinikai kórképek kizárásával meg kell erősíteni, különösen az MDS diagnózisát kell kizárni. A betegség lefolyása és a kezelés során mérlegelni kell a csontvelő aspiráció és a biopszia elvégzését, különösen 60 év feletti betegeknél, azoknál, akiknél szisztémás tünetek, illetve kóros jelek állnak fenn, pl. a perifériás blasztok számának emelkedése.

A Revolade hatásosságát és biztonságosságát az MDS miatt kialakult thrombocytopenia kezelésében nem igazolták. A Revolade a klinikai vizsgálatokon kívül nem alkalmazható az MDS miatt kialakuló thrombocytopeniában.

SAA-s betegek cytogenetikai rendellenességei és MDS/AML-be való progressziója

Ismeretes, hogy SAA-s betegeknél előfordulnak cytogenetikai rendellenességek. Nem ismert, hogy az eltrombopag fokozza-e a cytogenetikai rendellenességek kockázatát SAA-s betegeknél. Az 50 mg/nap eltrombopag kezdő dózissal (amelyet 2 hetente növeltek maximum 150 mg/nap dózisra) végzett II. fázisú, refrakter SAA klinikai vizsgálatban (ELT112523) az új cytogenetikai rendellenességek incidenciája 17,1% volt (7/41 felnőtt beteg, akik közül 4-nél 7-es kromoszómaelváltozás állt fenn). A cytogenetikai rendellenesség kialakulásáig eltelt időtartam medián értéke a vizsgálatban 2,9 hónap volt.

A 150 mg/nap eltrombopag-dózissal (figyelembe véve az etnikai hovatartozás és az életkor alapján szükséges módosításokat) végzett II. fázisú, refrakter SAA klinikai vizsgálatban (ELT116826) az új cytogenetikai rendellenességek incidenciája 22,6% volt (7/31 felnőtt beteg, akik közül 3-nál 7-es kromoszómaelváltozás állt fenn). Mind a 7 betegnél normál cytogenetikai eredmények voltak a vizsgálat megkezdésekor. Hat betegnél fordult elő cytogenetikai rendellenesség az eltrombopagterápia 3. hónapjában, egy betegnél pedig a 6. hónapban.

Az SAA-ban végzett eltrombopag-kezelés klinikai vizsgálataiban a betegek 4%-ánál (5/133) diagnosztizáltak MDS-t. Az eltrombopag-kezelés megkezdésétől a diagnózisig eltelt időtartam medián értéke 3 hónap volt.

Azoknál az SAA-s betegeknél, akik refrakterek a korábbi immunszuppresszív terápiára, vagy jelentős immunszuppresszív előkezelésben részesültek, ajánlott csontvelő aspirációval cytogenetikai vizsgálatot végezni az eltrombopag-kezelés megkezdésekor, majd a kezelés 3. és 6. hónapjában. Új cytogenetikai rendellenesség észlelése esetén értékelni kell, hogy helyes-e az eltrombopag-kezelés folytatása.

Szemészeti elváltozások

Toxikológiai vizsgálatokban az eltrombopag rágcsálókon szürkehályogot okozott (lásd 5.3 pont). Interferon alapú kezelésben részesülő, thrombocytopeniás HCV-s betegekkel végzett kontrollos vizsgálatokban (n = 1439), az eltrombopaggal kezelt csoportba tartozók 8%-ánál, illetve a placebóval kezelt csoportba tartozók 5%-ánál jelentették a meglévő szürkehályog progresszióját vagy következményes szürkehályogot. Retina bevérzéseket, többségében 1-es vagy 2-es fokozatúakat, jelentettek interferont, ribavirint és eltrombopagot kapó HCV-betegek esetén (2% az eltrombopag-csoportban és 2% a placebocsoportban). Előfordultak vérzések a retina felületén (preretinálisan), a retina alatt (subretinalisan) vagy a retina szövetén belül. Ajánlott a betegek rutinszerű szemészeti szűrése.

QT/QTc-megnyúlás

Egy egészséges önkénteseket bevonó QTc-vizsgálat, amelyben napi 150 mg eltrombopagot adagoltak, nem mutatott a cardialis repolarisatióra gyakorolt, klinikailag számottevő hatást. A QTc-menyúlásáról számoltak be ITP-s és thrombocytopeniás HCV-betegekkel végzett klinikai vizsgálatok során. Ezen QTc-megnyúlások klinikai jelentősége nem ismert.

Az eltrombopagra adott terápiás válasz megszűnése

Ha megszűnik a terápiás válasz, vagy nem sikerül a vérlemezkeszámot az eltrombopag-kezeléssel az ajánlott dózistartományban tartani, mielőbb meg kell keresni a kiváltó tényezőket, beleértve a retikulin felszaporodását a csontvelőben.

Gyermekek és serdülők

Az ITP-vel kapcsolatos fenti figyelmeztetések és óvintézkedések érvényesek gyermekek esetében is.

Laboratóriumi vizsgálatokra gyakorolt hatás

Az eltrombopag erőteljesen színezett, így várható, hogy bizonyos laboratóriumi vizsgálatokra hatással lehet. Revolade-et szedő betegeknél arról számoltak be, hogy a gyógyszer a szérum elszíneződését okozhatja, és zavarhatja az összbilirubin-, illetve a szérum kreatinin vizsgálatokat. Amennyiben a laboratóriumi eredmények és a klinikai megfigyelések inkonzisztensek, egy ismételt vizsgálat más módszerrel történő elvégzése segíthet meghatározni az eredmény validitását.

Nátriumtartalom

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes".

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az eltrombopag elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléshez szükséges képességeket. A beteg ítélőképességét, motorikus és kognitív képességeit igénylő tevékenységek elvégzésének megítélésekor figyelembe kell venni a beteg klinikai állapotát és az eltrombopag mellékhatás-profilját.

4.9 Túladagolás

Túladagolás esetén a vérlemezkeszám rendkívüli módon megemelkedhet, és ez
thromboticus/thromboemboliás szövődményekhez vezethet. Túladagolás esetén mérlegelni kell valamilyen fémkation-tartalmú készítmény, pl. kalcium-, alumínium- vagy magnézium-készítmények oralis adagolását, hogy kelátot képezzen az eltrombopaggal, és így csökkentse a felszívódást. Gondosan ellenőrizni kell a vérlemezkeszámot. Az eltrombopag-kezelést az adagolási és alkalmazási előírások szerint kell újraindítani (lásd 4.2 pont).

A klinikai vizsgálatokban egy túladagolásról számoltak be, amikor a beteg 5000 mg eltrombopagot nyelt le. A jelentett mellékhatások enyhe kiütés, múló bradycardia, GPT- és GOT-emelkedés és fáradtság voltak. A gyógyszer lenyelése utáni 2-18. napon a májenzimek mért csúcsértéke a normálérték felső határának (ULN) 1,6-szorosa volt az GOT, az ULN 3,9-szerese volt az GPT, és az ULN 2,4-szerese volt az összbilirubin esetében. A vérlemezkeszám 672 000/mikroliter volt a gyógyszer bevétele utáni 18. napon, a legmagasabb vérlemezkeszám 929 000/mikroliter volt. A mellékhatások a kezelés után következmények nélkül megszűntek.

Mivel az eltrombopag renálisan nem ürül jelentős mértékben, és erősen kötődik a plazmafehérjékhez, nem várható, hogy a hemodialízis hatékonyan gyorsítsa az eltrombopag kiürülését.