Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Gyomornedv-ellenálló tabletta. Gelbra 10 mg gyomornedv-ellenálló tabletta Narancs-rózsaszín, kerek, mindkét oldalán domború, metszett élű tabletta. Gelbra 20 mg gyomornedv-ellenálló tabletta Enyhén barnás-sárga színű, kerek, mindkét oldalán domború tabletta. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Gelbra 10 mg gyomornedv-ellenálló tabletta 10 mg rabeprazol-nátriumot tartalmaz (ami megfelel 9,42 mg rabeprazolnak) tablettánként. Gelbra 20 mg gyomornedv-ellenálló tabletta 20 mg rabeprazol-nátriumot tartalmaz (ami megfelel 18,9 mg rabeprazolnak) tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag: Mannit (E421) Könnyű magnézium-oxid Hidroxipropilcellulóz Alacsony szubsztitúciós fokú hidroxipropilcellulóz Magnézium-sztearát Bevonat: Etilcellulóz Könnyű magnézium-oxid Hipromellóz-ftalát Diacetilált monogliceridek Talkum Titán-dioxid (E171) Vörös vas-oxid (E172) - Csak a 10 mg-os tablettában Sárga vas-oxid (E172) - Csak a 20 mg-os tablettában Javallat4.1 Terápiás javallatok A Gelbra a következő betegségek kezelésére alkalmazható: - Aktív nyombélfekély - Aktív benignus gyomorfekély - Szimptómás erozív vagy ulceratív gastro-oesophagealis reflux betegségek (GERD) - Gastro-oesophagealis reflux betegség hosszú távú kezelése (GERD fenntartó kezelés) - Közepes, vagy nagyon súlyos gastro-oesophagealis reflux betegség tüneti kezelése (szimptómás GERD kezelés) - Zollinger-Ellison-szindróma - Megfelelő antibakteriális kezeléssel kiegészítve peptikus fekélyes betegeknél a Helicobacter pylori eradikációja (lásd 4.2 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Felnőttek és idősek: Aktív nyombélfekély és aktív benignus gyomorfekély: Az ajánlott orális napi adag aktív nyombélfekély és aktív benignus gyomorfekély esetén is napi 20 mg reggel bevéve. A legtöbb aktív nyombélfekélyes beteg négy héten belül meggyógyul. Néhány nehezen gyógyuló betegnek azonban szüksége lehet további négy hetes kiegészítő kezelésre a gyógyulás elérése érdekében. A legtöbb aktív benignus gyomorfekélyes beteg hat héten belül meggyógyul. Néhány nehezen gyógyuló betegnek azonban szüksége lehet további hat hetes kiegészítő kezelésre a gyógyulás elérése érdekében. Erozív vagy ulceratív gastro-oeosphagealis reflux betegségek (GERD): Ebben a kórképben az ajánlott orális dózis napi 20 mg 4-8 héten keresztül. Gastro-oesophagealis reflux betegség hosszú távú kezelése (GERD fenntartó kezelés): Hosszú távú kezelés esetén a Gelbra fenntartó dózisa napi 20 mg, vagy 10 mg a beteg válaszreakciójától függően. Közepesen súlyos-, vagy nagyon súlyos gastro-oesophagealis reflux betegség tüneti kezelése (szimptómás GERD kezelés): Oesophagitis nélküli betegek esetében napi 10 mg. Ha négy héten belül nem sikerül a tünetek kezelése, a beteg további vizsgálata szükséges. A tünetek megszűnése után a további tünetek kontrollját egy szükség szerinti adagolással, szükség esetén napi egyszeri 10 mg alkalmazásával fenn lehet tartani. Zollinger-Ellison-szindróma: Az ajánlott kezdő adag felnőtteknél napi 60 mg. Szükség esetén a napi adag egyedileg 120 mg-ig emelhető. Az egyszeri napi adag legfeljebb 100 mg lehet. Amennyiben napi 120 mg szükséges, az adagot ajánlott két részletben bevenni, napi kétszer 60 mg-ot. A kezelést addig kell folytatni, ameddig az klinikailag indokolt. Helicobacter pylori eradikációja: A Helicobacter pylori-val fertőzött betegek esetében eradikációs terápia szükséges. Az alábbi kombináció adása ajánlott 7 napon keresztül. Gelbra 20 mg naponta kétszer + naponta kétszer 500 mg klaritromicin és naponta kétszer 1 g amoxicillin. Vese- és májkárosodásban szenvedő betegek: Vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem szükséges az adagolás módosítása (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők: A Gelbra nem javasolt gyermekkorban, mivel nem áll rendelkezésre elegendő tapasztalat ebben a korcsoportban történő alkalmazásával kapcsolatban. Az alkalmazás módja Azon javallatok esetében, amikor a Gelbra tablettát naponta egyszer kell bevenni, célszerű azt reggel, étkezés előtt megtenni, jóllehet sem a napszak, sem az étkezés nem befolyásolja a rabeprazol-nátrium aktivitását, azonban a beteg jobb együttműködését eredményezi a kezelés során. A beteget figyelmeztetni kell, hogy a Gelbra tablettát nem szabad megrágni, vagy szétmorzsolni, hanem egészben kell lenyelni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Terhesség és szoptatás. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A rabeprazol-nátriummal történő kezelésre adott szimptómás válaszreakció nem zárja ki az oesophageális malignitás jelenlétét, ezért annak lehetőségét a Gelbra kezelés elkezdése előtt ki kell zárni. Hosszú ideig kezelt betegeket (különösen azokat, akiknél a kezelés időtartama egy évnél is hosszabb) rendszeres ellenőrzés alatt kell tartani. A keresztérzékenységi reakciók kockázata más protonpumpa-gátlókkal vagy szubsztituált benzimidazolokkal nem kizárható. A beteget figyelmeztetni kell, hogy a Gelbra tablettát nem szabad szétrágni, vagy szétmorzsolni, hanem egészben kell lenyelni. A forgalomba hozatal utáni jelentések vér dyscrasiaról (thrombocytopenia és neutropenia) számoltak be. Az esetek többségében, ahol más kórok nem volt megállapítható, a tünetek enyhék voltak, és a rabeprazol kezelés abbahagyása után megszűntek. A forgalomba hozatal utáni klinikai vizsgálatok során májenzim eltéréseket is jelentettek. Az esetek többségében, ahol más kórok nem volt megállapítható, az eltérések enyhék voltak és a rabeprazol kezelés abbahagyása után megszűntek. Enyhe- és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeken végzett vizsgálatok nem mutattak a gyógyszerrel kapcsolatos jelentős biztonságossági kockázatot az azonos korú és nemű normális májműködésű betegekhez képest. Azonban súlyos májelégtelenségben szenvedő betegek kezelésével kapcsolatban nem áll rendelkezésre klinikai adat, ezért fokozott óvatosság szükséges ezen betegek rabeprazollal történő kezelése során. A legalább 3 hónapon, és a legtöbb esetben egy éven keresztül protonpumpa-gátlókkal, mint például rabeprazollal kezelt betegekben súlyos hypomagnesaemiáról számoltak be. A hypomagnesaemia olyan súlyos tünetekkel jelentkezhet, mint például kimerültség, tetánia, delírium, convulsio, szédülés, kamrai ritmuszavar, mely tünetek gyakran észrevétlenül kezdődnek és eleinte figyelmen kívül hagyják őket. A legtöbb érintett betegben a hypomagnesaemia javult a magnéziumpótló terápia, és a protonpumpa-gátlókkal való kezelés abbahagyása hatására. Az orvosnak fontolóra kell venni a magnéziumszint ellenőrzését a kezelés megkezdése előtt és rendszeres időközönként a kezelés során azoknál a betegeknél, akik várhatóan hosszú távú protonpumpa-gátló terápiában részesülnek, vagy egyidejűleg digoxint, vagy olyan gyógyszereket szednek, melyek hypomagnesaemiát okozhatnak (pl.: diuretikumok). A protonpumpa-gátlók főként nagy adagok és hosszú távú alkalmazás során (több mint 1 év), mérsékelten növelhetik a csípő-, csukló- és gerinctörések kockázatát, főként idősekben, vagy olyan betegeknél, akiknél egyéb ismert kockázati tényezők is fennállnak. Megfigyeléses vizsgálatok szerint a protonpumpa-gátlók 10-40 %-kal növelik meg a törések kockázatát. A kockázatnövekedéshez részben egyéb kockázati tényezők is hozzájárulhatnak. Az osteoporosis kockázatának kitett betegeknek az érvényes klinikai irányelveknek megfelelő ellátásban, valamint megfelelő D-vitamin és kalcium bevitelben kell részesülniük. A Gelbra együttadása atazanavirral nem ajánlott (lásd 4.5 pont). Protonpumpa-gátlókkal, beleértve a Gelbra tablettát, végzett kezelés esetén emelkedhet a gastrointestinalis fertőzések, mint például Salmonella, Campylobacter, Clostridium difficile okozta fertőzés kockázata (lásd 5.1 pont). Rabeprazol és metotrexát egyidejű alkalmazása Irodalmi adatok alapján a protonpumpa-gátlók és a metotrexát (elsősorban nagy dózisban alkalmazva; lásd metotrexát alkalmazási előírása) együttes alkalmazásakor a metotrexát és/vagy metabolitjának vérszintje emelkedhet és elnyúlhat, ami metotrexát toxicitáshoz vezethet. A metotrexát nagy dózisú alkalmazásakor a protonpumpa-gátló kezelés átmeneti megszakítása megfontolható egyes betegeknél. A B12-vitamin felszívódására kifejtett hatása A rabeprazol-nátrium - mint minden savtermelést gátló gyógyszer - a kialakuló hypo- vagy achlorhydria következtében csökkentheti a B12-vitamin (cianokobalamin) felszívódását. Ezt figyelembe kell venni olyan betegeknél, akiknek a szervezetében raktározott B12-vitamin mennyisége csökkent, vagy akiknél tartós kezelés esetén kialakuló B12-vitamin felszívódási zavarra hajlamosító kockázati tényezők állnak fenn, vagy ilyen klinikai tünetek figyelhetők meg. Szubakut bőr lupus erythematosus (SCLE) A protonpumpa gátlók használata nagyon ritkán kapcsolatba hozható SCLE esetekkel. Elváltozások esetén, különösen ha ez a bőr napnak kitett területén van, valamint ha ízületi fájdalommal társul, sürgősen orvoshoz kell fordulni és meg kell fontolni a Gelbra tabletta adagolásának leállítását. Az SCLE előfordulása valamely protonpumpa gátlóval történő korábbi kezelés esetén növelheti az SCLE esélyét más protonpumpa gátlók használata esetén is. Laboratóriumi vizsgálatokra gyakorolt zavaró hatás A megnövekedett kromogranin-A (CgA) szint zavarhatja a neuroendokrin tumorok vizsgálatait. Ezen kölcsönhatás elkerülése érdekében a Gelbra kezelést legalább 5 nappal a CgA mérés előtt fel kell függeszteni (lásd 5.1 pont). Amennyiben a CgA és gasztrin szintek az eredeti mérés után nem térnek vissza a referencia tartományba, a proton pumpa gátló kezelés felfüggesztése után 14 nappal meg kell ismételni a mérést. Vesekárosodás A rabeprazollal kezelt betegeknél akut tubulointerstitialis nephritist (TIN) figyeltek meg, amely a rabeprazol-terápia során bármikor jelentkezhet (lásd 4.8 pont). Az akut tubulointerstitialis nephritis veseelégtelenségbe progrediálhat. TIN gyanúja esetén a rabeprazol-kezelést le kell állítani, és azonnal meg kell kezdeni a megfelelő kezelést. Gyermekek és serdülők A Gelbra nem javasolt gyermekkorban, mivel nem áll rendelkezésre elegendő tapasztalat ebben a korcsoportban történő alkalmazásával kapcsolatban. Nátrium A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A farmakodinámiás tulajdonságok és a mellékhatás profil alapján valószínűtlen, hogy a Gelbra befolyásolná a gépjármű vezetési képességeket, vagy a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Azonban a somnolentia miatt csökkenhet az éberség, ezért ajánlott a gépjárművezetés és bonyolult gépek kezelésének kerülése. 4.9 Túladagolás A szándékos vagy véletlen túladagolásokkal kapcsolatban kevés adat áll rendelkezésre Az előfordult maximális expozíció nem haladta meg napi kétszer 60 mg, illetve napi egyszer 160 mg-ot. A túladagolás tünetei általában enyhék, megfelelnek a készítmény ismert mellékhatás-profiljának és további orvosi beavatkozás nélkül reverzibilisek. Nincs ismert specifikus antidotum. A rabeprazol-nátrium nagymértékben kötődik a fehérjékhez és ezért nem könnyen dializálható. Mint minden túladagolás esetén, tüneti kezelést kell alkalmazni és általános támogató intézkedéseket kell bevezetni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A rabeprazol lebomlása, mint a protonpumpa-gátlók csoportjának többi tagja is, a citokróm P450 (CYP450) hepaticus gyógyszer-metabolizáló rendszeren keresztül megy végbe. Humán máj mikroszómákon végzett in vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a rabeprazol a CYP450 (CYP2C19 és CYP3A4) izoenzimeken metabolizálódik. Az egészséges személyeken végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy a rabeprazolnak nincs klinikailag jelentős interakciója más, a CYP450 rendszeren keresztül metabolizálódó vizsgált gyógyszerrel, beleértve a warfarin, fenitoin, teofillin vagy diazepám hatóanyagokat (függetlenül attól, hogy gyors vagy lassú diazepám-metabolizálókról volt-e szó). Kombinációs terápia antibiotikumokkal - 16 egészséges önkéntes kapott 20 mg rabeprazolt, 1000 mg amoxicillint, 500 mg klaritromicint vagy a három hatóanyag kombinációját (rabeprazol, amoxicillin, klaritromicin - RAC) egy négy utas, keresztezett vizsgálatban. A klaritromicin és az amoxicillin esetében az AUC és a cmax hasonlóak voltak a kombinált terápiában a monoterápiához viszonyítva. A rabeprazol esetében az AUC és a cmax 11%-kal, ill. 34%-kal növekedett, a 14-hidroxi-klaritromicin (a klaritromicin aktív metabolitja) esetében 42%-kal, ill. 46%-kal növekedett a kombinált terápia alatt a monoterápiához képest. Ezek az expozíciónövekedések nem voltak klinikailag jelentősek. A rabeprazol jelentősen és tartósan gátolja a gyomorsav-szekréciót. Azon vegyületekkel, melyek felszívódása pH függő lehet, az interakció lehetőségét tanulmányozták. A rabeprazol együttadása ketokonazollal, ill. digoxinnal megközelítőleg 30% ketokonazolszint csökkenést és 22% digoxinszint növekedést okozott egészséges emberben. A beteg monitorozása szükségessé válhat, ha ezeket, vagy más pH függő felszívódású gyógyszereket a Gelbra tablettával együtt szedi az adagolás módosítása érdekében. Atazanavir 300 mg atazanavir/ 100 mg ritonavir és omeprazol (naponta egyszer 40 mg), vagy 400 mg atazanavir és lanzoprazol (naponta egyszer 60 mg) együttes alkalmazása az atazanavir expozíció jelentős csökkenését eredményezte, egészséges önkénteseknél. Az atazanavir felszívódása pH függő. Habár a rabeprazollal való együttes alkalmazást nem vizsgálták, hasonló eredmények várhatók más protonpumpa-gátlók esetében. Ezért a protonpumpa-gátlók, beleértve a rabeprazolt, nem adhatók együtt atazanavirral. Az antacidok és a Gelbra tabletta együttes alkalmazása során fellépő interakció tanulmányozására tervezett farmakokinetikai vizsgálatban nem tapasztaltak klinikailag jelentős kölcsönhatást alumínium-hidroxid géllel vagy magnézium-hidroxiddal. Étellel nem tapasztaltak klinikailag fontos interakciót Japánban, alacsony zsírtartalmú étellel végzett vizsgálatban. A rabeprazolt magas zsírtartalmú étellel együtt adva a rabeprazol felszívódásának ideje 4 órával vagy azt meghaladóan megnyúlhat, mindamellett a cmax, illetve a felszívódás mértéke (AUC) változatlan marad. Ciklosporin humán máj mikroszómákon végzett in vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a rabeprazol IC50=62 µM koncentrációval gátolta a ciklosporin metabolizmusát, mely koncentráció 50-szer magasabb, mint a 20 mg rabeprazollal, 14 napig kezelt egészséges önkénteseknél mért cmax. A gátlás foka hasonló az omeprazoléhoz ekvivalens koncentrációknál. Metotrexát Esetleírások, publikált populációs farmakokinetikai vizsgálatok illetve retrospektív elemzések alapján a protonpumpa-gátlók és a metotrexát (elsősorban nagy dózisban alkalmazva; lásd metotrexát alkalmazási előírása) együttes alkalmazásakor a metotrexát és/vagy metabolitjának, a hidroxi-metotrexátnak a vérszintje emelkedhet és elnyúlhat. Azonban metotrexát és protonpumpa-gátlók együttes adásával kapcsolatban formális interakciós vizsgálatokat nem végeztek. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A kontrollált klinikai vizsgálatok során leggyakrabban jelentkező mellékhatások fejfájás, hasmenés, hasi fájdalom, asthenia, flatulencia, bőrkiütés, és szájszárazság voltak. A klinikai vizsgálatok során tapasztalt mellékhatások többsége enyhe vagy középsúlyos és átmeneti volt. A következő mellékhatásokat klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően jelentették. A mellékhatások gyakoriságát az alábbiak szerint jelöljük: - Gyakori: (?1/100 - <1/10) - Nem gyakori: (?1/1 000 - <1/100) - Ritka: (?1/10 000 - <1/1 000) - Nagyon ritka: (<1/10 000), - Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Szervrendszer Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert Fertőző betegségek és parazitafertőzések Fertőzés Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek neutropenia, leukopenia, thrombocytopenialeukocytosis Immunrendszeri betegségek és tünetek túlérzékenység1,2 Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek anorexia hyponatraemia, hypomag-nesaemia (lásd 4.4 pont) Pszichiátriai kórképek insomnia idegesség depresszió zavartság Idegrendszeri betegségek és tünetek fejfájás, szédülés somnolencia Szembetegségek és szemészeti tünetek látászavar Érbetegségek és tünetek perifériás oedema Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek köhögés, pharyngitis, rhinitis bronchitis, sinusitis Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hasmenés, hányás, hányinger, hasi fájdalom, székrekedés, flatulencia fundus mirigy polipok (benignus) dyspepsia, szájszárazság, öklendezés gastritis, stomatitis, ízérzés-zavar mikroszkópos vastagbél-gyulladás (colitis) Máj- és epebetegségek illetve tünetek hepatitis, icterus, hepaticus encephalopathia3 A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei bőrkiütés, erythema2 viszketés, verejtékezés, hólyagos bőrreakciók2 erythema multiforme, toxicus epidermalis necrolysis (TEN), Stevens-Johnson-szindróma (SJS) Szubakut bőr lupus erythematosus (lásd 4.4 pont). A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei nem specifikus fájdalom, hátfájás myalgia, lábikragörcsökarthralgia, csípő-, csukló-, vagy gerinctörések (lásd 4.4 pont) Vese- és húgyúti betegségek és tünetek húgyúti fertőzés Tubulointerstitialis nephritis (amely veseelégtelenségbe progrediálhat) A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek gynaecomastia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók asthenia, influenza-szerű tünetek mellkasi fájdalom, borzongás, láz Laboratóriumi vizsgálatok eredményei emelkedett májenzimek értékek3 testsúly-gyarapodás 1Beleérteve az arc megduzzadását, hypotensiot, és dyspnoe-t. 2Erythema, bullás reakciók és túlérzékenységi reakciók rendszerint megszűntek a kezelés abbahagyása után. 3Cirrhosisban szenvedő betegeknél ritkán hepaticus encephalophatiáról számoltak be. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél az első Gelbra kezelés során fokozott óvatossággal ajánlott eljárni. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Protonpumpa-gátlók, ATC kód: A02B C04 Hatásmechanizmus A rabeprazol-nátrium az antiszekréciós szerek, szubsztituált benzimidazolok csoportjába tartozik, és nem mutat antikolinerg vagy H2 antagonista tulajdonságot, de csökkenti a gyomorsav szekréciót a H+/K+-ATP-áz enzim (sav- vagy protonpumpa) specifikus gátlásával. A hatás dózisfüggő és mind a bazális, mind a stimulált savszekréció gátlásához vezet. Állatkísérletek azt mutatják, hogy a rabeprazol-nátrium alkalmazása után gyorsan eltűnik mind a plazmából, mind a gyomor mucosából. Mint gyenge bázis, a rabeprazol gyorsan felszívódik, és a parietalis sejtek savas környezetében koncentrálódik. A rabeprazol protonálás révén az aktív szulfonamid formájává alakul át, majd a protonpumpa szabad ciszteinjeivel reakcióba lép. Klinikai hatásosság és biztonságosság Antiszekréciós aktivitás 20 mg rabeprazol-nátium orális alkalmazása után az antiszekréciós hatás kezdete egy órán belül, míg a maximális hatás kettő-négy óra elteltével alakul ki. A bazális és az étel stimulálta savkiválasztást gátló hatás 23 órával a rabeprazol-nátrium első adagjának bevétele után 69%-os, ill. 82%-os, és a gátló hatás 48 órán keresztül megmarad. A rabeprazol-nátrium savkiválasztásra gyakorolt gátló hatása az ismételt napi egyszeri adagolással kissé nő, és 3 nap után eléri az egyensúlyi állapotot. A gyógyszer megvonásakor a szekréciós aktivitás 2-3 napon belül normalizálódik. A bármilyen okból csökkent gyomor aciditás, ide értve a protonpumpa-gátlókkal, mint például a rabeprazollal való kezelés, növeli a normálisan a gastrointestinalis rendszerben jelen levő baktériumok számát. Protonpumpa-gátlókkal végzett kezelés esetén emelkedhet a gastrointestinalis fertőzések, mint például Salmonella, Campylobacter, Clostridium difficile okozta fertőzés kockázata. A Helicobacter pylori fertőzés összefügg a peptikus betegségekkel, beleértve a nyombélfekélyt és a gyomorfekélyt is. Ilyen betegeknél a Helicobacter pylori-t, mint a gastritis és a fekély kialakulásában fontos szerepet játszó tényezőt kell figyelembe venni. Újabb adatok szintén arra utalnak, hogy a Helicobacter pylori és a gyomorkarcinóma között okozati összefüggés van. A rabeprazol in vitro bactericid hatást mutatott a Helicobacter pylori-val szemben. A Helicobacter pylori rabeprazollal és antimikróbás szerekkel történő eradikációja a mucosalis laesiók nagy arányú gyógyulását eredményezi. Kontrollált, randomizált klinikai vizsgálatokból merített tapasztalatok azt mutatják, hogy a gyomor-nyombélfekélyes betegek 1 hétig tartó napi kétszeri 20 mg rabeprazollal és két (megfelelő dózisban adott) antibiotikummal, pl. klaritromicinnel és amoxicillinnel vagy klaritromicinnel és metronidazollal történő kezelése 80% feletti Helicobacter pylori eradikációs arányt eredményez. Mint várható volt, egyrészt szignifikánsan alacsonyabb eradikációs arányra utaló trend alakult ki az alap metronidazol rezisztens Helicobacter pylori-val rendelkező betegek esetében, másrészt kialakult egy, a másodlagos rezisztencia kifejlődésére mutató trend is. Ezért figyelembe kell venni a rezisztencia prevalenciájára vonatkozó helyi adatokat és a helyi terápiás irányelveket a Helicobacter pylori eradikációs kombinációs terápia kiválasztásakor. Azonkívül perzisztens infekcióban szenvedő betegeknél az antibakteriális szerrel szembeni esetleges másodlagos rezisztencia kifejlődését is számításba kell venni, mikor az új, ismételt kezelésről döntenek. Szérum gasztrin hatás Klinikai vizsgálatokban a betegeket napi egyszeri 10 mg vagy 20 mg rabeprazol-nátriummal kezelték, legfeljebb 43 hónapon át. A szérum gasztrin szint az első 2-8 hét alatt válaszul a savszekréciót gátló hatásra megemelkedett, és stabil maradt a kezelés folytatása során. Gasztrin értékek a kezelés befejezése után rendszerint 1-2 héten belül a kezelés előtti értékre tértek vissza. Emberi gyomorbiopszia minták több mint 500, legfeljebb 8 hétig rabeprazollal kezelt, vagy összehasonlító kezelést kapott betegből, nem mutattak szövettani elváltozást az ECL sejtekben, a gastritis mértékében, az atrophias gastritis elterjedtségében, az intestinalis metaplasiában, a Helicobacter pylori-fertőzés eloszlásában. Több mint 250 beteg 36 hónapos folyamatos kezelése során nem találtak eltérést a kiindulási értékekhez viszonyítva. A szekréciót gátló gyógyszerekkel végzett kezelés alatt a savszekréció csökkenésére adott válaszként a szérum gasztrinszint emelkedik. A gyomor csökkent aciditása miatt a CgA is emelkedik. A megnövekedett CgA szint zavarhatja a neuroendokrin tumorok vizsgálatait. A rendelkezésre álló, publikált bizonyítékok arra utalnak, hogy a proton pumpa gátlókat a CgA mérések előtt 5-14 nappal fel kell függeszteni. Ez lehetővé teszi, hogy a PPI kezelést követően esetleg hamisan emelkedett CgA szint visszatérjen a referencia tartományba. Egyéb hatások Ez ideig nem tapasztaltak a rabeprazol-nátriummal kapcsolatosan a központi idegrendszerre, cardiovascularis és légzőrendszerre kifejtett szisztémás hatást. A 2 hétig szájon át adott 20 mg rabeprazol-nátrium nem befolyásolta a pajzsmirigyfunkciót, a szénhidrát-metabolizmust vagy a parathyreoid hormonok, kortizol, ösztrogén, tesztoszteron, prolaktin, kolecisztokinin, szekretin, glükagon, follikulus stimuláló hormon (FSH), luteinizáló hormon (LH), renin, aldoszteron vagy szomatotrop hormon keringési szintjét. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A Gelbra bélben oldódó (gyomornedv-ellenálló) tabletta. Ez a gyógyszerforma azért szükséges, mert a rabeprazol sav hatására bomlik. A rabeprazol felszívódása tehát csak azután kezdődik meg, miután a tabletta elhagyta a gyomrot. A felszívódás gyors, és a rabeprazol plazma csúcskoncentrációja 20 mg-os adag bevételét követően megközelítőleg 3,5 óra múlva alakul ki. 10-40 mg dózistartományban a rabeprazol plazma csúcskoncentráció (cmax) és a görbe alatti terület (AUC) lineárisan alakul. A per os adott 20 mg-os adag abszolút biohasznosíthatósága (az intravénás alkalmazáshoz viszonyítva) kb. 52%, nagyrészt a preszisztémás metabolizmusnak köszönhetően. A biohasznosíthatóság nem növekedett ismételt adagolás esetén. Egészséges egyénekben a plazma felezési idő megközelítőleg 1 óra (0,7 - 1,5 óra), a teljes test clearance 283?98 ml/perc-re tehető. Nem tapasztaltak klinikailag releváns interakciót ételekkel. Sem az elfogyasztott étel, sem az adagolásra választott napszak nem befolyásolja a rabeprazol-nátrium felszívódását. Eloszlás A rabeprazol megközelítőleg 97%-ban kötődik a plazmafehérjékhez. Biotranszformáció és elimináció A rabeprazol-nátrium, mint más protonpumpa gátló vegyületek a citokróm P450 (CYP450) hepatikus metabolizáló rendszeren keresztül bomlik le. Emberi máj mikroszómákkal végzett in vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a rabeprazol-nátriumot a CYP450 izoenzimjei (CYP2C19 és CYP3A4) metabolizálják. Ezekben a vizsgálatokban a várható humán plazma koncentrációnál a rabeprazol nem indukálja, és nem is gátolja a CYP3A4 enzimet; és bár az in vitro kutatások nem mindig jósolják meg pontosan az in vivo eredményeket, nem várható interakció a rabeprazol és a ciklosporin között. Emberben a tioéter (M1) és a karboxilsav (M6) a fő plazmametabolit, de alacsonyabb koncentrációnál a kisebb metabolitok, mint a szulfon (M2), a dezmetil-tioéter (M4) és a merkaptursav (M5) is megjelennek. Csak a dezmetil metabolit (M3) rendelkezik kevés antiszekréciós aktivitással, de ez nem jelenik meg a plazmában. 14C-vel jelzett, egyszeri per os 20 mg rabeprazol adag után a gyógyszer változatlan formában nem jelent meg a vizeletben. Az alkalmazott adag megközelítőleg 90%-a távozott a vizelettel, főleg két metabolit formájában: merkaptursav konjugátumként (M5) és karboxilsav konjugátumként (M6), továbbá két ismeretlen metabolitként. A dózis maradéka a széklettel távozott. Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggések Nem: Egyszeri 20 mg adag alkalmazása után - figyelembe véve a testtömeget és a magasságot - nincs szignifikáns különbség a nemek között a farmakokinetikai paraméterek tekintetében. Vesekárosodás: Stabil, végállapotú, fenntartó hemodialízist igénylő vesebetegségben szenvedőknél (kreatinin-clearance ? 5 ml/perc/1,73 m2) a rabeprazol hasonló diszpozíciót mutatott, mint egészséges önkéntesekben. Az AUC és a cmax ezekben a betegekben 35%-kal alacsonyabb volt, mint egészséges önkéntesekben. A rabeprazol átlagos felezési ideje egészséges önkéntesekben 0,82 óra, míg betegekben a hemodialízis alatt 0,95 óra és a hemodialízis után 3,6 óra volt. A gyógyszer-clearance a fenntartó haemodialízist igénylő vesebetegekben megközelítőleg kétszeres volt az egészséges önkéntesekhez viszonyítva. Májkárosodás: Enyhe- és közepesen súlyos krónikus májkárosodásban szenvedő betegeknél egyszeri 20 mg rabeprazol adag után a rabeprazol AUC megduplázódott, míg a felezési idő 2-3-szoros lett az egészséges önkéntesekhez viszonyítva. Mindamellett, 7 napon át, napi 20 mg adagban adott rabeprazol esetén a felezési idő csak 1,5-szeresére, míg a cmax csak 1,2-szeresére nőtt. Májkárosodásban a rabeprazol felezési ideje 12,3 óra az egészséges önkéntesek 2,1 órás felezési idejével szemben. A farmakodinámiás válasz (gyomor pH ellenőrzés) hasonló volt a két csoportban. Idősek: A rabeprazol eliminációja valamelyest csökkent idős korban. 7 napig tartó, napi 20 mg rabeprazol adagot követően az AUC kb. a kétszeresével, a cmax 60%-kal, a t1/2 megközelítőleg 30%-kal volt magasabb az egészséges önkéntesekhez viszonyítva. Mindemellett a rabeprazol akkumulációja nem bizonyított. CYP2C19 polimorfizmus: 7 napos, napi 20 mg rabeprazol adagolást követően a CYP2C19 lassú metabolizálók AUC és t1/2 értékei megközelítőleg 1,9-szeres és 1,6-szeres növekedést mutattak az extenzíven metabolizálók megfelelő paramétereihez viszonyítva, míg a cmax csak 40%-kal nőtt. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Preklinikai hatásokat csak a maximális humán expozíciót jelentősen meghaladó expozíció esetén figyeltek meg, így az állatkísérletek alapján a gyógyszer veszélyessége az emberre gyakorlatilag elhanyagolható. A mutagenitási vizsgálatok kétértelmű eredményt szolgáltattak. Az egér lymphoma sejtvonalon végzett tesztek pozitív, míg az in vivo micronucleus és az in vivo és in vitro DNS repair tesztek negatív eredményt adtak. A karcinogenitási vizsgálatok nem mutattak különös kockázatot az emberre vonatkozóan. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Gyomornedv-ellenálló tabletták OPA/Al/PVC/Al buborékcsomagolásban és dobozban. Kiszerelés: 7, 14, 15, 28, 30, 56, 60, 90, 98, és 100 gyomornedv-ellenálló tabletta dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ( (egy keresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25°C-on tárolandó. A fénytől és nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Szlovénia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) Gelbra 10 mg gyomornedv-ellenálló tabletta OGYI-T-21304/01 7× OGYI-T-21304/02 14× OGYI-T-21304/03 15× OGYI-T-21304/04 28× OGYI-T-21304/05 30× OGYI-T-21304/06 56× OGYI-T-21304/07 60× OGYI-T-21304/08 90× OGYI-T-21304/09 98× OGYI-T-21304/10 100× Gelbra 20 mg gyomornedv-ellenálló tabletta OGYI-T-21304/11 7× OGYI-T-21304/12 14× OGYI-T-21304/13 15× OGYI-T-21304/14 28× OGYI-T-21304/15 30× OGYI-T-21304/16 56× OGYI-T-21304/17 60× OGYI-T-21304/18 90× OGYI-T-21304/19 98× OGYI-T-21304/20 100× 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2010. május 27. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. november 6. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2022. november 12. 12 OGYÉI/64615/2022 OGYÉI/64620/2022 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Nincs adat a rabeprazol humán terhesség alatti biztonságos alkalmazásáról. Patkányon és nyúlon végzett reprodukciós vizsgálatok nem utaltak a rabeprazol-nátrium által kiváltott csökkent fertilitásra vagy magzati károsodásra, jóllehet alacsony foeto-placentaris transzfer előfordul patkányban. A Gelbra ellenjavallt terhesség alatt. Szoptatás Nem ismert, hogy a rabeprazol-nátrium kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Nem végeztek vizsgálatokat szoptató anyákon. A rabeprazol-nátrium viszont megjelenik a patkány emlőváladékban. A Gelbra ellenjavallt szoptatás alatt. | 
