Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. Silderec 100 mg filmtabletta Kék, elliptikus, mindkét oldalán domború felületű filmtabletták, egyik oldalukon mélynyomású "SL100" jelzéssel. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóRichter Gedeon Vegyészeti Gyár NyRt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Silderec 100 mg filmtabletta 100 mg szildenafilt tartalmaz (140,48 mg szildenafil-citrát formájában) filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag: 249,52 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag: laktóz-monohidrát mikrokristályos cellulóz (E460) povidon (K29-32) (E1201) kroszkarmellóz-nátrium (E468) magnézium-sztearát (E572) Bevonat: hipromellóz (6cP) (E464) titán-dioxid (E171) makrogol 6000 indigókármin lakk (E132) Javallat4.1 Terápiás javallatok A Silderec felnőtt férfiak számára javallott az erectilis diszfunkció kezelésére, amely a kielégítő szexuális teljesítéshez szükséges penis erectio elérésének vagy fenntartásának képtelensége. A Silderec hatásának eléréséhez szexuális stimulálás szükséges. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Alkalmazás felnőtteknél A javasolt dózis 50 mg*, amit szükség szerint, megközelítőleg 1 órával a szexuális aktivitás előtt kell bevenni. A hatásosságtól és tolerálhatóságtól függően az adag 100 mg-ra növelhető vagy 25 mg*-ra csökkenthető. A javasolt maximális dózis 100 mg. A készítmény alkalmazása naponta legfeljebb egyszer ajánlott. Amennyiben a Silderec-et étkezés közben veszik be, a hatása később jelentkezhet, mint amikor éhgyomorra veszik be (lásd 5.2 pont). Speciális betegcsoportok Idősek Idős betegeknél (? 65 év) nincs szükség az adag módosítására. Vesekárosodás Az "Alkalmazás felnőtteknél" című részben ismertetett adagolási előírás az enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekre (kreatinin clearance = 30-80 ml/perc) vonatkozik. Mivel a szildenafil clearance-e súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) csökken, ezért ilyen esetben meggondolandó a 25 mg*-os adag alkalmazása. A hatásosság és a tolerálhatóság függvényében az adag lépcsőzetesen emelhető 50 mg*-ra, legfeljebb 100 mg-ig, ha szükséges. Májkárosodás Mivel a szildenafil clearance-e májkárosodásban (pl. cirrhosisban) szenvedő betegeknél csökken, ezért ilyen esetben megfontolandó a 25 mg*-os adag alkalmazása. A hatásosság és a tolerálhatóság függvényében az adag lépcsőzetesen emelhető 50 mg*-ra, legfeljebb 100 mg-ig, ha szükséges. Gyermekek és serdülők A Silderec alkalmazása 18 éves kor alatt nem javallt. Alkalmazás más gyógyszereket is szedő betegeknél A ritonavirt kivéve, melynek együttadása a szildenafillal nem javasolt (lásd 4.4 pont), az egyidejű CYP3A4 gátlószer kezelésben részesülő betegek részére megfontolandó a 25 mg*-os kezdő adag adása (lásd 4.5 pont). Alfa-blokkoló kezelésben részesülő betegeknél az orthostaticus hypotonia kialakulásának minimálisra csökkentése érdekében az alfa-blokkoló-terápia stabil beállítása szükséges a szildenafil kezelés megkezdése előtt. Ezenkívül megfontolandó a szildenafil 25 mg*-os kezdő adagjának alkalmazása (lásd 4.4 és 4.5 pont). *A 25 mg-os és 50 mg-os adagolás ezen készítménnyel nem valósítható meg. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. A nitrogén-monoxid/ciklikus guanozin-monofoszfát (cGMP) anyagcsereútra gyakorolt ismert hatásainak megfelelően (lásd 5.1 pont) kimutatták, hogy a szildenafil fokozza a nitrátok vérnyomáscsökkentő hatását, ezért a nitrogén-monoxid donor vegyületekkel (pl. amil-nitrit), vagy bármilyen nitrátkészítménnyel való együttadása ellenjavallt. PDE-5-gátlók (beleértve a szildenafilt is) együttes alkalmazása guanilát-cikláz stimulátorokkal (mint a riociguát) ellenjavallt, mivel ez potenciálisan szimptomatikus hypotoniához vezethet (lásd 4.5 pont). Erectilis diszfunkció kezelésére szolgáló gyógyszerek, ideértve a szildenafilt is, nem alkalmazhatók azoknál a férfiaknál, akik számára a szexuális aktivitás nem ajánlott (pl. súlyos cardiovascularis betegségben, többek között instabil anginában vagy súlyos szívelégtelenségben szenvedő betegek). A Silderec ellenjavallt azon betegek számára, akiknek féloldali látásvesztését nem-arteritises anterior ischaemiás opticus neuropathia (NAION) okozta, függetlenül attól, hogy ez az esemény összefüggésben volt-e előző PDE-5-gátló expozícióval vagy sem (lásd 4.4 pont). A szildenafil biztonságosságát az alábbi betegalcsoportokban nem vizsgálták, ezért alkalmazása ellenjavallt: súlyos májkárosodásban, hypotoniában (vérnyomás <90/50 Hgmm), közelmúltban lezajlott stroke vagy myocardialis infarctus a kórtörténetben, és a retina olyan ismert, örökletes degeneratív betegségeiben, mint pl. a retinitis pigmentosa (ezen betegek kis hányadánál a retinalis foszfodiészteráz örökletes elváltozása áll fenn). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A gyógyszeres kezelés megfontolása előtt az erectilis diszfunkció diagnosztizálásának, és a lehetséges kiváltó okok felderítésének érdekében az anamnézis felvétele, valamint a fizikális vizsgálat elvégzése szükséges. Cardiovascularis kockázati tényezők Az erectilis diszfunkció bármilyen jellegű kezelésének megkezdése előtt az orvosnak fel kell mérnie a beteg cardiovascularis állapotát, mivel a szexuális aktivitás bizonyos fokú cardiovascularis kockázattal jár. A szildenafil értágító hatású, ami enyhe és átmeneti vérnyomáscsökkenést idéz elő (lásd 5.1 pont). Az orvosnak a szildenafil felírása előtt alaposan meg kell fontolnia, hogy bizonyos alapbetegségekben ez az értágító hatás hátrányosan érintheti-e a betegeket, főként akkor, ha egyidejűleg szexuális aktivitást is kifejtenek. A vasodilatátorokkal szemben fokozott érzékenységet mutató betegek közé tartoznak a balkamrai kiáramlás obstrukciójában (pl. aorta stenosis, hypertrophiás obstructiv cardiomyopathia), vagy a multiszisztémás atrophiás szindróma ritka eseteiben szenvedők, akiknél ez a vérnyomás autonóm szabályozásának súlyos elégtelenségében nyilvánul meg. A szildenafil fokozza a nitrátok vérnyomáscsökkentő hatását (lásd 4.3 pont). A forgalomba hozatalt követően súlyos cardiovascularis eseményekről, többek között myocardialis infarctusról, instabil angináról, hirtelen szívhalálról, ventricularis arrhythmiáról, cerebrovascularis vérzésről, transiens ischaemiás attackról, hypertensióról és hypotensióról számoltak be a szildenafil alkalmazásával való időbeni összefüggésben. A betegek többségénél, de nem mindegyiküknél volt jelen előzetes cardiovascularis kockázati tényező. Számos esemény szexuális aktus közben, vagy közvetlenül utána fordult elő, és csak néhány fordult elő röviddel a szildenafil bevétele után, szexuális aktivitás kifejtése nélkül. Nem lehet meghatározni, hogy ezek az események a fenti, vagy egyéb más faktorokkal közvetlenül összefüggnek-e. Priapismus Az erectilis diszfunkció kezelésére szolgáló gyógyszerek, a szildenafilt is beleértve, csak fokozott óvatossággal alkalmazhatók a hímvessző anatómiai rendellenességeinek (pl. angulatio, corpus cavernosum fibrosis vagy Peyronie-betegség) fennállása esetén, továbbá priapismusra hajlamosító kórképekben (pl. sarlósejtes anaemia, myeloma multiplex vagy leukaemia). A szildenafillal kapcsolatban a forgalomba hozatalt követően tartós erekcióról és priapismusról számoltak be. Négy óránál hosszabb ideig tartó erekció esetén a betegnek azonnali orvosi segítséget kell kérnie. Ha a priapismust nem kezelik haladéktalanul, az a hímvessző szöveteinek károsodását és a potencia maradandó elvesztését eredményezheti. Egyidejű alkalmazás más PDE-5-gátlókkal vagy az erectilis diszfunkció kezelésére alkalmazott más gyógyszerekkel A szildenafil és más PDE-5-gátlók vagy más pulmonalis arteriás hypertonia elleni, szildenafilt tartalmazó gyógyszerek vagy az erectilis diszfunkció kezelésére szolgáló egyéb terápiák kombinációjának hatásosságát és biztonságosságát még nem vizsgálták, ezért ilyen kombinációk nem javasoltak. A látásra gyakorolt hatások Látászavarok eseteiről érkeztek spontán jelentések a szildenafil és egyéb PDE-5-gátlók szedésével kapcsolatban (lásd 4.8 pont). Egy ritka állapotnak, a nem-arteritiszes elülső ischaemiás opticus neuropathiának (NAION) az eseteiről érkeztek spontán és egy megfigyeléses vizsgálatból származó jelentések a szildenafil és egyéb PDE-5-gátlók szedésével kapcsolatban (lásd 4.8 pont). A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy bármilyen hirtelen fellépő látászavar esetén hagyják abba a Silderec szedését, és azonnal forduljanak orvoshoz (lásd 4.3 pont). Egyidejű alkalmazás ritonavirral Szildenafil és ritonavir együttadása nem javasolt (lásd 4.5 pont). Egyidejű alkalmazás alfa-blokkolókkal Körültekintően kell eljárni, ha a szildenafilt alfa-blokkolót szedő betegeknek adják, mivel az egyidejű alkalmazás az arra hajlamos betegek némelyikénél tünetekkel járó hypotensiót idézhet elő (lásd 4.5 pont). Ez legnagyobb valószínűséggel a szildenafil alkalmazását követő 4 órán belül fordul elő. Az orthostaticus hypotensio kockázatának csökkentése érdekében a szildenafil-terápia megkezdése előtt az alfa-blokkoló-kezelésben részesülő beteget haemodinamikailag stabil állapotba kell hozni. Megfontolandó a szildenafil 25 mg-os kezdő dózisának alkalmazása (lásd 4.2 pont). Ezenkívül a kezelőorvosnak arra vonatkozóan is tanácsot kell adnia, hogy mit tegyen a beteg az orthostaticus hypotensio tüneteinek megjelenése esetén. A vérzésre gyakorolt hatás Humán thrombocytákon végzett vizsgálatok arra utalnak, hogy a szildenafil in vitro fokozza a nátrium-nitroprusszid aggregációt gátló hatását. Nincs arra vonatkozó információ, hogy a szildenafil biztonságosan alkalmazható-e vérzékenységben vagy aktív peptikus fekélyben szenvedő betegeknél. Így ezekben az állapotokban a szildenafil csak az előny-kockázat gondos mérlegelése után alkalmazható. A Silderec laktóz-monohidrátot tartalmaz Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. A Silderec nátriumot tartalmaz A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". Nők A Silderec nők kezelésére nem javallt. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Silderec kis mértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Mivel a szildenafillal végzett klinikai vizsgálatok során szédülésről és látászavarról is beszámoltak, a betegnek tudnia kell, hogy miként reagál a Silderec-re, mielőtt gépjárművet vezet vagy gépeket kezel. 4.9 Túladagolás Egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatok során, legfeljebb 800 mg-os egyszeri adagok alkalmazását követően a mellékhatások hasonlóak voltak azokhoz, amiket az alacsonyabb dózisoknál észleltek, a gyakoriságuk és súlyosságuk azonban fokozódott. A 200 mg-os adagok nem növelték a hatásosságot, ellenben a nemkívánatos hatások (fejfájás, kipirulás, szédülés, dyspepsia, orrdugulás, látászavar) előfordulási gyakorisága emelkedett. Túladagolás esetén a helyzetnek megfelelő, szokásos tüneti kezelést kell alkalmazni. A dialízis várhatóan nem gyorsítja meg a clearance-et, mivel a szildenafil nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez és nem ürül a vizelettel. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Más gyógyszerek hatása a szildenafilra In vitro vizsgálatok A szildenafil elsősorban a citokróm P450 (CYP) 3A4 izoenzimeken keresztül metabolizálódik (fő metabolikus útvonal) és kisebb mértékben a 2C9 izoenzimek hatására (kisebb jelentőségű metabolikus útvonal). Ennek megfelelően, ezeknek az izoenzimeknek a működését gátló vegyületek csökkenthetik, és ezeknek az izoenzimeknek a működését serkentők pedig növelhetik a szildenafil clearance-ét. In vivo vizsgálatok A klinikai vizsgálatok adatainak populációs farmakokinetikai elemzése arra utal, hogy az egyidejűleg adott CYP3A4-inhibitorok (pl. ketokonazol, eritromicin vagy cimetidin) csökkentik a szildenafil clearance-ét. Bár a nemkívánatos események előfordulási gyakoriságának emelkedése nem volt megfigyelhető azoknál a betegeknél, akik a szildenafillal együtt CYP3A4-inhibitort is kaptak, ilyen esetben mégis megfontolandó a 25 mg-os kezdő adag alkalmazása. A dinamikus egyensúlyi állapotot biztosító adagban (500 mg naponta kétszer) alkalmazott igen hatékony P450-inhibitorral, a HIV-proteáz-gátló ritonavirral együtt adva a szildenafil (100 mg egyszeri dózisban) cmax-értéke 300%-kal (4-szeres növekedés), az AUC-értéke pedig 1 000%-kal (11-szeres növekedés) emelkedett. A szildenafil plazmaszintje 24 óra múlva még mindig kb. 200 ng/ml volt, szemben az önmagában adagolt szildenafil kb. 5 ng/ml koncentrációjával. Ez megfelel a ritonavir P450 szubsztrátok széles körére gyakorolt jelentős hatásával. A szildenafil nem volt hatással a ritonavir farmakokinetikájára. Ezen farmakokinetikai eredmények alapján a szildenafil együttadása ritonavirral nem javasolt (lásd 4.4 pont), továbbá a szildenafil maximális dózisa semmilyen körülmények között nem haladhatja meg a 25 mg-ot 48 óra leforgása alatt. A dinamikus egyensúlyi állapotot biztosító dózisban adagolt (1200 mg naponta háromszor) CYP3A4-inhibitor HIV-proteáz-gátló szakvinavirral együtt adott szildenafil (100 mg naponta egyszer) cmax-értéke 140%-kal, AUC-értéke pedig 210%-kal emelkedett. A szildenafil nincs hatással a szakvinavir farmakokinetikájára (lásd 4.2 pont). Az olyan erősebb CYP3A4-gátlók esetében, mint a ketokonazol és az itrakonazol, jelentősebb hatás várható. A szisztémás szildenafil-expozíció (AUC) 182%-os emelkedését észlelték, amikor egyszeri 100 mg szildenafilt és a dinamikus egyensúlyi állapotot fenntartó adagban (naponta 2-szer 500 mg 5 napon keresztül) alkalmazott közepesen erős CYP3A4-inhibitor eritromicint egyidejűleg adagolták. Egészséges férfi önkénteseknél nem volt jele annak, hogy az azitromicin (naponta 500 mg, három napon át) hatással lett volna a szildenafil, vagy fő keringő metabolitjainak AUC-, cmax-, tmax-értékeire, az eliminációs ráta konstansára vagy ebből következően a felezési idejükre. A citokróm P450 inhibitor és nem specifikus CYP3A4-inhibitor cimetidin (800 mg) és szildenafil (50 mg) együttadása egészséges önkénteseknél a plazma szildenafil koncentrációjának 56%-os emelkedését idézte elő. A grapefruitlé, amely a bélfal CYP3A4 metabolizmusának gyenge inhibitora, mérsékelten megemelheti a szildenafil plazmaszintjét. Antacidumok (magnézium-hidroxid, alumínium-hidroxid) egyszeri adagja nem befolyásolta a szildenafil biohasznosulását. Bár specifikus interakciós vizsgálatot nem végeztek minden gyógyszerre vonatkozóan, a populációs farmakokinetikai analízis szerint a szildenafil farmakokinetikáját nem befolyásolta, ha a CYP2C9-gátlók csoportjába sorolt készítményekkel (pl. tolbutamid, warfarin, fenitoin), CYP2D6-gátlókkal (pl. szelektív szerotonin-újrafelvétel-gátlók, triciklikus antidepresszánsok), tiazid és rokon diuretikumokkal, kacs- és kálium-visszatartó diuretikumokkal, angiotenzin-konvertáló enzim-inhibitorokkal, kalciumcsatorna-blokkolókkal, béta-adrenoreceptor-antagonistákkal, ill. a CYP450 anyagcsere induktoraival (pl. rifampicin és barbiturátok) együtt alkalmazták. Egy egészséges férfi önkéntesekkel végzett vizsgálatban az endothelin antagonista boszentán (ami egy CYP3A4- [közepesen erős], CYP2C9- és esetleg CYP2C19-induktor) dinamikus egyensúlyi állapotban (napi kétszer 125 mg) és dinamikus egyensúlyi állapot mellett (napi háromszor 80 mg) a szildenafil együttes alkalmazása a szildenafil AUC-értékét 62,6%-kal és a cmax-értékét 55,4%-kal csökkentette. Következésképpen, erős CYP3A4-induktorokkal - mint a rifampicin - történő együttes alkalmazása várhatóan nagyobb mértékben csökkenti a szildenafil plazmakoncentrációját. A nikorandil egy káliumcsatorna aktivátor és egy nitrát hibridje. A nitrát összetevő miatt fennáll a szildenafillal létrejövő súlyos gyógyszerkölcsönhatás lehetősége. A szildenafil hatása más gyógyszerekre In vitro vizsgálatok A szildenafil a citokróm P450 enzimrendszer 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 és 3A4 izoenzimeinek (IC50 > 150 µM) gyenge inhibitora. Figyelembe véve a javasolt dózisok alkalmazása után várható kb. 1 µM plazma csúcskoncentrációt, nem valószínű, hogy a szildenafil módosítja a felsorolt izoenzimek szubsztrátjainak clearance-ét. Nincsenek adatok a szildenafil és nem specifikus foszfodiészteráz-gátlók (pl. teofillin, dipiridamol) között fellépő gyógyszerkölcsönhatásokról. In vivo vizsgálatok A nitrogén-monoxid/cGMP anyagcsereútra gyakorolt ismert hatásainak megfelelően (lásd 5.1 pont) a szildenafil kimutatottan fokozza a nitrátok vérnyomáscsökkentő hatását, ezért a nitrogén-monoxid-donor vegyületekkel (pl. amil-nitrit), vagy bármilyen nitrátkészítménnyel való együttadása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Riociguát A preklinikai vizsgálatok additív szisztémás vérnyomáscsökkentő hatást igazoltak PDE5 inhibitorok és riociguát kombinációja esetén. A klinikai vizsgálatok során a riociguát fokozta a PDE5 inhibitorok vérnyomáscsökkentő hatását. Az együttes alkalmazás esetében nem észleltek kedvező klinikai hatást a vizsgált populációban. Riociguát együttes adása PDE5 inhibitorokkal (beleértve a szildenafilt is) ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Az alfa-blokkoló terápiában részesülő betegeknek egyidejűleg adott szildenafil néhány arra hajlamos betegnél tünetekkel járó hypotoniát idézhet elő. Ez legnagyobb valószínűséggel a szildenafil alkalmazását követő 4 órán belül fordul elő (lásd 4.2 és 4.4 pont). Három specifikus gyógyszer-gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatban alfa-blokkoló doxazozint (4 mg és 8 mg) és szildenafilt (25 mg, 50 mg vagy 100 mg) adtak együtt doxazozin terápiára stabilan beállított benignus prostata hyperplasiás (BPH) betegeknek. Ezekben a vizsgálati populációkban a fekvő helyzetben mért vérnyomás további, átlagosan 7/7 Hgmm, 9/5 Hgmm, ill. 8/4 Hgmm-es csökkenése, míg az álló helyzetben mért vérnyomás további 6/6 Hgmm, 11/4 Hgmm, ill. 4/5 Hgmm átlagértékű csökkenése volt megfigyelhető. Nem gyakran tünetekkel járó orthostaticus hypotoniáról számoltak be, amikor doxazozin-terápiára stabilan beállított betegeknek egyidejűleg adtak doxazozint és szildenafilt. Ezekben a beszámolókban szerepelt szédülés és ájulásérzés, syncope azonban nem. Nem volt kimutatható jelentős interakció a CYP2C9 által metabolizált tolbutamid (250 mg), illetve warfarin (40 mg) szildenafillal (50 mg) történő együttadásakor. A szildenafil (50 mg) nem fokozta tovább az acetilszalicilsav (150 mg) által megnyújtott vérzési időt. A szildenafil (50 mg) nem fokozta az alkohol vérnyomáscsökkentő hatását a maximum 80 mg/dl átlagos véralkoholszintű egészséges önkénteseknél. Az alábbi antihypertensiv gyógyszeres kezeléseket, úgymint diuretikumok, béta-blokkolók, ACE-gátlók, angiotenzin-II-antagonisták, vérnyomáscsökkentők (értágítók és centrális hatásúak), adrenerg neuronblokkolók, kalciumcsatorna-blokkolók, valamint alfa-adrenoreceptor-blokkolók, egy csoportba összesítve nem mutatkozott eltérés a mellékhatásprofilban a szildenafillal, illetve a placebóval való együttes alkalmazás során. Egy specifikus interakciós vizsgálatban, melynek során magas vérnyomásban szenvedő betegeknek adtak szildenafilt (100 mg) és amlodipint, átlagosan 8 Hgmm-es fekvő helyzetben mért további szisztolés vérnyomáscsökkenést tapasztaltak. Az ennek megfelelő fekvő helyzetben mért további diasztolés vérnyomáscsökkenés 7 Hgmm volt. Ezek a további vérnyomáscsökkenés értékek hasonló nagyságrendűek voltak, mint azok, amelyeket egészséges önkénteseknél észleltek, ha a szildenafilt önmagában alkalmazták (lásd 5.1 pont). A szildenafil (100 mg) nem gyakorolt hatást a CYP3A4-szubsztrát HIV-proteáz-inhibitor szakvinavir és ritonavir dinamikus egyensúlyi farmakokinetikájára. Egészséges férfi önkénteseknél, dinamikus egyensúlyi állapotban a szildenafil (napi háromszor 80 mg) a boszentán (napi kétszer 125 mg) AUC-értékét 49,8%-kal és a cmax-értékét 42%-kal növelte. Beállított szakubitril/valzartán-kezelést kapó hypertoniás betegek esetében egyszeri adag szildenafil alkalmazása lényegesen nagyobb vérnyomáscsökkenéssel járt, mint a szakubitril/valzartán önmagában történő adása esetén. Ezért elővigyázatosság szükséges, amikor a szakubitril/valzartán-nal kezelt betegeknél szildenafil adását kezdik. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A szildenafil biztonságossági profilja 9570 betegnél szerzett tapasztalaton alapul, akiket 74 kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban kezeltek. A klinikai vizsgálatokban a szildenafillal kezelt betegeknél leggyakrabban jelentett mellékhatások a fejfájás, kipirulás, dyspepsia, orrdugulás, szédülés, hányinger, hőhullámok, látászavar, cyanopsia és homályos látás voltak. A forgalomba hozatalt követő megfigyelésekből származó mellékhatásokat becslések szerint 10 évnél hosszabb időszakot átfogva gyűjtötték össze. Mivel nem minden mellékhatást jelentenek a forgalomba hozatali engedély jogosultjának, és nem mindegyik kerül bele a biztonságossági adatbázisba, ezeknek a reakcióknak a gyakorisága nem határozható meg megbízhatóan. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbi táblázatban minden, orvosi szempontból fontos mellékhatás, mely a klinikai vizsgálatokban a placebónál magasabb incidenciával jelentkezett, szervrendszerek és gyakoriság szerint kerül felsorolásra (nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1 000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert ( ismeretlen gyakoriság). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 1. táblázat: Kontrollos klinikai vizsgálatokból származó, a placebónál magasabb előfordulási gyakorisággal jelentett, orvosi szempontból fontos mellékhatások, és a forgalomba hozatalt követő megfigyelések során jelentett, orvosi szempontból fontos mellékhatások Szervrendszer Mellékhatások Fertőző betegségek és parazitafertőzés Nem gyakori: rhinitis Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori: hypersensitivitas Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: fejfájás Gyakori: szédülés Nem gyakori: aluszékonyság, hypaesthesia Ritka: cerebrovascularis történés, tranziens ischaemiás attack (TIA), görcsroham*, görcsroham kiújulása*, syncope Szembetegségek és szemészeti tünetek Gyakori: a színlátás zavara**, látászavar, homályos látás Nem gyakori: könnytermelési zavarok***, szemfájdalom, photophobia, hyperaemia a szemben, szemkáprázás, látási fényesség, kötőhártya gyulladás Ritka: nem arteritises anterior ischaemiás opticus neuropathia (NAION)*, retinalis érelzáródás*, retinalis vérzés, arterioscleroticus retinopathia, retinalis rendellenesség, glaucoma, látótérkiesés, kettőslátás, csökkent látásélesség, myopia, asthenopia, üvegtesti homályok, irisbetegség, mydriasis, gyűrűk látása a fényforrások körül, szem oedema, szemduzzanat, szembetegség, kötőhártya hyperaemia, szem irritáció, kóros érzés a szemben, szemhéj oedema, sclera elszíneződés A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Nem gyakori: vertigo, tinnitus Ritka: süketség Érbetegségek és tünetek Gyakori: kipirulás, hőhullámok Nem gyakori: hypertonia, hypotonia Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori: palpitatiók, tachycardia Ritka: hirtelen szívhalál*, myocardialis infarctus, kamrai arrhythmia*, pitvarfibrillatio, instabil angina Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori: orrdugulás Nem gyakori: epistaxis, sinus pangás Ritka: szorító érzés a torokban, nasalis oedema, nasalis szárazság Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: hányinger, dyspepsia Nem gyakori: gastro-oesophagealis reflux betegség, hányás, felhasi fájdalom, szájszárazság Ritka: oralis hypaesthesia A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nem gyakori: bőrkiütés Ritka: Stevens-Johnson-szindróma (SJS)*, toxicus epidermalis necrolysis (TEN)* A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nem gyakori: myalgia, végtagfájdalom Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem gyakori: haematuria A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Ritka: penis haemorrhagia, priapismus*, haematospermia, fokozott erekció Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nem gyakori: mellkasi fájdalom, fáradtság, melegségérzés Ritka: ingerlékenység Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nem gyakori: megnövekedett szívfrekvencia *Csak a forgalomba hozatalt követő megfigyelések során jelentették **A színlátás zavara: chloropsia, kóros színlátás, cyanopsia, erythropia és xantopsia ***Könnytermelési zavarok: száraz szem, könnyezési zavar és fokozott könnytermelés Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Urológiai gyógyszerek; Az erectilis diszfunkció kezelésére használatos szerek. ATC kód: G04B E03. Hatásmechanizmus A szildenafil az erectilis diszfunkció kezelésére szolgáló, per os alkalmazható gyógyszer. Természetes körülmények között, vagyis szexuális ingerre a péniszbe irányuló véráramlás fokozásával helyreállítja az elégtelen erectilis funkciót. A hímvessző merevedéséért felelős élettani folyamatok során szexuális ingerlésre nitrogén-monoxid (NO) szabadul fel a corpus cavernosumban. Ezt követően a nitrogén-monoxid aktiválja a guanilát-cikláz enzimet, amely növeli a ciklikus guanozin-monofoszfát (cGMP) szintjét és ezzel a corpus cavernosum simaizomzatának ellazulását, valamint a vér beáramlását idézi elő. A szildenafil a cGMP-specifikus 5-ös típusú foszfodiészteráz (PDE5) hatékony és szelektív inhibitora a corpus cavernosumban, ahol a PDE5 a cGMP lebontásáért felelős. A szildenafil perifériásan fejti ki hatását az erekcióra. Izolált humán corpus cavernosumra a szildenafil nem fejt ki közvetlen simaizom ellazító hatást, de a corpus cavernosum szöveteiben hatékonyan fokozza a NO relaxáló hatását. Amikor a NO/cGMP anyagcsereút aktiválódik, miként szexuális ingerlés esetén is, a szildenafil PDE5-re gyakorolt gátlása révén megemelkedik a cGMP-szint a corpus cavernosumban. A szildenafil kívánt farmakológiai hatásának létrehozásához tehát szükség van szexuális ingerlésre. Farmakodinámiás hatások In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a szildenafil szelektíven kötődik az erekció folyamatában résztvevő PDE5-höz. A PDE5-re gyakorolt hatása jóval kifejezettebb, mint más ismert foszfodiészterázokra. Szelektivitása tízszer akkora, mint a PDE6 esetében, amelynek a retina fototranszdukciós anyagcsereútjában van szerepe. Maximális ajánlott adagokban 80-szor szelektívebben kötődik a PDE5-höz, mint a PDE1-hez és több mint 700-szor szelektívebben, mint a PDE2, -3, -4, -7, -8, -9, -10 és -11 izoenzimekhez. Kiemelt jelentőségű, hogy a szildenafil 4000-szer szelektívebben kötődik a PDE5-höz, mint a szívizomzat kontraktilitásának szabályozásában résztvevő cAMP-specifikus PDE3-hoz. Klinikai hatásosság és biztonságosság Két klinikai vizsgálatot specifikusan arra terveztek, hogy a gyógyszer beadását követően felmérhessék azt az időintervallumot, amely alatt a szildenafil szexuális ingerlésre adott válaszként erekciót képes létrehozni. Éhomi állapotú betegeken végzett pénisz-pletizmográf (RigiScan) vizsgálat során a (közösüléshez elégséges) 60%-os merevedést elérőknél a szildenafil bevételét követően átlagosan 25 perc (12-37 perc) telt el az erekció létrejöttéig. Egy másik RigiScan vizsgálatban a szildenafil a bevétel után 4-5 órával is képes volt erekciót előidézni a szexuális ingerlésre adott válaszként. A szildenafil enyhe és átmeneti vérnyomáscsökkenést okoz, ami az esetek többségében nem jár klinikai következményekkel. 100 mg szildenafil per os adagolása után a fekvő helyzetben mért szisztolés vérnyomáscsökkenés maximumának átlaga 8,4 Hgmm volt. Az ennek megfelelő, fekvő helyzetben mért diasztolés vérnyomáscsökkenés 5,5 Hgmm volt. A vérnyomáscsökkenés a szildenafil értágító hatásának következménye, és minden bizonnyal az érfali simaizomzat cGMP szintjének emelkedése miatt jön létre. Egészséges önkénteseknél a szildenafil legfeljebb 100 mg-os egyszeri adagjai nem idéztek elő klinikailag számottevő EKG eltéréseket. Egy, a szildenafil egyszeri, 100 mg-os dózisának haemodinamikai hatását elemző vizsgálatban a résztvevő 14 súlyos koszorúér-betegségben (CAD) szenvedő betegnél (akiknél legalább egy coronaria artéria több mint 70%-os stenosisa állt fenn) az átlagos nyugalmi szisztolés és diasztolés vérnyomás az alapértékhez képest 7%-kal, illetve 6%-kal csökkent. Az átlagos pulmonalis szisztolés vérnyomás 9%-kal csökkent. A szildenafil nem mutatott perctérfogatot befolyásoló hatást és nem károsította a beszűkült koszorúerek véráramlását. Egy kettős vak, placebokontrollos, terheléses vizsgálat során 144, erectilis diszfunkcióban és krónikus stabil anginában szenvedő beteget vizsgáltak, akik rendszeresen antianginás gyógyszereket kaptak (nitrátokat kivéve). Az eredmények nem mutattak klinikailag jelentős eltérést a szildenafil és a placebo között a terhelés megszakítását szükségessé tevő angina jelentkezéséig eltelt időtartamban. Néhány személynél a színmegkülönböztetés (kék/zöld színlátás) kismértékű és átmeneti zavarát mutatták ki a Farnsworth-Munsel 100 színárnyalat teszttel, 1 órával a 100 mg-os egyszeri dózis beadását követően. A gyógyszeradag bevétele után 2 órával azonban ez a hatás már nem volt észlelhető. A színek megkülönböztetésének ezen zavara feltehetően összefüggésben van a PDE6 enzim gátlásával, amely részt vesz a retina fototranszdukciós kaszkádjának létrejöttében. A szildenafil nem befolyásolja a látásélességet vagy a kontrasztérzékelést. Egy kis betegszámú, placebokontrollos vizsgálatban a dokumentáltan korai öregkori macula degenerációban szenvedő betegeknél (n=9) a szildenafil (100 mg-os egyszeri adagja) nem idézett elő lényeges változásokat az elvégzett látásvizsgálatok eredményeiben (látásélesség, Amsler-rács, szimulált közlekedési fények szín-megkülönböztetése, Humphrey-féle látótér és fotostressz vizsgálat). A szildenafil egyszeri 100 mg-os per os adagolása után egészséges önkénteseknél nem észleltek a spermiumok motilitására és morfológiájára gyakorolt hatást (lásd 4.6 pont). Klinikai vizsgálatokból származó további információk Klinikai vizsgálatok során több mint 8000, 19-87 éves korú betegnek adtak szildenafilt. Az alábbi betegcsoportok vettek részt a vizsgálatokban: időskorúak (19,9%), hypertoniás betegek (30,9%), diabetes mellitusban szenvedők (20,3%), ischaemiás szívbetegségben szenvedők (5,8%), hyperlipidaemiások (19,8%), gerincvelő-sérültek (0,6%), depressziósok (5,2%), transurethralis prostataresectio utáni betegek (3,7%), radikális prostatectomia utáni betegek (3,3%). Az alábbi csoportok nem voltak megfelelően reprezentáltak, illetve kizárták őket: kismedencei sebészeti beavatkozás, ill. sugárkezelés után lévő súlyos vese-, ill. májkárosodásban, valamint bizonyos cardiovascularis megbetegedésben szenvedő betegek (lásd 4.3 pont). Fix dózisú vizsgálatokban az erekciójuk javulásáról beszámoló betegek aránya 62% (25 mg), 74% (50 mg) és 82% (100 mg) volt szemben a placebóval kezelt csoportnál tapasztalt 25%-kal. A kontrollált klinikai vizsgálatok során a szildenafil miatt a kezelést abbahagyók aránya alacsony volt és a placebóhoz hasonló. Valamennyi vizsgálatot egybevetve a szildenafillal kezelt betegek közül javulásról beszámolók aránya a következő volt: pszichogén erectilis diszfunkcióban (84%), kevert erectilis diszfunkcióban (77%), organikus erectilis diszfunkcióban (68%), időskoriban (67%), diabetes mellitusban (59%), ischaemiás szívbetegségben (69%), hypertoniában (68%), TURP után (61%), radikális prostatectomia után (43%), gerincvelő-sérülést követően (83%), depresszióban (75%). A szildenafil biztonságossága és hatásossága a hosszú távú vizsgálatok során is fennmaradt. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a szildenafil tartalmú referenciakészítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől erectilis diszfunkció kezelésében. (Lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A szildenafil gyorsan felszívódik. Az éhgyomorra, per os adott gyógyszer maximális plazmaszintje 30-120 percen (középérték 60 perc) belül alakul ki. Az abszolút orális biohasznosulás átlagértéke 41% (25-63% közötti tartomány). Per os adagolást követően a szildenafil AUC- és cmax-értéke a dózissal arányosan növekszik a javasolt dózistartományban (25-100 mg). A szildenafilt étkezés közben bevéve csökken a felszívódás üteme, ami a tmax átlagosan 60 perces késését és a cmax-érték átlagosan 29%-os csökkenését jelenti. Eloszlás Dinamikus egyensúlyi állapotban a szildenafil átlagos látszólagos megoszlási térfogata (Vd) 105 l, ami szöveti eloszlásra utal. A szildenafil átlagos maximális össz-plazmakoncentrációja egyszeri 100 mg-os adag per os adását követően kb. 440 ng/ml (CV 40%). Mivel a szildenafil (és a vérben keringő fő N-dezmetil metabolitja) 96%-ban kötődik a plazmafehérjékhez, ennek eredménye a szildenafil 18 ng/ml (38 nM) értékű átlagos maximális szabad plazmakoncentrációja. A fehérjekötődés mértéke független a gyógyszer össz-koncentrációjától. Az egészséges önkénteseknek adott egyszeri 100 mg szildenafil dózis kevesebb, mint 0,0002%-a (átlagosan 188 ng) volt kimutatható az ejaculatumban a beadás után 90 perccel. Biotranszformáció A szildenafilt elsősorban a CYP3A4 (fő útvonal), kisebb mértékben pedig a CYP2C9 (kis jelentőségű útvonal) hepaticus mikroszomális izoenzimek metabolizálják. A legjelentősebb keringő metabolit a szildenafil N-demetilációjával keletkezik. Ezen metabolit a szildenafiléhoz hasonló foszfodiészteráz-szelektivitás profillal rendelkezik és a PDE5-höz való in vitro affinitása az anyavegyületének kb. 50%-a. A metabolit plazmakoncentrációja a szildenafilnál tapasztaltnak kb. 40%-a. Az N-dezmetil metabolit tovább bomlik, terminális felezési ideje kb. 4 óra. Elimináció A szildenafil teljes-test clearance-e 41 liter/óra; amely 3-5 órás terminális felezési időnek felel meg. A szájon át vagy intravénásan adott szildenafil metabolitok formájában elsősorban a széklettel (az alkalmazott dózis kb. 80%-a), kisebb mértékben a vizelettel (az alkalmazott dózis kb. 13%-a) ürül. Farmakokinetika különleges betegcsoportoknál Idős betegek Egészséges, idős (65 éves vagy idősebb) önkénteseknél csökkent a szildenafil clearance-e, aminek következménye a szildenafil és az aktív N-dezmetil metabolit plazmakoncentrációinak kb. 90%-os emelkedése volt a fiatal (18-45 éves) egészséges önkéntesekhez képest. A plazmafehérjéhez kötődés korral összefüggő különbségei miatt az ennek megfelelő szabad szildenafil plazmakoncentráció emelkedése kb. 40% volt. Vesekárosodás Enyhe-közepesen súlyos (kreatinin-clearance = 30-80 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő önkéntesek bevonásával végzett vizsgálatok során egyszeri, 50 mg szildenafil per os beadását követően nem észleltek farmakokinetikai változásokat. Az N-dezmetil metabolit átlagos AUC- és cmax-értéke legfeljebb 126%-kal, illetve legfeljebb 73%-kal emelkedett az azonos korú, nem vesebeteg önkéntesek értékeihez képest. Az egyének közötti nagymértékű variabilitás miatt azonban ezek a különbségek statisztikailag nem voltak szignifikánsak. Súlyos vesekárosodásban szenvedő önkénteseknél (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) csökkent a szildenafil clearance-e, aminek következményeként a hasonló korú, nem vesebeteg önkéntesekhez képest az AUC és cmax átlagértékei 100%-kal, ill. 88%-kal emelkedtek. Ezenkívül az N-dezmetil metabolit AUC- és cmax-értékei is jelentősen, 79%-kal, illetve 200%-kal nőttek. Májkárosodás Enyhe-közepesen súlyos májcirrhosisban (Child-Pugh A és B stádium) szenvedő önkénteseknél csökkent a szildenafil clearance-e, ami a hasonló korú, nem májbeteg önkéntesekhez képest az AUC (84%) és a cmax (47%) értékek emelkedését eredményezte. Súlyosan károsodott májfunkciójú betegeknél nem vizsgálták a szildenafil farmakokinetikáját. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény nem jelent különleges veszélyt az emberre. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 1 db, 4 db, 8 db, ill. 12 db filmtabletta PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban és dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 30 oC-on tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Richter Gedeon Nyrt. 1103 Budapest Gyömrői út 19-21. Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-21311/09 1× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-21311/10 4× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-21311/11 8× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-21311/12 12× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2010. június 2. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2019. július 8. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2022. július 3. 13 OGYÉI/33981/2022 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás A Silderec alkalmazása nőknél nem javallt. Nem végeztek megfelelő és kellően kontrollált vizsgálatokat terhes vagy szoptató nők esetében. Patkányokon és nyulakon végzett reprodukciós vizsgálatok során per os szildenafil adagolását követően nem észleltek releváns nemkívánatos hatásokat. A szildenafil egyszeri 100 mg-os orális adagjai után egészséges önkénteseknél a spermiumok motilitására és morfológiájára gyakorolt hatást nem észleltek (lásd 5.1 pont). | 
