Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Por oldatos infúzióhoz. Fehér vagy törtfehér színű por. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóSandoz Hungária Kereskedelmi Kft. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 4 g piperacillint (piperacillin-nátrium formájában) és 0,5 g tazobaktámot (tazobaktám-nátrium formájában) tartalmaz injekciós vagy infúziós üvegenként. Ismert hatású segédanyag 9,44 mmol (217 mg) nátriumot tartalmaz injekciós vagy infúziós üvegenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Segédanyagokat nem tartalmaz. Javallat4.1 Terápiás javallatok A Piperacillin/Tazobactam Sandoz por oldatos infúzióhoz készítmény felnőttek, serdülők és 2 évesnél idősebb gyermekek alábbi fertőzéseinek kezelésére javallott (lásd 4.2 és 5.1 pont): Felnőttek és serdülők - súlyos pneumonia, beleértve a kórházban szerzett és lélegeztetéssel összefüggő pneumoniát is; - szövődményes húgyúti fertőzések (beleértve a pyelonephritist is); - szövődményes intraabdominalis fertőzések; - szövődményes bőr- és lágyrészfertőzések (beleértve a diabeteses lábfertőzést is). A fent felsorolt, bacteraemiával vagy gyaníthatóan bacteraemiával társuló fertőzésben szenvedő betegek kezelésére. A Piperacillin/Tazobactam Sandoz por oldatos infúzióhoz készítmény lázas neutropeniás betegek kezelésére is alkalmazható, ha a láz gyaníthatóan bakteriális fertőzéssel függ össze. Megjegyzés: A széles spektrumú béta-laktamázt (ESBL) termelő (ceftriaxonra nem érzékeny) E. coli és K. pneumoniae okozta bacteraemia kezelésére felnőtteknél nem ajánlott (lásd 5.1 pont). 2-12 éves kor közötti gyermekek - szövődményes intraabdominalis fertőzések. A Piperacillin/Tazobactam Sandoz por oldatos infúzióhoz készítmény lázas neutropeniás gyermekek kezelésére is alkalmazható, ha a láz gyaníthatóan bakteriális fertőzéssel függ össze. Figyelembe kell venni az antibakteriális készítmények megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos irányelveket. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A Piperacillin/Tazobactam Sandoz por oldatos infúzióhoz készítmény adagja és alkalmazásának gyakorisága a fertőzés súlyosságától és helyétől, valamint a várható kórokozóktól függ. Felnőttek és serdülők Fertőzések A szokásos adag 4 g piperacillin/ 0,5 g tazobaktám 8 óránként. Nosocomialis pneumoniánál és neutropeniás betegek bakteriális fertőzéseinél a javasolt adag 4 g piperacillin/0,5 g tazobaktám 6 óránként. Ez az adagolási séma egyéb, a javallatok között szereplő fertőzések kezelésére is alkalmazható, ha az különösen súlyos. Az alábbi táblázat felnőtt és serdülő betegekre vonatkozóan foglalja össze a kezelés gyakoriságát és a javasolt dózist, indikáció vagy betegség szerint: A kezelés gyakorisága Piperacillin/Tazobactam Sandoz 4 g/ 0,5 g 6 óránként Súlyos pneumonia Lázas neutropeniás felnőttek feltételezhetően bakteriális fertőzése 8 óránként Szövődményes húgyúti fertőzések (beleértve a pyelonephritist is) Szövődményes intraabdominalis fertőzések Bőr- és lágyrészfertőzések (beleértve a diabeteses lábfertőzést is) Vesekárosodásban szenvedő betegek Az intravénás dózist a veseműködés károsodásának tényleges mértékéhez kell igazítani (minden beteget szorosan monitorozni kell a gyógyszertoxicitás szempontjából, a gyógyszer adagolását és az adagolási intervallumot ennek megfelelően kell módosítani). Kreatinin-clearance (ml/perc) Piperacillin/Tazobactam Sandoz (ajánlott dózis) > 40 Dózismódosításra nincs szükség 20-40 Javasolt maximális dózis: 4 g/0,5 g 8 óránként < 20 Javasolt maximális dózis: 4 g/0,5 g 12 óránként Hemodialízis-kezelésben részesülő betegek esetében, mivel a hemodialízis 4 óra alatt a piperacillin 30-50%-át eltávolítja, minden egyes dialízis után egy kiegészítő 2 g/0,25 g piperacillin/tazobaktám adagot kell beadni. Májkárosodásban szenvedő betegek Dózismódosításra nincs szükség (lásd 5.2 pont). Idősek A normális veseműködésű idős betegeknél, illetve azoknál, akiknél a kreatinin-clearance 40 ml/perc felett van, nincs szükség dózismódosításra. 2-12 éves gyermekek Fertőzések Az alábbi táblázat foglalja össze az adagolás gyakoriságát és a testtömegkilogrammra számított dózisokat 2-12 éves gyermekek részére indikáció és betegség szerint: Ajánlott dózis ttkg-onként és az adagolási gyakoriság Indikáció / betegség 80 mg piperacillin/10 mg tazobaktám/ttkg 6 óránként Lázas neutropeniás gyermekek feltételezhetően bakteriális fertőzéseire* 100 mg piperacillin/12,5 mg tazobaktám/ttkg 8 óránként Szövődményes intraabdominalis fertőzések* *Nem haladhatja meg a maximum 4 g/0,5 g adagot a 30 perces időtartamú intravénás infúzió beadása során. Vesekárosodásban szenvedő betegek Az intravénás adagot a vesekárosodás tényleges mértékének megfelelően kell módosítani az alábbiak szerint (minden beteget szorosan monitorozni kell a gyógyszertoxicitás szempontjából; a gyógyszer adagját és adagolási intervallumát ennek megfelelően módosítani kell): Kreatinin-clearance (ml/perc) Piperacillin/Tazobactam Sandoz (ajánlott dózis) > 50 Dózismódosításra nincs szükség ? 50 70 mg piperacillin/8,75 mg tazobaktám/ttkg 8 óránként Hemodialízis-kezelésben részesülő gyermekek esetében minden egyes dialízis után egy kiegészítő 40 mg piperacillin/5 mg tazobaktám/ttkg adagot kell beadni. Alkalmazás 2 éves kor alatti gyermekeknél 2 éves kor alatti gyermekek esetében a Piperacillin/Tazobactam Sandoz por oldatos infúzióhoz készítmény biztonságossága és hatásossága nem bizonyított. Nincsenek kontrollos klinikai vizsgálatokból származó adatok. A kezelés időtartama A kezelés szokásos időtartama a legtöbb javallat esetében 5-14 nap. A kezelés időtartamát ugyanakkor a fertőzés súlyossága, a kórokozó típusa, a beteg klinikai állapota és a bakteriológiai vizsgálatok eredménye kell, hogy meghatározza. Az alkalmazás módja A Piperacillin/Tazobactam Sandoz por oldatos infúzióhoz készítményt legalább 30 perces intravénás infúzióban kell beadni. A feloldásra vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagaival, illetve bármely más penicillin típusú antibiotikummal vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. A kórtörténetben szereplő akut, súlyos allergiás reakció bármely más béta-laktám típusú antibiotikummal szemben (pl. cefalosporin, monobaktám vagy karbapenem). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Az egyes betegek esetében a piperacillin/tazobaktám-kezelés kiválasztásakor figyelembe kell venni a széles spektrumú félszintetikus penicillin használatának megfelelőségét. Olyan tényezőkre kell alapozni a döntést, mint a fertőzés súlyossága és az egyéb megfelelő antibiotikus szerekkel szembeni rezisztencia prevalenciája. A Piperacillin/Tazobactam Sandoz por oldatos infúzióhoz készítmény adása előtt gondosan ki kell kérdezni a beteget a korábbi, penicillinekkel, más béta-laktám antibiotikumokkal (pl. cefalosporin, monobaktám vagy karbapenem), illetve más allergénekkel szembeni túlérzékenységi reakciókról. Penicillinekkel, így piperacillin/tazobaktámmal kezelt betegek esetében is súlyos, esetenként halálos kimenetelű túlérzékenységi reakciókról (anaphylaxiás/anaphylactoid reakciókról, ideértve a sokkot is) számoltak be. Ezek a reakciók nagyobb valószínűséggel fordulnak elő olyan személyeknél, akiknek a kórtörténetében többféle allergénnel szembeni érzékenység szerepel. A súlyos túlérzékenységi reakciók az antibiotikus kezelés megszakítását teszik szükségessé, és adrenalin alkalmazására vagy más sürgősségi beavatkozásra is szükség lehet. A piperacillin/tazobaktám súlyos bőrreakciókat okozhat, mint például Stevens-Johnson-szindróma, toxicus epidermalis necrolysis, eozinofíliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció, vagy akut generalizált exanthemas pustulosis (lásd 4.8 pont). Ha a betegnél bőrkiütés jelentkezik, szoros monitorozás alá kell helyezni, és amennyiben a léziók progrediálnak, a piperacillin/tazobaktámot le kell állítani. Antibiotikum-indukálta pseudomembranosus colitis súlyos, perzisztáló, akár életet veszélyeztető hasmenéssel jelentkezhet. A pseudomembranosus colitis tünetei az antibakteriális kezelés ideje alatt vagy azt követően is jelentkezhetnek. Ezért ilyen esetekben a Piperacillin/Tazobactam Sandoz por oldatos infúzióhoz készítmény adását fel kell függeszteni. A Piperacillin/Tazobactam Sandoz por oldatos infúzióhoz készítménnyel végzett kezelés rezisztens organizmusok megjelenését okozhatja, mely felülfertőződéshez vezethet. Néhány béta-laktám antibiotikummal kezelt betegnél vérzések fordultak elő. Ezek a reakciók néha a véralvadási vizsgálatok, pl. véralvadási idő, thrombocyta-aggregatio és prothrombin-idő eltéréseivel jártak együtt, és nagyobb valószínűséggel fordulnak elő veseelégtelenségben szenvedő betegeknél. Amennyiben vérzéses tünetek fordulnak elő, az antibiotikum adását abba kell hagyni, és megfelelő kezelést kell kezdeni. Neutropenia és leukopenia jelentkezhet, különösen hosszantartó kezelés esetén. Ezért rendszeres időközönként ellenőrizni kell a vérképzőrendszer működését. Ahogyan más penicillinek alkalmazásánál, a betegeknél convulsiók (görcsrohamok) formájában neurológiai szövődmények léphetnek fel nagyobb dózisok esetén, különösen igaz ez csökkent vesefunkciójú betegeknél (lásd 4.8 pont). A Piperacillin/Tazobactam Sandoz 4 g/0,5 g por oldatos infúzióhoz készítmény 217 mg nátriumot tartalmaz injekciós vagy infúziós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 11%-ának felnőtteknél. Ezt figyelembe kell venni azoknál a betegeknél, akik alacsony nátriumtartalmú étrendet követnek. Alacsony kálium-tartalékkal rendelkező betegeknél vagy az egyidejűleg káliumszintet csökkentő gyógyszerekkel kezelt betegeknél hypokalaemia jelentkezhet. Ilyen betegeknél rendszeres elektrolitszint-mérés ajánlott. Vesekárosodás Potenciális nephrotoxikus hatása (lásd 4.8 pont) miatt a piperacillin/tazobaktám kellő körültekintéssel alkalmazandó vesekárosodásban szenvedő vagy hemodialízissel kezelt betegeknél. Az intravénás dózist és az adagolási intervallumokat a vesefunkció-károsodás mértékének figyelembevételével kell meghatározni (lásd 4.2 pont). Nagy betegszámú, multicentrikus, randomizált kontrollos vizsgálat adatainak másodlagos feldolgozása során, amikoris a glomerulusfiltrációs ráta (GFR) értéket vizsgálták gyakran alkalmazott antibiotikumok használatát követően kritikus állapotban lévő betegeknél, a piperacillin/tazobaktám esetében a GFR reverzibilis javulása alacsonyabb esetszámban volt megfigyelhető más antibiotikumokkal összehasonlítva. Ezen másodlagos feldolgozás során megállapított konklúzió szerint ezeknél a betegeknél a piperacillin/tazobaktám késleltette a vesefunkció helyreállását. Piperacillin/tazobaktám és vankomicin egyidejű alkalmazása növelheti az akut vesekárosodás előfordulási gyakoriságát (lásd 4.5 pont). Haemophagocytás lymphohistiocytosis (HLH) HLH eseteiről számoltak be piperacillin/tazobaktámmal kezelt betegeknél, gyakran 10 napnál hosszabb ideig tartó kezelést követően. A HLH életveszélyes, patológiás immunaktivációval járó szindróma, amelyre az igen erős szisztémás gyulladás klinikai jelei és tünetei jellemzők (pl. láz, hepatosplenomegalia, hypertriglyceridaemia, hypofibrinogenaemia, magas szérumferritinszint, cytopaeniák és haemophagocytosis). A patológiás immunaktiváció korai jeleinek észlelésekor azonnal ki kell vizsgálni a beteget. A HLH diagnózisának megállapítása esetén a piperacillin/tazobaktám-kezelést le kell állítani. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítmény gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre gyakorolt hatásait nem vizsgálták. 4.9 Túladagolás Tünetek Vannak a forgalomba hozatalt követően piperacillin/tazobaktám-túladagolására vonatkozó jelentések. Az esetek többségében hányingert, hányást és hasmenést tapasztaltak, amiről a szokásos ajánlott adagolás mellett is beszámoltak. A betegeknél (különösen veseelégtelenség fennállása esetén) fokozott neuromuscularis excitabilitas és görcsrohamok léphetnek fel, ha az ajánlott dózisoknál magasabb intravénás adagokat kapnak. Kezelése Túladagolás esetén a piperacillin/tazobaktám-kezelést abba kell hagyni. Specifikus antidotum nem ismert. Szupportív és tüneti kezelés szükséges a beteg klinikai tüneteinek megfelelően. Mind a piperacillin, mind a tazobaktám nagyon magas szérumkoncentrációi csökkenthetők hemodialízissel (lásd 4.4 pont). Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Nem depolarizáló izomrelaxánsok A piperacillin vekuróniummal történő együttes alkalmazása a vekurónium által előidézett neuromuscularis blokád megnyúlását okozta. Hasonló hatásmechanizmusuk miatt várható, hogy piperacillin jelenlétében bármelyik nem depolarizáló izomrelaxáns által kiváltott neuromuscularis blokád megnyúlhat. Orális antikoagulánsok Heparin, orális antikoagulánsok és egyéb, a véralvadási rendszerre, így a thrombocyta-funkcióra ható gyógyszerek együttes alkalmazása során a megfelelő véralvadási vizsgálatokat gyakrabban el kell végezni, és rendszeresen monitorozni kell. Metotrexát A piperacillin csökkentheti a metotrexát kiválasztódását. A metotrexát szérumszintjeit a metotrexát kezelésben részesülő betegeknél monitorozni kell, a metotrexát toxicitás elkerülése érdekében. Probenecid Más penicillinekhez hasonlóan a probenecid és a piperacillin/tazobaktám együttes adásakor mind a piperacillin, mind a tazobaktám felezési ideje nő, és renalis clearance-e csökken. A plazma-csúcskoncentrációk azonban mindkét gyógyszer esetén változatlanok. Aminoglikozidok Egészséges veseműködésű, illetve az enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél sem az önmagában, sem a tazobaktámmal együtt adott piperacillin nem változtatta meg jelentősen a tobramicin farmakokinetikáját. A piperacillin, a tazobaktám és az M1 metabolit farmakokinetikáját szintén nem befolyásolta szignifikánsan a tobramicin. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a piperacillin bizonyítottan inaktiválja a tobramicint és a gentamicint. A piperacillin/tazobaktám aminoglikozidokkal történő együttes alkalmazására vonatkozó információt lásd a 6.2 és 6.6 pontban. Vankomicin Vizsgálatokban az akut vesekárosodás megnövekedett előfordulási gyakoriságát állapították meg olyan betegeknél, akiknél piperacillin/tazobaktám és vankomicin együttesen került alkalmazásra, összehasonlítva a csak vankomicinnel kezeltekkel (lásd 4.4 pont). Egyes vizsgálatokban arról számoltak be, hogy az interakció a vankomicin tekintetében dózisfüggő. A piperacillin/tazobaktám vankomicinnel történő együttes alkalmazásakor nem észleltek farmakokinetikai kölcsönhatást. A laboratóriumi vizsgálatok eredményeire gyakorolt hatások Más penicillinekhez hasonlóan a vizelet glükóztartalmának nem enzimatikus módszerrel történő meghatározása álpozitív eredményt adhat. A vizeletbeli glükóz meghatározásához az enzimatikus módszerek alkalmazása szükséges Piperacillin/Tazobactam Sandoz-kezelés idején. Számos, vizeletbeli fehérje meghatározásra szolgáló módszer adhat álpozitív eredményt. A reagens-csíkkal végzett vizeletvizsgálat eredményt azonban nem befolyásolja. A direkt Coombs-teszt pozitív lehet. A Piperacillin/Tazobactam Sandoz por oldatos infúzióhoz készítménnyel kezelt betegeknél a Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA (enzim-immunoassay) teszt álpozitív eredményt adhat. A Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA teszt elvégzésekor nem Aspergillus poliszacharidok és polifuranózok keresztreakcióiról számoltak be. Ezért a Piperacillin/Tazobactam Sandoz por oldatos infúzióhoz készítménnyel kezelt betegeknél a fenti vizsgálatok pozitív eredményeit egyéb diagnosztikus módszerekkel meg kell erősíteni. 6.2 Inkompatibilitások Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Ez a készítmény nem keverhető össze, vagy adható együtt aminoglikoziddal. A béta-laktám antibiotikumok aminoglikoziddal való összekeverése in vitro az aminoglikozid nagymértékű inaktiválódását eredményezheti. A piperacillin/tazobaktám készítmény nem keverhető más gyógyszerekkel ugyanazon fecskendőben vagy infúziós üvegben, mivel a kompatibilitást nem igazolták. A piperacillin/tazobaktám készítményt bármely más gyógyszertől elkülönített infúziós szerelékben kell beadni, kivéve, ha a kompatibilitás bizonyított. A kémiai instabilitás miatt a piperacillin/tazobaktám készítményt nem szabad kizárólag nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó oldatokban alkalmazni. A Ringer-laktát- (Hartmann-) oldat nem kompatibilis a piperacillin/tazobaktám készítménnyel. A piperacillin/tazobaktám készítményt nem szabad vérkészítményekhez vagy albumin hidrolizátumokhoz adni. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A leggyakrabban jelentett mellékhatás a hasmenés (10 betegből 1 beteget érinthet) A legsúlyosabb mellékhatások közé tartozó pseudomembranosus colitis és toxicus epidermalis necrolysis 1000 betegből legfeljebb 1 beteget érinthetnek. A pancytopenia, az anafilaxiás sokk és a Stevens-Johnson-szindróma előfordulási gyakorisága a jelenleg rendelkezésre álló adatok alapján nem állapítható meg. A következő táblázatban a mellékhatások szervrendszerek szerint, a MedDRA preferált kifejezéseket alkalmazva kerülnek felsorolásra. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerinti sorrendben kerülnek megadásra. Szervrendszer Nagyon gyakori (>1/10) Gyakori (?1/100 - <1/10) Nem gyakori (?1/1000 - <1/100) Ritka (?1/10 000 - <1/1000) Gyakorisága nem ismert (a rendelkezésre álló adatok alapján nem állapítható meg) Fertőző betegségek és parazita-fertőzések Candida-felülfertőződés* pseudomembranosus colitis Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek thrombocytopenia, anaemia* leukopenia agranulocytosis pancytopenia*, neutropenia, haemolyticus anaemia*, eosinophilia*, thrombocytosis* Immunrendszeri betegségek és tünetek anaphylactoid sokk*, anaphylaxiás sokk*, anaphylactoid reakció*, anafilaxiás reakció*, túlérzékenység* Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek hypokalemia Pszichiátriai kórképek álmatlanság delírium* Idegrendszeri betegségek és tünetek fejfájás görcsroham* Érbetegségek és tünetek hypotensio, phlebitis, thrombophlebitis, kipirulás Légzőrendszeri, mellkasi és mediasztinális betegségek és tünetek orrvérzés eosinophil pneumonia Emésztőrend-szeri betegségek és tünetek hasmenés hasi fájdalom, hányinger, hányás, székrekedés, dyspepsia stomatitis Máj- és epebetegségek, illetve tünetek hepatitis*, sárgaság A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei bőrkiütés, viszketés erythema multiforme*, urticaria, maculopapula-ris bőrkiütés* toxicus epidermalis necrolysis*, Stevens-Johnson-szindróma*, exfoliativ dermatitis, eozinofíliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS szindróma)*, akut generalizált exanthemas pustulosis (AGEP)*, dermatitis bullosa, purpura A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei ízületi fájdalom, izomfájdalom Vese- és húgyúti betegségek és tünetek veseelégtelenség, tubulointerstitialis nephritis* Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók láz, a tű beszúrásának helyén fellépő reakció hidegrázás Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz- és glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint, csökkent összproteinszint, hypalbuminaemia, direkt Coombs-teszt pozitivitás, emelkedett vér-kreatininszint, a vér alkalikusfoszfatáz-szintjének emelkedése, emelkedett vér-karbamidszint, megnyúlt aktivált parcialis thromboplastin idő hypoglykaemia, hyperbilirubinaemia, megnyúlt prothrombin-idő megnyúlt vérzési idő, gamma glutamiltranszfe-ráz szintjének emelkedése * A forgalomba hozatalt követően beazonosított mellékhatások A piperacillin-kezelés kapcsán a cysticus fibrosisban szenvedő betegeknél a láz és a bőrkiütések előfordulási gyakoriságának növekedését észlelték. A béta-laktám antibiotikumok gyógyszercsoportjára jellemző hatások A béta-laktám antibiotikumok, beleértve a piperacillin/tazobaktámot is, encephalopathiát és convulsiókat okozhatnak (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Szisztémás antibakteriális szerek, Béta-laktám antibakteriális szerek, Penicillinek, Penicillinek kombinációi, beleértve a béta-laktamáz-inhibitorokat ATC kód: J01CR05 Hatásmechanizmus A piperacillin széles spektrumú, félszintetikus penicillin-származék, amely baktericid hatását mind a septum-, mind pedig a sejtfalszintézis gátlása révén fejti ki. A tazobaktám egy, penicillinekhez hasonló szerkezetű béta-laktám vegyület, számos -penicillinekkel és cefalosporinokkal szemben gyakran rezisztenciát okozó - béta-laktamáz inhibitora, de nem gátolja az AmpC enzimeket vagy a metallo-béta-laktamázokat. A tazobaktám szélesíti a piperacillin antibiotikus spektrumát több olyan, béta-laktamáz-termelő baktériumra is, amelyeknek az önmagában adott piperacillinnel szemben szerzett rezisztenciája van. Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés A piperacillin hatásosságát meghatározó fő farmakodinámiás tényezőnek azt az időt tekintik, ameddig a koncentráció a minimális gátló koncentráció felett van (T>MIC). Rezisztencia-mechanizmus A piperacillin/tazobaktámmal szembeni rezisztencia két fő mechanizmusa a következő: * a piperacillin komponens inaktiválódása, amit a tazobaktám által nem gátolt béta-laktamázok idéznek elő (ezek a B, C és D molekuláris osztályba tartozó béta-laktamázok). Ezen kívül a tazobaktám nem biztosít védelmet a széles spektrumú béta-laktamázok (extended spectrum beta-lactamases, ESBL) A és D molekuláris osztályú enzimjeivel szemben. * a penicillin-kötő fehérjék (penicillin-binding proteins, PBP) megváltozása, ami a piperacillin affinitásának csökkenését eredményezi a baktériumban lévő molekuláris célpont irányában. Továbbá a baktériummembrán permeabilitásában, valamint a multidrug efflux pumpa expressziójában bekövetkező változás okozhat a piperacillin/tazobaktámmal szemben kialakuló bakteriális rezisztenciát, vagy részt vehet annak kialakulásában, főként a Gram-negatív baktériumok esetén. Határértékek A piperacillin/tazobaktámra vonatkozó EUCAST klinikai MIC-határértékek (2022. 01. 01-től érvényes, 12.0 verzió). Az érzékenységi vizsgálatokhoz a tazobaktám koncentrációját 4 mg/l-ben rögzítették. Patogén Fajfüggő határértékek (É?/R>), mg/l piperacillinre Enterobacterales (korábban Enterobacteriaceae) 8/81 Pseudomonas spp. <0,001/161 Staphylococcus fajok -2,3,4 Enterococcus fajok -5 Streptococcus A, B, C és G csoportok7 -6 Streptococcus pneumoniae7 -8,12 Streptococcus viridans csoport7 -9,10 Haemophilus influenzae 0,25/0,251 Moraxella catarrhalis -11 Anaerob baktériumok Bacteroides spp. 8/81 Prevotella spp. 0,5/0,51 Fusobacterium necrophorum 0,5/0,51 Clostridium perfringens 0,5/0,51 Cutibacterium acnes 0,25/0,251 Achromobacter xylosoxidans 4/41 Vibrio spp. 1/11 Fajtől független (PK/PD) határértékek 8/161 1 Az érzékenységi vizsgálatokhoz a tazobaktám koncentrációját 4 mg/l-ben rögzítették. 2 A legtöbb S. aureus penicillinázt termel, és közülük néhány meticillin-rezisztens. A két mechanizmus közül bármelyik megléte rezisztenssé teszi őket benzilpenicillinnel, fenoxi-metilpenicillinnel, ampicillinnel, amoxicillinnel, piperacillinnel és tikarcillinnel szemben. Azok az izolátumok, amelyek a vizsgálat alapján benzilpenicillinre és cefoxitinre érzékenyek, minden penicillinre érzékenyként jelenthetőek. Azok az izolátumok, amelyek a vizsgálat alapján benzilpenicillinre rezisztensek, de cefoxitinre érzékenyek, érzékenyek a béta-laktám/béta-laktamáz-gátló kombinációkra, az izoxazolil-penicillinekre (oxacillin, kloxacillin, dikloxacillin és flukloxacillin) és a nafcillinre. A szájon át adott szerek esetében a fertőzés helyén megfelelő koncentrációt kell létrehozni. A vizsgálat alapján cefoxitinre rezisztens izolátumok minden penicillinre rezisztensek. 3 A legtöbb koaguláz-negatív Staphylococcus penicillinázt termel, és közülük néhány meticillin-rezisztens. A két mechanizmus közül bármelyik megléte rezisztenssé teszi őket a benzilpenicillinnel, fenoxi-metilpenicillinnel, ampicillinnel, amoxicillinnel, piperacillinnel és tikarcillinnel szemben. Jelenleg egyetlen rendelkezésre álló módszer sem képes megbízhatóan kimutatni a penicillináz-termelést minden Staphylococcus fajnál, de a meticillin-rezisztencia cefoxitinnel kimutatható a leírtak szerint. 4 Az ampicillinre érzékeny S. saprophyticus mecA-negatív, és érzékeny az ampicillinre, amoxicillinre és piperacillinre (béta-laktamáz-gátló nélkül vagy azzal együtt). 5 Az ampicillin-, amoxicillin- és piperacillin-érzékenység (béta-laktamáz-gátlóval és anélkül) az ampicillin-érzékenységből következtethető. Az ampicillin-rezisztencia nem gyakori az E. faecalisnál (MIC alapján történő megerősítése szükséges), de gyakori az E. faeciumnál. 6 Az A, B, C és G csoportú Streptococcusok penicillinekkel szembeni érzékenysége a benzilpenicillin-érzékenységből következtethető (a meningitis indikáció kivételével), kivéve a fenoxi-metilpenicillint és az izoxazolil-penicillineket a Streptococcus B csoport esetében. 7 Béta-laktamáz-gátló hozzáadása nem jár további klinikai előnnyel. 8 Az érzékenység az ampicillin-érzékenységből következtethető (a meningitis indikáció kivételével). 9 A benzilpenicillin (MIC vagy korong diffúzió) használható a viridans csoportba tartozó Streptococcusok béta-laktám-rezisztenciájának szűrésére. A szűrővizsgálaton negatívnak minősített izolátumokról érzékenyként jelenthetőek azokra a béta-laktám szerekre, amelyek klinikai határértékei felsorolásra kerülnek (beleértve a "Megjegyzés" felirattal ellátottakat is). A szűrés során pozitívnak minősített izolátumokat meg kell vizsgálni az egyes szerekre való érzékenység szempontjából, vagy ezeket rezisztensnek kell jelenteni. 10 A benzilpenicillinnel végzett szűrés során negatívnak bizonyuló izolátumok esetében (gátlási zóna ?18 mm vagy MIC ? 0,25 mg/l) az érzékenység a benzilpenicillin- vagy az ampicillin-érzékenységből következtethető. A benzilpenicillinnel végzett szűrésen pozitív izolátumok esetében (gátlási zóna 0,25 mg/l) az érzékenység az ampicillin-érzékenységből következtethető. 11 Az érzékenység az amoxicillin/klavulánsav-érzékenységből következtethető. 12 Az 1 µg-os oxacillin korongdiffúziós szűrővizsgálatot vagy egy benzilpenicillin MIC tesztet kell alkalmazni a béta-laktám-rezisztencia mechanizmusainak kizárására. Ha a szűrővizsgálat eredménye negatív (oxacillin gátlási zóna ? 20 mm, vagy benzilpenicillin MIC ? 0,06 mg/l), minden olyan béta-laktám szer, amelyhez klinikai határértékek állnak rendelkezésre, beleértve a "Megjegyzés" jelzésűeket, további vizsgálat nélkül érzékenyként jelenthető, a cefaklór kivételével, amelyet - ha jelentenek - akkor "érzékeny, fokozott expozíció"-ként (I) kell jelenteni. Amennyiben a szűrővizsgálat pozitív (oxacillin gátlási zóna < 20 mm, vagy benzilpenicillin MIC > 0,06 mg/l), lásd az alábbi folyamatábrát. Streptococcus pneumoniae: A folyamatábra a béta-laktám-rezisztencia mechanizmusainak kimutatására szolgáló oxacillin szűrővizsgálaton alapul, hogy csökkenteni lehessen az egyes béta-laktám szerekre specifikus tesztek számát. Lásd a benzilpenicillin grádiens teszt használatára vonatkozó EUCAST figyelmeztetést a http://www.eucast.org/warnings/ weboldalon. 1 µg-os oxacillin gátlási zóna átmérője ? 20 mm (vagy benzilpenicillin MIC ? 0,06 mg/l) Mechanizmus: kizár minden béta-laktám-rezisztencia-mechanizmust. Jelentendő: érzékenyként (suspectible, S) azon béta-laktám szerekre, amelyekhez klinikai határértékek állnak rendelkezésre, beleértve a "Megjegyzés" jelzésűeket, valamint a meningitis határértékkel rendelkezőket is. Kivétel: cefaklór, amelyet "érzékeny, fokozott expozíció"-ként (I) kell jelenteni. További tesztelés nem szükséges. 1 µg-os oxacillin gátlási zóna átmérője < 20 mm (vagy benzilpenicillin MIC > 0,06 mg/l) Mechanizmus: béta-laktám-rezisztencia mutatható ki. Jelentendő: rezisztensként (R) benzilpenicillinre (meningitis) és fenoximetilpenicillinre (minden indikációban). A benzilpenicillinre (meningitis kivételével minden indikációban) végezzen MIC vizsgálatot és értelmezze a határértékek szerint. A többi béta-laktám szerre vonatkozóan lásd alább. 1 µg-os oxacillin gátlási zóna átmérője 9-19 mm További vizsgálatok nélkül érzékenyként (S) jelentendő a következőkre: ampicillin, amoxicillin és piperacillin (béta-laktamáz-inhibitorral vagy anélkül), cefepim, cefotaxim, ceftarolin, ceftobiprol, ceftriaxon, imipenem és meropenem. A többi béta-laktám szer esetében végezzen el az adott szerre vonatkozó érzékenységi vizsgálatot és értelmezze a határértékek szerint. Ez az iránymutatás érvényes a meningitis határértékekre is. 1 µg-os oxacillin zóna átmérője < 9 mm Végezze el az adott szerre vonatkozó érzékenységi vizsgálatot és értelmezze a határértékek szerint. Ez az iránymutatás érvényes a meningitis határértékekre is. Érzékenység A szerzett rezisztencia prevalenciája az egyes fajok esetén földrajzi elhelyezkedés szerint és időben változhat, így a rezisztenciára vonatkozóan ajánlott beszerezni helyi információkat, különösen akkor, ha súlyos esetet kezelnek. Szükség esetén szakértői segítséget kell kérni, ha a rezisztencia lokális prevalenciája olyan, hogy a hatóanyag alkalmazhatósága legalábbis bizonyos fertőzések esetén megkérdőjelezhető. A releváns fajok csoportosítása piperacillin/tazobaktám érzékenység szerint ÁLTALÁBAN ÉRZÉKENY FAJOK Gram-pozitív aerob mikroorganizmusok Enterococcus faecalis (csak az ampicillin- vagy penicillin-érzékeny izolátumok) Listeria monocytogenes Staphylococcus aureus (csak a meticillin-érzékeny izolátumok) Koaguláz-negatív Staphylococcus fajok (csak a meticillin-érzékeny izolátumok) Streptococcus agalactiae (B csoportba tartozó Streptococcusok)† Streptococcus pyogenes (A csoportba tartozó Streptococcusok)† Gram-negatív aerob mikroorganizmusok Citrobacter koseri Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Proteus mirabilis Gram-pozitív anaerob mikroorganizmusok Clostridium fajok Eubacterium fajok Gram-pozitív anaerob coccusok†† Gram-negatív anaerob mikroorganizmusok Bacteroides fragilis csoport Fusobacterium fajok Porphyromonas fajok Prevotella fajok FAJOK, MELYEKNÉL A SZERZETT REZISZTENCIA PROBLÉMA LEHET Gram-pozitív aerob mikroorganizmusok Enterococcus faecium Streptococcus pneumoniae† Streptococcus viridans csoport† Gram-negatív aerob mikroorganizmusok Acinetobacter baumannii Citrobacter freundii Enterobacter fajok Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Proteus vulgaris Providencia ssp. Pseudomonas aeruginosa Serratia fajok EREDENDŐEN REZISZTENS MIKROORGANIZMUSOK Gram-pozitív aerob mikroorganizmusok Corynebacterium jeikeium Gram-negatív aerob mikroorganizmusok Burkholderia cepacia Legionella fajok Ochrobactrum anthropi Stenotrophomonas maltophilia Egyéb mikroorganizmusok Chlamydophila pneumoniae Mycoplasma pneumoniae † A Streptococcusok nem béta-laktamáz-termelő baktériumok; ezen organizmusok rezisztenciája a penicillinkötő fehérjék (penicillin-binding proteins - PBP) módosulásából ered, és ezért az érzékeny izolátumok egyedül a piperacillinre érzékenyek. S. pyogenes esetében nem számoltak be penicillin-rezisztenciáról. †† Beleértve az Anaerocccus, Finegoldia, Parvimonas, Peptoniphilus és Peptostreptococcus fajokat is. Merino vizsgálat (ESBL-termelők okozta véráramfertőzések) Egy prospektív, non-inferioritási, párhuzamos elrendezésű, publikált randomizált klinikai vizsgálatban az érzékenység in vitro megerősítésére alapozott piperacillin/tazobaktám-kezelés - meropenem-kezeléssel összehasonlítva - 30 napos mortalitás tekintetében nem bizonyult non-inferiornak a ceftriaxonra nem érzékeny E. coli vagy K. pneumoniae okozta véráramfertőzés miatt kezelt felnőtt betegek esetében. A piperacillin/tazobaktám csoportba randomizált 187 betegből 23-nál (12,3%) fordult elő az elsődleges kimenetel (30 napos mortalitás), szemben a meropenem csoporttal, ahol 191 betegből 7-nél (3,7%) volt ugyanez elmondható (kockázatkülönbség 8,6% [egyoldali 97,5%-os CI -?-től 14,5%-ig], non-inferioritás tekintetében p=0,90). A különbség nem érte el az 5%-os non-inferioritási határértéket. A protokoll szerinti csoport elemzésekor a hatások ezzel összhangban voltak: a piperacillin/tazobaktám csoportban az elsődleges kimenetel 170 betegből 18-nál (10,6%) fordult elő, szemben a meropenem csoporttal, ahol 186 betegből 7-nél (3,8%) volt ugyanez elmondható (kockázatkülönbség 6,8% [egyoldali 97,5%-os CI -?-től 12,8%-ig]; non-inferioritás tekintetében p=0,76). Klinikai és mikrobiológiai javulás (másodlagos kimenetelek) a 4. napig a piperacillin/tazobaktám csoportban 177 betegből 121-nél (68,4%) volt tapasztalható, szemben a meropenem csoportba randomizált betegekkel, ahol 185 betegből 138-nál (74,6%) volt ugyanez elmondható (kockázatkülönbség 6,2% [95%-os CI -15,5%-tól 3,1%-ig]; p=0,19). A másodlagos kimenetelek esetében kétoldali statisztikai próbákat alkalmaztak, statisztikailag szignifikánsnak p<0,05 esetén számított. Ebben a vizsgálatban a vizsgálati csoportok között eltért a mortalitás. A piperacillin/tazobaktám csoportban bekövetkező halálozások feltételezhetően az alapbetegségekkel álltak összefüggésben, és nem az egyidejű fertőzéssel. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A plazma-csúcskoncentráció a piperacillin/tazobaktám 4 g/0,5 g dózisának 30 perces időtartamú intravénás infúzióban történő beadása után a piperacillin esetében 298 µg/ml, a tazobaktám esetében 34 µg/ml. Eloszlás A piperacillin és a tazobaktám egyaránt kb. 30%-ban kötődik a plazmafehérjékhez. Sem a piperacillin, sem a tazobaktám fehérjéhez való kötődését nem befolyásolja a másik hatóanyag jelenléte. A tazobaktám metabolitjának fehérjéhez való kötődése elhanyagolható. A piperacillin/tazobaktám nagymértékben eloszlik a szövetekben és a testnedvekben, köztük a bélnyálkahártyában, az epehólyagban, a tüdőben, az epében és a csontban. Az átlagos szöveti koncentrációk általában a plazmaszint 50-100%-át teszik ki. Azoknál, akiknél az agyhártyák nem gyulladtak, a cerebrospinalis folyadékban való eloszlás más penicillinekhez hasonlóan alacsony. Biotranszformáció A piperacillin egy minor, mikrobiológiailag aktív dezetil metabolittá alakul. A tazobaktám egyetlen metabolittá alakul át, amit mikrobiológiailag inaktívnak találtak. Elimináció A piperacillin és a tazobaktám a vesén keresztül, glomerulusfiltrációval és tubularis szekrécióval ürül. A piperacillin változatlan formában, gyorsan ürül, a vizeletben a beadott dózis 68%-a jelenik meg. A tazobaktám és annak metabolitja elsősorban renalis excretióval ürül, a dózis 80%-a változatlan formában, a dózis fennmaradó része egyetlen metabolit formájában. A piperacillin, a tazobaktám és a dezetil-piperacillin az epébe is kiválasztódik. Egyszeri vagy többszöri dózisokat követően egészséges egyéneknél a piperacillin/tazobaktám felezési ideje a plazmában, az infúzió adagjától és időtartamától függetlenül 0,7-1,2 óra közötti tartományban mozog. A renalis clearance csökkenésével a piperacillin és a tazobaktám eliminációs felezési ideje egyaránt növekszik. A tazobaktám nem változtatja meg jelentős mértékben a piperacillin farmakokinetikáját. A piperacillin valószínűleg kismértékben csökkenti a tazobaktám clearance-ét. Különleges betegcsoportok Májcirrhosisban szenvedő betegeknél az egészséges egyénekhez képest a piperacillin felezési ideje kb. 25%-kal, a tazobaktámé 18%-kal nő. A piperacillin és a tazobaktám felezési ideje a kreatinin-clearance csökkenésével nő. A 20 ml/perc-nél alacsonyabb kreatinin-clearance-ű betegeknél a normális vesefunkciójú betegekhez képest a növekedés kétszeres a piperacillin esetében és négyszeres a tazobaktámnál. Hemodialízissel a piperacillin/tazobaktám 30-50%-a távolítható el, míg a tazobaktám további 5%-a metabolit formájában eltávolítható. Peritoneális dialízis a piperacillin dózisának 6%-át, a tazobaktám dózisának 21%-át távolítja el; emellett a tazobaktám dózisának akár 18%-a tazobaktám metabolit formájában távozik. Gyermekek Egy populációs farmakokinetikai elemzés során a 9 hónapos és 12 éves kor közötti betegek becsült clearance értéke a felnőttekéhez hasonló volt, 5,64 (standard hiba: 0,34) ml/perc/ttkg populációs átlagértéket mutatott. A piperacillin becsült clearance-e a 2-9 hónapos gyermekeknél ennek az értéknek a 80%-a volt. A piperacillin eloszlási térfogatának populációs átlaga az életkortól függetlenül 0,243 (standard hiba: 0,011) l/ttkg volt. Idősek A piperacillin átlagos felezési ideje 32%-kal, a tazobaktámé 55%-kal hosszabb az idősebb betegeknél a fiatalabb populációhoz képest. Ezt a különbséget a kreatinin-clearance korfüggő változása is okozhatja. Rassz Egészséges önkéntesek 4 g/0,5 g egyszeri dózisú piperacillin/tazobaktámot kaptak, és azt találták, hogy a piperacillin vagy a tazobaktám farmakokinetikáját tekintve nincs különbség az ázsiai (n=9) és a kaukázusi (n=9) népességcsoportban. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos, ismételt dózistoxicitási és genotoxicitási vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Karcinogenitási vizsgálatokat a piperacillin/tazobaktám kombinációval nem végeztek. Egy patkányokon végzett fertilitási és általános reprodukciós vizsgálat során tazobaktám vagy piperacillin/tazobaktám intraperitonealis adását követően arról számoltak be, hogy csökkent az alomszám, illetve nőtt azon magzatok száma, melyeknél késett a csontosodás, és a bordákat érintő elváltozások voltak jelen, az anyaállatra kifejtett toxicitással egyidőben. Az F1 generációban a fertilitás nem csökkent, és az F2 generációban az embrionális fejlődés nem károsodott. Egy patkányokon és egereken végzett teratogenitási vizsgálat nem mutatott ki tazobaktám vagy piperacillin/tazobaktám intravénás alkalmazást követően teratogén hatásokat az anyaállatra toxikus adagok mellett, viszont a patkányoknál a magzati testtömeg kismértékű csökkenését eredményezte. Patkányoknál tazobaktám vagy piperacillin/tazobaktám intraperitonealis adását követően az anyaállatra kifejtett toxicitással egyidőben a peri/postnatalis fejlődés károsodott (a magzat testtömege csökkent, nőtt az utódok mortalitása és a halvaszületés gyakorisága). Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 50 ml-es III-as típusú injekciós üveg halogénezett butil gumidugóval, alumínium kupakkal és lepattintható védőkoronggal lezárva. 50 ml-es II-es típusú injekciós üveg halogénezett butil gumidugóval, alumínium kupakkal és lepattintható védőkoronggal lezárva. 100 ml-es II-es típusú infúziós üveg halogénezett butil gumidugóval, alumínium kupakkal és lepattintható védőkoronggal lezárva. 50 ml-es II-es típusú infúziós üveg halogénezett butil gumidugóval, alumínium kupakkal és lepattintható védőkoronggal lezárva. Kiszerelések: 1, 5, 10, 12 vagy 50 db, port tartalmazó injekciós vagy infúziós üveg dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A feloldást és a hígítást aszeptikus körülmények között kell végezni. Alkalmazás előtt az oldatot meg kell vizsgálni, látható-e benne részecske vagy elszíneződés. Az oldatot csak akkor szabad felhasználni, ha tiszta és részecskementes. Intravénás alkalmazás Az injekciós vagy infúziós üveg tartalmát az alábbi táblázatban meghatározott mennyiségű oldószerrel kell feloldani, a feloldáshoz valamelyik kompatibilis oldószert használva. Feloldódásig körkörösen rázogatni kell. Ha folyamatosan rázogatja, a feloldás általában 3 percen belül megtörténik (részletesen lásd lentebb). Az injekciós vagy infúziós üveg tartalma Az injekciós vagy infúziós üvegbe töltendő oldószer* mennyisége 4 g / 0,5 g (4 g piperacillin és 0,5 g tazobaktám) 20 ml *A feloldáshoz alkalmazható kompatibilis oldószerek: - injekcióhoz való víz; - injekcióhoz való vízben oldott 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid-oldat; - injekcióhoz való vízben oldott 50 mg/ml-es (5%-os) glükóz-oldat; - 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid-oldatban oldott 50 mg/ml-es (5%-os) glükóz-oldat. Az elkészített oldatot az injekciós vagy infúziós üvegből fecskendő segítségével kell felszívni. Amennyiben az előírásnak megfelelően oldották fel, az ampulla tartalmának felszívásakor a fecskendő a jelzett piperacillin/tazobaktám mennyiséget tartalmazza. Az elkészített oldat az alábbi kompatibilis oldószerek egyikével a kívánt térfogatra (pl. 50-150 ml-re) tovább hígítható: - injekcióhoz való vízben oldott 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid-oldat; - injekcióhoz való vízben oldott 50 mg/ml-es (5%-os) glükóz-oldat; - 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid-oldatban oldott 60 mg/ml-es (6%-os) dextrán- (dextrán 40) oldat. Egyidejű alkalmazás aminoglikozidokkal Mivel az aminoglikozidokat a béta-laktám antibiotikumok in vitro inaktiválják, a Piperacillin/Tazobactam Sandoz por oldatos infúzióhoz készítményt és az aminoglikozidot külön ajánlott beadni. A Piperacillin/Tazobactam Sandoz por oldatos infúzióhoz készítményt és az aminoglikozidot külön kell feloldani és hígítani azokban az esetekben, amikor aminoglikozidokkal egyidejű terápia javallott. Olyan körülmények között, amikor egyidejű alkalmazás ajánlott, a Piperacillin/Tazobactam Sandoz por oldatos infúzióhoz készítmény kizárólag az alábbi aminoglikozidokkal, és csak a következő feltételek mellett adható együtt Y infúziós csatlakozón keresztül: Aminoglikozid Piperacillin/tazobaktám-dózis Piperacillin/tazobaktám oldószerének térfogata (ml) Aminoglikozid koncentráció tartomány* (mg/ml) Alkalmazható oldószerek Amikacin 2 g/0,25 g 4 g/0,5 g 50, 100, 150 1,75 - 7,5 0,9%-os nátrium-klorid-oldat vagy 5%-os glükóz-oldat Gentamicin 2 g/0,25 g 4 g/0,5 g 50, 100, 150 0,7 - 3,32 0,9%-os nátrium-klorid-oldat vagy 5%-os glükóz-oldat * Az aminoglikozid-dózist a beteg testtömege, a fertőzés státusza (súlyos vagy életveszélyes) és a vesefunkció (kreatinin-clearance) alapján kell megállapítani. A piperacillin/tazobaktám és más aminoglikozidok kompatibilitása nem igazolt. Kizárólag a fenti táblázatban szereplő amikacin- és gentamicin-koncentrációkról, illetve oldószerekről állapították meg, hogy Y infúziós csatlakozón keresztül együtt adva kompatibilisek a piperacillin/tazobaktám felsorolt dózisaival. A felsoroltakon kívül bármely, Y-csatlakozón keresztüli egyidejű aminoglikozid-alkalmazás esetén a piperacillin/tazobaktám inaktiválhatja az aminoglikozidot. Inkompatibilitásokra vonatkozóan lásd a 6.2 pontot. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Kizárólag egyszeri alkalmazásra. A fel nem használt oldatot meg kell semmisíteni. Megjegyzés: ?? (két kereszt) Osztályozás: II./3 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I). 6.4 Különleges tárolási előírások Bontatlan injekciós vagy infúziós üveg: Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. A gyógyszer feloldás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Bontatlan állapotban: 2 év Feloldás és hígítás után: A használatra kész oldat kémiai és fizikai stabilitása 20-25 °C-on 24 órán át, 2-8 °C-on 48 órán át igazolt. Mikrobiológiai szempontból a készítményt felbontás után azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, amely általános esetben 2-8 °C közötti hőmérsékleten tárolva nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve, ha a feloldás/hígítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Sandoz Hungária Kft. 1114 Budapest, Bartók Béla út 43-47. Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-21315/05 1× 100 ml-es, II-es típusú infúziós üvegben OGYI-T-21315/06 5× 100 ml-es, II-es típusú infúziós üvegben OGYI-T-21315/07 10× 100 ml-es, II-es típusú infúziós üvegben OGYI-T-21315/08 12× 100 ml-es, II-es típusú infúziós üvegben OGYI-T-21315/09 10× 50 ml-es, II-es típusú injekciós üvegben 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2010. június 3. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. június 5. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. január 19. 19 OGYÉI/25539/2022 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A Piperacillin/Tazobactam Sandoz por oldatos infúzióhoz készítmény terhes nők esetében történő alkalmazásával kapcsolatban nem, illetve csak korlátozott mennyiségben állnak rendelkezésre adatok. Állatkísérletek az anyaállatra toxikus adagok mellett a fejlődéssel kapcsolatos toxicitást mutattak ki, de teratogenitásra utaló bizonyítékot nem figyeltek meg (lásd 5.3 pont). A piperacillin és a tazobaktám átjut a placentán. Piperacillin/tazobaktám terhességben csak akkor alkalmazható, ha az egyértelműen javallott, azaz ha a kezeléstől várható előny meghaladja a terhes nőre és a magzatra vonatkozó lehetséges kockázatokat. Szoptatás A piperacillin alacsony koncentrációkban kiválasztódik az emberi anyatejbe. A tazobaktám-koncentrációkat humán anyatejben nem tanulmányozták. A szoptató nők csak akkor kezelhetők ezzel a gyógyszerrel, ha a kezeléstől várható előny meghaladja az anyára és a gyermekre vonatkozó lehetséges kockázatokat. Termékenység Egy patkányokon végzett fertilitási vizsgálat során nem észleltek a fertilitási és a párzási képességekre gyakorolt hatásokat piperacillin/tazobaktám intraperitonealis adását követően (lásd 5.3 pont). | 
