Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta Donestad 5 mg filmtabletta Fehér, kerek, mindkét oldalán domború felületű filmtabletta. Átmérő: 7,1 mm. Donestad 10 mg filmtabletta Sárga, kerek, mindkét oldalán domború felületű filmtabletta. Átmérő: 9,1 mm. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóStada Arzneimittel AG Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Donestad 5 mg filmtabletta: 5 mg donepezil-hidrokloridot tartalmaz filmtablettánként, ami megfelel 4,56 mg donepezilnek. Ismert hatású segédanyag: 88,10 mg laktózt tartalmaz egy Donestad 5 mg filmtabletta. Donestad 10 mg filmtabletta: 10 mg donepezil-hidrokloridot tartalmaz filmtablettánként, ami megfelel 9,12 mg donepezilnek. Ismert hatású segédanyag: 176,20 mg laktózt tartalmaz egy Donestad 10 mg filmtabletta. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tabletta mag: laktóz hidegen duzzadó kukoricakeményítő kalcium-hidrogén-foszfát-dihidrát talkum magnézium-sztearát vízmentes szilícium-dioxid Bevonat: hipromellóz hidroxipropilcellulóz talkum titán-dioxid (E171) További segédanyag a Donestad 10 mg filmtablettában: sárga vas-oxid (E172) Javallat4.1 Terápiás javallatok A Donestad enyhe és közepesen súlyos Alzheimer demencia tüneti kezelésére javasolt. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Felnőttek/idősek A kezelést napi 5 mg-mal kell kezdeni (napi egyszeri alkalmazással). Az 5 mg/nap dózist legalább egy hónapon keresztül kell adni a kezelésre adott válasz legkorábbi értékeléséhez, valamint a donepezil-hidroklorid egyensúlyi koncentrációjának eléréséhez. Az 5 mg/nap adaggal folytatott egy hónapos kezelés klinikai értékelését követően a donepezil-hidroklorid adagja napi egyszeri 10 mg/nap-ra emelhető. A napi maximális ajánlott adag 10 mg. A 10 mg/nap-nál nagyobb adagok hatását klinikai vizsgálatokban nem tanulmányozták. Donestad 10 mg: Ha ezzel a hatáserősséggel nem kivitelezhető/nem praktikusan adható adagra van szükség, a készítmény más hatáserősségben is forgalomban van. A kezelést az Alzheimer demencia diagnosztikájában és kezelésében jártas szakorvosnak kell elindítania és felügyelnie. A diagnózist az elfogadott irányelvek (pl. DSM IV, BNO-10) alapján kell felállítani. A donepezil-hidroklorid kezelés csak akkor kezdhető el, ha van egy gondozó, aki rendszeresen ellenőrzi a beteg gyógyszerbevételét. A fenntartó kezelés mindaddig folytatható, amíg a beteg számára terápiás előnyt nyújt, ezért a donepezil-hidroklorid klinikai hatását rendszeresen újra kell értékelni. Ha terápiás hatás már nem igazolható, a kezelés abbahagyása mérlegelendő. A donepezil-hidrokloridra adott egyéni terápiás válasz előre nem határozható meg. A kezelés abbahagyását követően a Donestad előnyös hatása fokozatosan csökken. Vese- és májkárosodás Vesekárosodás esetén hasonló adagolási séma követhető, mivel a donepezil-hidroklorid clearance-ét ez az állapot nem befolyásolja. Enyhe és mérsékelt májkárosodás esetén a fokozott expozíció lehetősége miatt (lásd 5.2 pont), a dózisemelést az egyéni tolerabilitás függvényében kell módosítani. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. Gyermekek és serdülők A Donestad alkalmazása gyermekek és 18 év alatti serdülők kezelésére nem ajánlott. Az alkalmazás módja Az Donestad-ot szájon át, este, lefekvés előtt kell bevenni. Alvászavarok esetén, beleértve a kóros álmokat, a rémálmokat vagy az insomniát (lásd 4.8 pont), meg kell fontolni a Donestad reggeli bevételét. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával, valamint piperidin származékokkal, vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A donepezil-hidroklorid alkalmazását súlyos Alzheimer dementiában, más típusú dementiákban vagy egyéb típusú memóriazavarokban (pl. életkorral kapcsolatos kognitív hanyatlás) nem vizsgálták. Anesztézia Mivel kolinészterázgátló hatású, ezért valószínűleg fokozza a szukcinilkolin típusú izomrelaxációt altatás során. Cardiovascularis betegségek Farmakológiai hatásmechanizmusuk révén a kolinészterázgátlók a szívre vagotoniás hatást fejthetnek ki (pl. bradycardia). Ennek különösen "sick sinus szindrómá"-ban, vagy más supraventricularis ingerület-vezetési zavarban, mint például sinoatrialis vagy atrioventricularis blokkban szenvedő betegeknél lehet jelentősége. Beszámoltak ájulásról és görcsrohamokról. Ilyen betegek vizsgálatakor figyelembe kell venni a szív ingerületvezetési zavarát vagy a sinuscsomó eredetű hosszú szünetek lehetőségét. A forgalomba hozatalt követően QTc-megnyúlásról és torsade de pointes-ról számoltak be (lásd 4.5 és 4.8 pont). Körültekintő alkalmazás javasolt azoknál a betegeknél, akiknek saját vagy családi anamnézisében QTc-megnyúlás szerepel, akiket a QTc-intervallumot befolyásoló gyógyszerrel kezelnek, illetve akik már fennálló releváns szívbetegségben (pl. dekompenzált szívelégtelenség, nemrég lezajlott myocardialis infarctus, bradyarrhythmia) szenvednek vagy akiknél releváns elektrolitzavar (hypokalaemia, hypomagnesaemia) áll fenn. Előfordulhat, hogy klinikai (EKG) monitorozásra van szükség. Gastrointestinalis betegségek Fekélyképződés szempontjából fokozott kockázatú betegeknél, pl. akiknek kórelőzményében fekélybetegség szerepel, vagy akik egyidejűleg nem-szteroid gyulladásgátló gyógyszereket (NSAID-ok) szednek, figyelni kell a tünetek megjelenésére, bár a donepezil-hidrokloriddal végzett klinikai vizsgálatok sem a peptikus fekély, sem a gastrointestinalis vérzés incidenciájában nem mutattak növekedést placebóhoz viszonyítva. Urogenitális betegségek Bár a donepezil-hidrokloriddal végzett klinikai vizsgálatokban nem volt megfigyelhető, a kolinerg izgatók okozhatnak vizeletelfolyási zavart. Neurológiai betegségek A kolinomimetikumok okozhatnak generalizált rohamot, bár a fokozott görcskészség az Alzheimer-kór velejárója is lehet. A kolinomimetikumok előidézhetik vagy súlyosbíthatják a már meglevő extrapyramidalis tüneteket. Neuroleptikus Malignus Szindróma (NMS) Nagyon ritkán, főként olyan betegeknél, akik egyidejűleg antipszichotikumot is szedtek, egy potenciálisan életet veszélyeztető állapotról számoltak be, amelyre a hyperthermia, izommerevség, vegetatív instabilitás, módosult tudatállapot és emelkedett szérum kreatin-foszfokináz szint jellemző. További tünetek lehetnek a myoglobinuria (rhabdomyolysis) és az akut veseelégtelenség. A kezelést meg kell szakítani, amennyiben a betegnél az NMS jelei és tünetei jelentkeznek, vagy megmagyarázhatatlan magas láz alakul ki, NMS-re jellemző további klinikai tünetek nélkül. Tüdőbetegségek Kolinomimetikus hatásuk révén a kolinészteráz gátlókat asthmás anamnézisű, vagy obstruktív légúti betegségben szenvedő betegeknek csak körültekintéssel lehet felírni. A Donestad együttes alkalmazása kerülendő egyéb acetilkolinészteráz gátlóval, a kolinerg rendszer agonistáival vagy antagonistáival. Súlyos májkárosodás Súlyos májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. A vaszkuláris demencia indikációban végzett klinikai vizsgálatok mortalitási eredményei Három, egyenként hat hónapig tartó klinikai vizsgálatot végeztek a NINDS-AIREN kritériumok alapján lehetséges és valószínű vascularis demencia (VaD) diagnózissal rendelkező betegek körében. A NINDS-AIREN kritériumok azoknak a betegeknek az azonosítására szolgálnak, akiknél a demencia nagy valószínűséggel kizárólag vascularis okoknak tulajdonítható, így kizárhatóak az Alzheimer demenciában szenvedő betegek. Az első vizsgálatban a mortalitás 2/198 (1%) volt az 5 mg donepezil-hidrokloriddal, 5/206 (2,4%) a 10 mg donepezil-hidrokloriddal, és 7/199 (3,5%) a placebóval kezelt csoportban. A második vizsgálatban az 5 mg-os donepezil-hidroklorid-csoportban 4/208 (1,9%), a 10 mg-os donepezil-hidroklorid-csoportban 3/215 (1,4%), a placebocsoportban 1/193 (0,5%) voltak a halálozási arányok. A harmadik vizsgálat mortalitási adatai a következők voltak: 5 mg donepezil-hidroklorid-kezelés esetén 11/648 (1,7%), placebokezelés esetén 0/326 (0%). A három VaD vizsgálat alapján összességében a donepezil-hidroklorid-csoportban (1,7%) szám szerint nagyobb volt a halálozási arány, mint a placebocsoportban (1,1%), ez a különbség azonban statisztikailag nem volt szignifikáns. A donepezil-hidrokloridot, illetve placebót szedő betegcsoportokban bekövetkezett halálesetek hátterében nagyrészt vascularis okok álltak, amint ebben az idős, vascularis betegségben szenvedő betegcsoportban várható volt. Az összes súlyos, halálos és nem halálos kimenetelű vascularis esemény előfordulását elemezve nem találtak különbséget a donepezil-hidrokloriddal és a placebóval kezelt betegcsoport között. Az Alzheimer-betegségben végzett összevont vizsgálatok (n = 4146), illetve ezen Alzheimer-betegségben végzett vizsgálatok valamint demenciában, köztük vaszkuláris demenciában végzett vizsgálatok összevonásával (n = 6888 összesen) kapott mortalitási arány a placebocsoportokban számszerűleg meghaladta a donepezil-hidroklorid csoportoknál kapott értéket. Segédanyagok Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Donestad kis- vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A demencia ronthatja a gépjárművezetéshez vagy a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Emellett a donepezil-hidroklorid fáradtságot, szédülést és izomgörcsöket okozhat, főleg a terápia kezdetén vagy a dózis emelésekor. A kezelőorvosnak rendszeresen felül kell vizsgálnia, hogy a donepezil-hidrokloridot szedő beteg képes-e folytatni az autóvezetést vagy a bonyolult gépek kezelését. 4.9 Túladagolás Tünetek A donepezil-hidroklorid becsült átlagos halálos dózisa egyszeri adást követően egerekben és patkányokban 45, ill. 32 mg/ttkg, ami a maximálisan ajánlott 10 mg/nap emberi adagnak megközelítőleg a 225-szöröse ill. 160-szorosa. Állatokban dózisfüggő kolinerg hatásokat figyeltek meg: csökkent spontán mozgás, hasonfekvő helyzet, járásbizonytalanság, könnyezés, klónusos görcsök, légzésdepresszió, nyálfolyás, myosis, fasciculatio, és alacsonyabb bőrhőmérséklet fordult elő. Kolineszteráz inhibitorokkal történt túladagolás kolinerg krízist eredményezhet, melyet súlyos hányinger, hányás, nyálfolyás, izzadás, bradycardia, hypotonia, légzésdepresszió, collapsus és convulsiók jellemeznek. Előfordulhat fokozódó izomgyengeség, mely a légzőizmok érintettsége esetén halálos lehet. Kezelés Mint bármely túladagolás esetén, általános szupportív kezelés alkalmazandó. Donepezil-hidroklorid túladagoláskor antidotumként tercier antikolinerg szerek, mint pl. atropin használható. Atropin szulfát ajánlott titrálva a kívánt hatás eléréséig: kezdő dózisként 1 mg vagy 2 mg intravénásan, majd további adagok a klinikai választól függően. Atípusos vérnyomás és szívfrekvencia reakciókat észleltek egyéb kolinomimetikumok és kvaterner antikolinergikumok pl. glikopirrolát együttes adásakor. Nem ismert, hogy a donepezil-hidroklorid és/vagy metabolitjai dialízissel (hemodialízis, peritoneális dialízis vagy hemofiltráció) eltávolíthatók-e a szervezetből. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A donepezil-hidroklorid és/vagy metabolitjai emberben nem gátolják a teofillin, a warfarin, a cimetidin vagy a digoxin metabolizmusát. A donepezil-hidroklorid metabolizmusát nem befolyásolja a digoxin vagy a cimetidin egyidejű adása. In vitro vizsgálatok szerint a donepezil-hidroklorid metabolizmusában a CYP 3A4 és kisebb mértékben a 2D6 izoenzimek vesznek részt. In vitro gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatok során a ketokonazol (CYP3A4-gátló) és a kinidin (2D6-gátló) gátolták a donepezil-hidroklorid metabolizmusát. Így ezek és más CYP3A-gátlók, úgymint az itrakonazol és eritromicin, és a CYP2D6-gátlók, mint pl. a fluoxetin gátolhatják a donepezil-hidroklorid metabolizmusát. Egy egészséges önkénteseken végzett vizsgálatban a ketokonazol kb. 30%-kal növelte az átlag donepezil-hidroklorid koncentrációt. Enzim induktorok, mint a rifampicin, fenitoin, karbamazepin és az alkohol csökkenthetik a donepezil-hidroklorid szintjét. Mivel a gátló, illetve indukáló hatás mértéke nem ismert, az ilyen kombinációkat óvatosan kell alkalmazni. A donepezil-hidroklorid az antikolinerg hatású gyógyszerekkel kölcsönhatásba léphet. Szinergista hatás jelentkezhet az alábbi gyógyszerekkel együtt alkalmazva: szukcinilkolin, vagy egyéb neuromuszkuláris blokkolók, kolinerg agonisták, illetve béta-blokkolók, melyek a szív ingerületvezetésére hatnak. QTc-megnyúlásról és torsade de pointes-ról számoltak be a donepezil alkalmazásakor. Körültekintően kell eljárni, ha a donepezilt egyéb, a QTc-intervallumot megnyújtó gyógyszerekkel együtt alkalmazzák, és klinikai (EKG) monitorozásra lehet szükség. Ide tartoznak többek között: * az I/A osztályba tartozó antiarrhythmiás szerek (pl. kinidin) * a III. osztályba tartozó antiarrhythmiás szerek (pl. amiodaron, szotalol) * bizonyos antidepresszánsok (pl. citaloprám, eszcitaloprám, amitriptilin) * egyéb antipszichotikumok (pl. fenotiazin-származékok, szertindol, pimozid, ziprazidon) * bizonyos antibiotikumok (pl. klaritromicin, eritromicin, levofloxacin, moxifloxacin) 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Leggyakrabban előforduló mellékhatások: hasmenés, izomgörcsök, fáradékonyság, hányinger, hányás és álmatlanság. Az egyedi izolált eseteket kivéve a jelentett nemkívánatos eseményeket az alábbi táblázat tartalmazza szervrendszerek és gyakoriság szerint bontva. A gyakoriságot a következőképpen definiáljuk: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000) nagyon ritka (< 1/10 000), és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nátha Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Anorexia Pszichiátriai kórképek Hallucinációk** Agitáció** Agresszív viselkedés** Rendellenes álmok, rémálmok** Libido fokozódása Hiperszexualitás Idegrendszeri betegségek és tünetek Syncope* Szédülés Álmatlanság Görcsök* Extrapiramidális tünetek Neuroleptikus malignus szindróma Pleurothotonus (Pisa-szindróma) Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Bradycardia Sino-atrialis blokk Atrio-ventricularis blokk Polimorf kamrai tachycardia, beleértve a torsade de pointes-ot; QT-szakasz megnyúlása az elektrokardiogramon Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasmenés Hányinger Hányás Hasi panaszok Gastro-intestinalis vérzés Gyomor- és nyombélfekély Fokozott nyálelvá-lasztás Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Májműködési zavar, beleértve a májgyulladást*** A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Kiütés Viszketés A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei Izomgörcsök Rhabdomyo-lysis**** Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Vizelet incontinentia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Fejfájás Fáradékonyság Fájdalom Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Az izom kreatin-kináz szérum-szintjének enyhe emelkedése Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Balesetek, beleértve az elesést * A beteg syncope vagy görcsroham miatt történő kivizsgálásánál gondolni kell ingerületvezetési blokk vagy hosszú sinus szünet lehetőségére (lásd 4.4 pont). ** A hallucináció, rendellenes álmok, rémálmok, agitáció és agresszív viselkedés megszűnt a dózis csökkentésére, vagy a terápia felfüggesztésére. *** Tisztázatlan eredetű májműködési zavar esetén megfontolandó az Donestad megvonása. **** Rhabdomyolysis előfordulását jelentették a neuroleptikus malignus szindrómától függetlenül és szoros időbeli kapcsolatban a donepezil kezelés elkezdésével, vagy a dózis növelésével. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Pszichoanaleptikumok, anti-demencia gyógyszerek, ATC kód: N06DA02 Hatásmechanizmus A donepezil-hidroklorid specifikusan és reverzibilisen gátolja az agy fő kolinészterázát, az acetilkolinészterázt. A donepezil-hidroklorid in vitro több mint ezerszer erősebben gátolja ezt az enzimet, mint a butiril-kolinészterázt, ami elsősorban a központi idegrendszeren kívül fordul elő. Alzheimer demencia A klinikai vizsgálatokban résztvevő Alzheimer demenciában szenvedő betegekben napi egyszeri 5 mg vagy 10 mg donepezil-hidroklorid az acetilkolinészteráz enzim 63,6%, illetve 77,3%-os steady state gátlását idézte elő (vörösvérsejt membránján mérve) a bevételt követően. A donepezil-hidroklorid által vörösvértestekben okozott acetilkolinészteráz (AChE) enzim gátlás igazoltan korrelál az ADAS-cog változásaival, mely egy érzékeny skála a kognitív funkciók egyes aspektusainak vizsgálatára. Nem vizsgálták, hogy a donepezil-hidroklorid képes-e a háttérben álló neuropatológiai folyamat lefolyását módosítani, így nem tekinthető úgy, hogy a donepezil-hidroklorid hatással lenne a betegség progressziójára. Az Alzheimer demencia donepezil-hidrokloriddal történő kezelésének hatékonyságát négy placebokontrollos vizsgálatban értékelték, melyből kettő 6 hónapig, és kettő 1 évig tartott. A 6 hónapos klinikai vizsgálatban a donepezil-hidroklorid kezelés befejezésekor az elemzés során az alábbi három hatékonysági kritérium kombinációját alkalmazták: ADAS-cog skála (a kognitív teljesítmény mérésére), CIBIC-plus skála - Clinician Interview Based Impression of Change with Caregiver Input (a globális funkciók mérésére), és ADL-CDR skála - Activities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia Rating Scale (a szociális funkciók, otthoni feladatok, hobbik, önmagáról való gondoskodás képességének mérésére). A kezelés szempontjából reszpondernek az alábbi kritériumoknak megfelelő betegeket tekintették: * legalább 4 pontos javulás az ADAS-Cog skála szerint, * a CIBIC skála nem mutat romlást, - nem mutattak romlást az Activities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia Rating skálán. Reszponderek aránya %-ban Kezelendő betegcsoport n = 365 Értékelhető betegcsoport n = 352 Placebocsoport 10% 10% Donepezil-hidroklorid 5 mg filmtabletta csoport 18% * 18% * Donepezil-hidroklorid 10 mg filmtabletta csoport 21% * 22% ** * p < 0,05 ** p < 0,01 A donepezil-hidroklorid statisztikailag szignifikáns, dózisfüggő növekedést okozott a reszponderek tekintett betegek százalékos arányában. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A maximális plazmaszint 3-4 órával a bevétel után alakul ki. A plazma koncentráció és a görbe alatti terület (AUC) a dózissal arányosan nő. Terminális felezési ideje kb. 70 óra, így napi egyszeri adagok ismételt adását követően a steady-state állapotot fokozatosan éri el: egyensúly közeli állapot a terápia megkezdése után 3 héten belül alakul ki. Az egyensúlyi állapot elérésével a donepezil-hidroklorid plazmakoncentrációja és ezzel összefüggő farmakodinámiás hatása a nap folyamán csak kis változékonyságot mutat. Az étkezés nem befolyásolja a donepezil-hidroklorid felszívódását. Eloszlás A donepezil-hidroklorid kb. 95%-ban kötődik a humán plazmafehérjékhez. Aktív metabolitjának, a 6-O-dezmetildonepezilnek a plazmafehérjékhez való kötődése nem ismert. A donepezil-hidroklorid szöveti eloszlását nem vizsgálták célzottan. Egy egészséges férfi önkénteseken végzett vizsgálatban egyszeri 5 mg-os 14C izotóppal jelzett donepezil-hidrokloridnak kb. a 28%-a maradt vissza a szervezetben 240 órával a beadást követően. Ez arra utal, hogy a donepezil-hidroklorid és/vagy metabolitjai több mint 10 napig visszamaradhatnak a szervezetben. Biotranszformáció/Elimináció A donepezil-hidroklorid részben változatlan formában, részben - a citokróm P450 rendszeren keresztül metabolizálódva - többféle metabolit formájában ürül, melyeknek csak egy részét sikerült még azonosítani. Egyszeri 5 mg-os 14C izotóppal jelzett donepezil-hidroklorid beadását követően a plazma radioaktivitás a beadott dózis százalékában kifejezve a következő volt: elsősorban a változatlan formájú donepezil-hidroklorid (30%), 6-O-dezmetil donepezil (11%) - az egyetlen metabolit, mely a donepezil-hidrokloridhoz hasonló aktivitással rendelkezik -, donepezil-cisz-N-oxid (9%), 5-O-dezmetil donepezil (7%), és az 5-O-dezmetil donepezil glukuronid konjugátuma (3%). A teljes beadott radioaktív mennyiség közel 57%-a a vizeletben (17%-ban változatlan donepezilként), és 14,5%-a a székletben volt kimutatható, jelezve, hogy a biotranszformáció, és a vizelettel való kiválasztás az elimináció elsődleges útja. Nincs biztos adat arra vonatkozóan, hogy a donepezil-hidroklorid és/vagy metabolitjai enterohepatikus körforgáson mennének keresztül. A plazma donepezil-hidroklorid koncentrációja kb. 70 órás felezési idővel csökken. A nem, rassz és dohányos anamnézis nincs számottevő hatással a donepezil-hidroklorid plazma koncentrációjára. A donepezil-hidroklorid farmakokinetikáját egészséges idősekben és Alzheimer demenciában szenvedő betegekben nem vizsgálták célzottan. Ugyanakkor a betegekben az átlagos plazma szintek megfeleltek a fiatal egészséges önkéntesekben mért értékeknek. Enyhe és mérsékelt májkárosodásban szenvedő betegekben a donepezil-hidroklorid steady-state koncentrációja megnőtt; az átlagos AUC 48%-kal, a Cmax 39%-kal (lásd 4.2 pont). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Kísérleti állatokban végzett tesztek szerint a molekulának a kolinerg stimuláción kívül - ami terápiás alkalmazásának alapját képezi - egyéb hatása alig van (lásd 4.9 pont). A donepezil nem bizonyult mutagénnek a bakteriális és emlőssejt mutációs tesztekben. Bizonyos clastogen hatást in vitro megfigyeltek, de csak kifejezetten sejttoxikus adagok mellett, ami a steady state plazmakoncentrációnál 3000-szer magasabb szintet jelent. Genotoxikus vagy clastogén hatást az egér micronucleus modellben in vivo nem figyeltek meg. Patkányokkal és egerekkel folytatott hosszútávú karcinogenitási vizsgálatok során a donepezil nem bizonyult onkogén hatásúnak. A donepezil-hidrokloridnak patkányok fertilitására nem volt hatása, és sem patkányokban, sem nyulakban nem bizonyult teratogénnek, de a humán adagok 50-szeresének adása vemhes patkányoknak kismértékben befolyásolta a halvaszületéseket és az újszülöttek túlélését (lásd 4.6 pont). Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Filmtabletták PVC//Alumínium buborékcsomagolásban és dobozban. Kiszerelések: 7 db, 10 db, 14 db, 28 db, 30 db, 50 db, 56 db, 60 db, 84 db, 90 db, 98 db, 100 db, 112 db, 120 db, 126 db, 154 db, 182 db, 196 db filmtabletta Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II./2 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 30 °C-on tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 5 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 D-61118 Bad Vilbel Németország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI OGYI-T-21328/01 28× Donestad 5 mg filmtabletta OGYI-T-21328/02 28× Donestad 10 mg filmtabletta OGYI-T-21328/03 84× Donestad 10 mg filmtabletta 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2010. június 16. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. december 10. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA: 2022. december 16. 10 OGYÉI/71801/2022 OGYÉI/71802/2022 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Nincsenek megfelelő adatok a donepezil-hidroklorid terhesség alatti alkalmazásáról. Állatokon történt vizsgálatokban nem mutatkozott teratogén hatás, de toxikusnak bizonyult peri- és postnatalisan (lásd 5.3 pont). Emberekre vonatkozóan a lehetséges kockázat nem ismert. A donepezil-hidrokloridot terhesség alatt csak akkor szabad használni, ha feltétlenül szükséges. Szoptatás A donepezil-hidroklorid kiválasztódik a patkányok tejébe. Nem ismert, hogy az emberi anyatejbe kiválasztódik-e a donepezil-hidroklorid, és szoptató nőkre vonatkozóan nincsenek vizsgálatok. Ezért a donepezil-hidrokloridot szedő nők nem szoptathatnak. | 
