Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta: Inhibace 1 mg filmtabletta: Világos sárga színű, ovális, mindkét oldalán domború filmbevonatú tabletta, egyik oldalán bemetszéssel, másik oldalán "CIL 1" kódjelzéssel ellátva. Inhibace 2,5 mg filmtabletta: Vörösbarna színű, ovális, mindkét oldalán domború filmbevonatú tabletta, egyik oldalán bemetszéssel, másik oldalán "CIL 2,5" kódjelzéssel ellátva. Inhibace 5 mg filmtabletta: Vörösbarna vagy barna színű, ovális, mindkét oldalán domború filmbevonatú tabletta, egyik oldalán bemetszéssel, másik oldalán "CIL 5" kódjelzéssel ellátva. A tabletta egyenlő adagokra osztható. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóCheplapharm Arzneimittel GmbH Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Egy filmtabletta tartalma: Inhibace 1 mg filmtabletta: 1 mg cilazaprilt tartalmaz (1,044 mg cilazapril-monohidrát formájában) filmtablettánként. Inhibace 2,5 mg filmtabletta: 2,5 mg cilazaprilt tartalmaz (2,61 mg cilazapril-monohidrát formájában) filmtablettánként. Inhibace 5 mg filmtabletta: 5 mg cilazaprilt tartalmaz (5,22 mg cilazapril-monohidrát formájában) filmtablettánként. Ismert hatású segédanyagok: Inhibace 1 mg filmtabletta: 81,506 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként. Inhibace 2,5 mg filmtabletta: 124,39 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként. Inhibace 5 mg filmtabletta: 121,78 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag: Inhibace 1 mg, 2,5mg és 5 mg filmtabletta: nátrium-sztearil-fumarát, talkum, hipromellóz 3 cP, kukoricakeményítő, laktóz-monohidrát. Filmbevonat: Inhibace 1 mg filmtabletta: hipromellóz 6 cP, talkum, titán-dioxid (E171), sárga vas-oxid (E172). Inhibace 2,5 mg filmtabletta: hipromellóz 6 cP, talkum, titán-dioxid (E171), sárga vas-oxid (E172) és vörös vas-oxid (E172). Inhibace 5 mg filmtabletta: hipromellóz 6 cP, talkum, titán-dioxid (E171), vörös vas-oxid (E172). Javallat4.1 Terápiás javallatok Az Inhibace a hypertonia kezelése javallott. Az Inhibace a krónikus szívelégtelenség kezelésére javallott. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Hypertonia: A kezdő adag 1 mg naponta. A vérnyomást meg kell mérni és az adagot a vérnyomás alakulásának megfelelően, egyénileg kell meghatározni. Az Inhibace szokásos adagja 2,5 - 5 mg naponta egyszer. Az első adag bevétele után túlzottan nagymértékű vérnyomásesés alakulhat ki azoknál a betegeknél, akiknél a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer erősen aktivált állapotban van (pl. só és/vagy volumenvesztés, cardialis decompensatio vagy súlyos hypertonia fennállása esetén). Ezeknél a betegeknél alacsonyabb kezdőadag, naponta egyszer 0,5 mg javasolt és a kezelést orvosi felügyelet mellett kell elkezdeni. Diuretikumot szedő hypertoniás betegek Amennyiben lehetséges, az Inhibace-kezelés megkezdése előtt 2-3 nappal a diuretikumok adását le kell állítani a tüneteket okozó hypotonia valószínűségének csökkentése érdekében. Ha szükséges, a diuretikus-kezelés később folytatható. Az ajánlott kezdő adag ezeknél a betegeknél 0,5 mg naponta egyszer. Krónikus szívelégtelenség Az Inhibace-kezelést naponta egyszeri 0,5 mg-os ajánlott kezdő dózissal szoros orvosi felügyelet mellett kell elkezdeni. Ezt az adagot körülbelül egy hétig kell fenntartani. Amennyiben ezt az adagot a beteg jól tolerálta, a dózis hetente, a beteg klinikai állapotától függően 1,0 mg-ra vagy 2,5 mg-ra emelhető. A maximális napi dózis ezeknél a betegeknél 5 mg. Krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a cilazapril adagolási ajánlása inkább a tünetek javítására kifejtett hatásokon alapul, mintsem azokon az adatokon, amelyek azt mutatják, hogy a cilazapril csökkenti a morbiditást és mortalitást ennél a betegcsoportnál (lásd 5.1 pont). Vesekárosodásban szenvedő betegek Vesekárosodott betegeknél a kreatinin-clearance-től függően alacsonyabb adagok szükségesek (lásd 4.4 pont). A követező adagolási sémák alkalmazása javasolt: 1. táblázat: Ajánlott adagolási sémák vesekárosodásban szenvedő betegeknek Kreatinin-clearance Az Inhibace kezdő adagja Az Inhibace maximális adagja >40 ml/min 1 mg naponta egyszer 5 mg naponta egyszer 10-40 ml/min 0,5 mg naponta egyszer 2,5 mg naponta egyszer <10 ml/min Nem javasolt Amennyiben renovascularis hypertonia is fennáll, a súlyos hypotonia és a veseelégtelenség kialakulásának kockázata fokozott. Ezeknél a betegeknél a kezelést szoros orvosi felügyelet mellett, alacsony dózissal kell elkezdeni és az adagot óvatosan szabad emelni. Mivel a diuretikumok is hozzájárulhatnak a fokozott kockázathoz, a diuretikum-kezelést abba kell hagyni és a vesefunkciót ellenőrizni kell az Inhibace-kezelés első heteiben. Klinikai vizsgálatok eredményei szerint a cilazapril clearance-e összefügg a kreatinin-clearance-szel krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében. A speciális adagolási útmutatót kell követni krónikus szívelégtelenségben és vesekárosodásban szenvedő betegek esetén. Májcirrhosis Májcirrhosisos betegeknél (aszcitesz nélkül), akiknek hypertoniaját kezelni kell, a cilazaprilt nagyon óvatosan maximum napi egyszeri 0,5 mg-os dózisban kell adagolni, a vérnyomás gondos megfigyelése mellett, mert jelentős hypotonia fordulhat elő. Hypertoniaban szenvedő idős betegek Az Inhibace-kezelést napi egyszeri 0,5 - 1,0 mg-mal kell kezdeni. A fenntartó adagot ezután az egyéni toleranciának, válaszreakciónak, és klinikai állapotnak megfelelően kell beállítani. Krónikus szívelégtelenségben szenvedő időskorú betegek Az Inhibace 0,5 mg-os ajánlott kezdő dózisa szigorúan betartandó. Gyermekek és serdülők A cilazapril biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és 18 évesnél fiatalabb serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Ennek megfelelően nincs adagolásra vonatkozó javaslat. Az alkalmazás módja Az Inhibace-t naponta egyszer kell adni. Mivel az étkezésnek nincs klinikailag szignifikáns hatása az abszorpcióra, az Inhibace bevehető étkezés előtt vagy étkezés után is. Az adagot minden nap körülbelül azonos időben kell bevenni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával vagy más ACE-gátlóval szembeni túlérzékenység. - Az anamnézisben szereplő angioödéma bármely előző ACE-gátló-kezelés kapcsán. - Örökletes vagy idiopátiás angioödéma. - A terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont). - Az Inhibace egyidejű alkalmazása aliszkirén tartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m2) (lásd 4.5 és 5.1 pont). - Szakubitril/valzartán egyidejű alkalmazása. A cilazapril-kezelést legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó adagját követően szabad elkezdeni (lásd még 4.4. és 4.5 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Terhesség ACE-gátlóval történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket olyan alternatív antihipertenzív-kezelésre kell átállítani, amelynek biztonságossági profilja megalapozott terhesség alatt. Az ACE-gátló-kezelést azonnal abba kell hagyni a terhesség megállapításakor és szükség esetén más alternatív kezelést kell elkezdeni (lásd 4.3 és 4.6 pontok). Hypotonia Az ACE-gátlók súlyos hypotoniát okozhatnak, főként a kezelés elején. Az első adag beadásakor leginkább azoknál a betegeknél alakulhat ki hypotonia, akiknél a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer aktivált, úgy mint renovascularis hypertoniában vagy más, renális hypoperfúziót okozó állapotokban, nátrium- vagy volumenvesztés vagy egyéb vazodilatátorokkal történő korábbi kezelés esetén. Ezek az állapotok egyszerre is fennállhatnak, különösen súlyos szívelégtelenségben. Hypotonia esetén a beteget hátára kell fektetni és volumentöltést kell alkalmazni. A cilazapril-kezelés folytatható a beteg volumenpótlása után, azonban kisebb adagban kell adni és tartós hypotonia esetén abba kell hagyni. A kockázatnak kitett betegek kezelését orvosi felügyelet mellett kell elkezdeni, alacsony kezdőadaggal és az adag óvatos emelésével. A diuretikus-kezelést, ha lehetséges, átmenetileg fel kell függeszteni. Hasonló óvatosság javasolt angina pectoris vagy cerebrovascularis betegség fennállása esetén, amely esetben a hypotonia myocardialis vagy agyi ischaemiát okozhat. A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS) Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II receptor blokkolók vagy az aliszkiren egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és vesekárosodás kockázatát (beleértve az akut veseelégtelenséget is), ezért a RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II receptor blokkolók vagy aliszkiren kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont). Ha a kettős-blokád kezelést abszolút szükségesnek ítélik, az csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, elektrolit szintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet. Az ACE-gátlók és angiotenzin II receptor blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél. Vesekárosodás Vesekárosodott betegeknél a cilazapril adagját a kreatinin-clearance értékétől függően kell beállítani (lásd 4.2 pont). A kálium és a kreatinin rutinszerű ellenőrzése beletartozik ezen betegek szokásos orvosi ellátásába. Az ACE-gátlók renoprotektív hatása ugyan ismert, de reverzíbilis vesefunkció károsodást okozhatnak csökkent veseperfúzió esetén, amit okozhat kétoldali artéria renalis szűkület, súlyos pangásos szívelégtelenség, volumenvesztés, hyponatraemia vagy nagy dózisú diuretikumok, valamint NSAID-kezelés. Megelőző lépés lehet a diuretikumok elhagyása vagy átmeneti felfüggesztése, az ACE-gátlók nagyon alacsony kezdőadagja és óvatos dózistitrálása. Artéria renalis szűkület fennállása esetén a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer aktiválása segít a veseperfúzió fenntartásában az efferens arteriola konstrikciója által. Tehát, az angiotenzin-II keletkezésének gátlása és valószínűleg a bradikinin termelés fokozódása is az efferens arteriola vazodilatációját okozza, amely a glomeruláris filtrációs nyomás csökkenéséhez vezet. A hypotonia tovább csökkenti a veseperfúziót (lásd 4.4 pont "Hypotonia"). Mint más, renin-angiotenzin rendszerre ható szerekkel történő kezelésnél, úgy a cilazapril-kezelés esetében is nagyobb a veseelégtelenség kockázata, beleértve az akut veseelégtelenséget is, olyan betegeknél, akiknél artéria renalis szűkület áll fenn. Ezért ezeknél a betegeknél óvatosan kell eljárni. Veseelégtelenség kialakulása esetén a kezelést meg kell szakítani. Túlérzékenység/angioödéma Az angioödémát összefüggésbe hozták az ACE-gátló-kezeléssel, 0,1-0,5% közötti jelentési gyakorisággal. Az ACE-gátlók miatt kialakuló angioödéma jelentkezhet ismétlődő arcduzzanat formájában, amely a gyógyszer elhagyásakor megszűnik, vagy akut oropharingeális ödéma és légúti elzáródás formájában, amely sürgős orvosi kezelést igényel és életveszélyes lehet. Egyik variánsa az intestinalis angioödéma, amely általában a kezelés első 24-48 órájában alakul ki. Az angioödéma kockázata úgy tűnik nagyobb fekete bőrű betegeknél, mint nem fekete bőrű betegeknél. Fokozott lehet a kockázat azoknál a betegeknél, akiknél korábban ACE-gátló-kezeléstől függetlenül előfordult angioödéma. Az ACE-gátlók szakubitril/valzartán-nal történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt az angioödéma kialakulásának fokozott kockázata miatt. A szakubitril/valzartán-kezelést legkorábban 36 órával a cilazapril utolsó adagját követően szabad elkezdeni. A cilazapril-kezelést legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó adagját követően szabad elkezdeni (lásd 4.3. és 4.5 pont). Az ACE-gátlók racekadotrillal, mTOR-gátlókkal (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és vagy DPP-IV-gátlóval- (pl. vildagliptinnal) történő egyidejű alkalmazása az angioödéma kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (pl. a légutak vagy a nyelv duzzanata légzéskárosodással vagy anélkül) (lásd 4.5 pont). A racekadotril-, mTOR-gátló- (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) vagy DPP-IV-gátló- (pl. vildagliptin) kezelés megkezdésekor elővigyázatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik már ACE-gátló-kezelésben részesülnek. Anafilaxia Hemodialízis Anafilaxiás reakció előfordult olyan ACE-gátló-kezelésben részesülő betegeknél, akiket nagy teljesítményű (high-flux) membránnal (pl. AN 69) dializálnak. Ezen betegeknél mérlegelni kell egy más típusú dialízis membrán vagy más csoportba tartozó antihipertenzív gyógyszer alkalmazását. Alacsony denzitású lipoprotein (LDL) aferezis Egyes ACE-gátló-kezelésben részesülő betegeknél dextrán-szulfáttal végzett LDL aferezis alatt életveszélyes anafilaxiás reakció alakult ki. Ez megelőzhető, ha az aferezisek előtt átmenetileg felfüggesztik az ACE-gátló-kezelést. Deszenzitizáció ACE-gátló-kezelés alatt álló betegeknél darázs- vagy méhméreggel történő deszenzitizáció során anafilaxiás reakció alakulhat ki. A cilazaprilt abba kell hagyni a deszenzitizációs-kezelés elkezdése előtt és nem szabad béta-blokkolóval helyettesíteni. Májbetegségek Egyes esetekben jelentették májfunkciós zavarok kialakulását, úgy mint emelkedett értékeket a májfunkciós tesztekben (transzaminázok, bilirubin, alkalikus foszfatáz, gamma-GT) és cholestaticus hepatitist, nekrózissal vagy anélkül. Ha a cilazaprillal kezelt betegnél sárgaság lép fel, vagy a májenzimek jelentősen emelkednek, a cilazaprilt abba kell hagyni és a beteg állapotát orvosilag megfelelően nyomon kell követni. A májcirrózisban (ami aszcitesszel nem jár) szenvedő és antihipertenzív-kezelést igénylő betegeknél a cilazapril-kezelést alacsonyabb adaggal kell elkezdeni és fokozott óvatossággal, mivel jelentős hypotonia alakulhat ki (lásd 4.2 pont). Aszcitesz fennállása esetén a cilazapril alkalmazása nem javasolt. Vérképzőszervi betegségek Thrombocytopenia, neutropenia és agranulocytosis kialakulását hozták összefüggésbe az ACE-gátló-kezeléssel. Agranulocytosist különösen veseelégtelenségben vagy kollagén vascularis betegségben szenvedő betegeknél, ill. azoknál jelentettek, akik immunszuppresszív-kezelést kaptak. Ezeknél a betegeknél periódikusan ellenőrizni kell a fehérvérsejtszámot. Szérum káliumszint Az ACE-gátlók hyperkalaemiát okozhatnak, mivel gátolják az aldoszteron felszabadulását. Ez a hatás az ép vesefunkciójú betegeknél általában nem jelentős. Hyperkalemia azonban kialakulhat károsodott vesefunkciójú betegeknél és/vagy káliumpótlók (beleértve a sópótlókat), káliummegtakarító diuretikumok, trimetoprim vagy ko-trimoxazol, más néven trimetoprim/szulfametoxazol alkalmazásakor, továbbá különösen aldoszteron-antagonisták vagy angiotenzinreceptor-blokkolók alkalmazása esetén. ACE-gátló-kezelésben részesülő betegeknél a káliummegtakarító diuretikumok és az angiotenzinreceptor-blokkolók alkalmazása esetén elővigyázatossággal kell eljárni, továbbá a szérum káliumszint és a vesefunkció monitorozása szükséges (lásd 4.5 pont). Diabetes Diabetes betegeknél az ACE-gátlók potenciálhatják az orális hipoglikémiás szerek vagy az inzulin vércukorszint csökkentő hatását, különösen vesekárosodott betegek esetén. Ezeknél a betegeknél szorosan ellenőrizni kell a vércukorszintet az ACE-gátló-kezelés elkezdése során. Műtétek/anesztézia ACE-gátló-kezelésben részesülő betegeknél a vérnyomáscsökkentő hatású anesztetikumok hypotoniat okozhatnak. Ezeknél a betegeknél a hypotoniát volumenbevitellel korrigálni lehet. Aorta stenosis/hypertrophiás cardiomyopathia Obstruktív szívbetegségben szenvedő betegeknél (pl. mitralis stenosis, aorta stenosis, hypertrophiás cardiomyopathia) az ACE-gátlók óvatosan alkalmazandók, mivel a szívből történő vérkiáramlás (cardiac output) nem tud megnövekedni olyan mértékben, hogy a szisztémás vazodilatációt kompenzálja és ez a súlyos hypotonia kockázatához vezethet. Az Inhibace laktózt tartalmaz Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Az Inhibace nátriumot tartalmaz A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". Etnikum Az ACE-gátlók vérnyomáscsökkentő hatása fekete bőrű betegeknél kisebb mértékű. Ezeknél a betegeknél az angioödéma kockázata is nagyobb. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Gépjárművezetésnél és gépek kezelésénél figyelembe kell venni, hogy alkalmanként szédülés és fáradtság előfordulhat, különösen a kezelés kezdetekor (lásd 4.4 és 4.8 pont). 4.9 Túladagolás Embereknél történő túladagolásról korlátozott számú adat áll rendelkezésre. Tünetek Az ACE-gátlók túladagolásával összefüggő tünetek a következők lehetnek: hypotonia, keringési shock, elektrolitzavar, veseelégtelenség, hyperventilláció, tachycardia, palpitáció, bradycardia, szédülés, szorongás és köhögés. Kezelés Túladagolás esetén a javasolt kezelés 9 mg/ml koncentrációjú (0,9%-os) nátrium-klorid oldat intravénás infúzióban. Hypotonia esetén a beteget trendelenburg-helyzetbe kell helyezni. Amennyiben elérhető, az angiotenzin II infúzió és/vagy intravénás katekolaminok adása is megfontolandó. Pacemaker-kezelés terápiarezisztens bradycardia esetén javasolt. Folyamatosan ellenőrizni kell az életjeleket, a szérum elektrolitokat és kreatinin koncentrációt. Szükség esetén a cilazaprilát, a cilazapril aktív formája az általános keringésből hemodialízissel eltávolítható (lásd 4.4 pont). Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Az angioödéma kialakulásának kockázatát növelő gyógyszerek Az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása szakubitril/valzartán-nal ellenjavallt az angioödéma kialakulásának fokozott kockázata miatt (lásd 4.3. és 4.4 pont). Az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása racekadotrillal, mTOR-gátlókkal (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és vildagliptinnal az angioödéma kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (lásd 4.4 pont). A RAAS rendszer kettős blokádja A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II receptor blokkolók vagy aliszkiren kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát és vesekárosodást (beleértve az akut veseelégtelenséget is), mint a csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont). Ha a kettős-blokád kezelést ACE-gátlók és angiotenzin II receptor blokkolók együttes alkalmazásával abszolút szükségesnek ítélik, az csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, elektrolit szintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet (lásd 4.4 pont). . Az ACE-gátlók aliszkirennel való kombinációja ellenjavallt diabetes mellitusban vagy vesekárosodásban (GFR < 60 ml/perc/1,73 m2) szenvedő betegeknél, és nem ajánlott más betegeknél (lásd 4.3 pont és 4.4 pont). Lítium A szérum lítium koncentráció és toxicitás reverzíbilis növekedését jelentették a lítium ACE-gátlókkal történő együttadásakor. Tiazid diuretikumok együttadása emelheti a lítium toxicitás kockázatát és tovább növelheti az ACE-gátlók által már korábban megemelt lítium toxicitás kockázatát. A cilazapril lítiummal való együttadása nem ajánlott, de ha a kombináció adása szükségesnek bizonyul, a szérum lítium szinteket gondosan kell monitorozni. Egyéb vérnyomáscsökkentők A cilazaprilt egyéb vérnyomáscsökkentőkkel együtt adva additív hatás figyelhető meg. Káliummegtakarító diuretikumok, káliumpótlók vagy káliumtartalmú sópótlók és a szérum káliumszint emelkedését előidéző anyagok Bár a szérum káliumszintje általában a normál tartományon belül marad, egyes cilazaprillal kezelt betegeknél hyperkalaemia fordulhat elő. A káliummegtakarító diuretikumok (pl. spironolakton, triamteren vagy amilorid), a káliumpótlók vagy káliumtartalmú sópótlók a szérum káliumszintjének jelentős növekedését válthatják ki. Elővigyázatosság szükséges a cilazapril egyéb, a szérum káliumszintet növelő készítményekkel történő együttes alkalmazásakor is, így például a trimetoprimmel és ko-trimoxazollal (trimetoprim/szulfametoxazol) történő együttes alkalmazáskor, ugyanis ismert, hogy a trimetoprim káliummegtakarító diuretikumhoz, például az amiloridhoz hasonló hatást fejt ki. Ezért a cilazapril együttes adása az említett gyógyszerekkel nem ajánlatos. Amennyiben az együttadás indokolt, megfelelő óvatossággal és a szérum káliumszint gyakori monitorozása mellett kell ezeket alkalmazni. Ciklosporin Az ACE-gátlók ciklosporinnal történő egyidejű alkalmazásakor hyperkalaemia fordulhat elő. Javasolt a szérum káliumszint monitorozása. Heparin Az ACE-gátlók heparinnal történő egyidejű alkalmazásakor hyperkalaemia fordulhat elő. Javasolt a szérum káliumszint monitorozása. Diuretikumok (tiazid vagy kacsdiuretikumok) Korábbi, nagydózisú diuretikus-kezelés volumenvesztéshez és a hypotonia kialakulásának kockázatához vezethet a cilazapril-kezelés elkezdésekor (lásd 4.4 pont). A hypotensiv hatás csökkenthető a diuretikum elhagyásával, a volumen vagy sóbevitel fokozásával, vagy a cilazapril alacsony kezdőadagjával. Triciklusos antidepresszánsok / antipszichotikumok / anesztetikumok / narkotikumok Az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása egyes anesztetikumokkal, triciklusos antidepresszánsokkal és antipszichotikumokkal a vérnyomás további csökkenését eredményezheti (lásd 4.4 pont). Nem-szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-ok), beleértve az acetilszalicilsavat napi 3 g vagy nagyobb dózisban Az ACE-gátlók nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerekkel (azaz acetilszalicilsav gyulladáscsökkentő adagolási sémában, COX-2-gátlók, és nem-szelektív NSAID-ok) való együttadásakor előfordulhat, hogy a cilazapril vérnyomáscsökkentő hatása mérséklődik. Az NSAID-ok és az ACE-gátlók együttes alkalmazása a vesefunkció romlásának fokozott kockázatát eredményezheti, beleértve az akut veseelégtelenség lehetőségét és a szérum káliumszint növekedését, különösen azoknál a betegeknél akiknél a vesefunkció már korábban is beszűkült volt. A kombináció alkalmazását megfelelő óvatossággal kell végezni, különösen idős betegek esetében. Biztosítani kell a betegek megfelelő folyadékbevitelét, és mérlegelni kell a vesefunkció monitorozását a kombinációs terápia megkezdését követően, majd azután megfelelő időközönként. Szimpatomimetikus szerek A szimpatomimetikus szerek csökkenthetik az ACE-gátlók antihipertenzív hatását. Antidiabetikumok Epidemiológiai vizsgálatok arra utalnak, hogy az ACE-gátlók és az antidiabetikumok (pl. inzulin, orális antidiabetikumok) egyidejű alkalmazása a vércukorszint-csökkentő hatás fokozódásához és a hipoglikémia kockázatához vezethet. Ez a jelenség nagyobb valószínűséggel a kombinált kezelés első heteiben és vesekárosodott betegeknél jelentkezett. Az ACE-gátlók DPP-IV-gátló-kezeléssel (pl. vildagliptin) való egyidejű alkalmazása az angioödéma kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (lásd 4.4 pont). Arany Nitritoid reakciókat (tünetei az arckipirulás, hányinger, hányás és hypotonia) ritkán jelentettek olyan betegeknél, akik injekciós arany-kezelésben (nátrium aurothiomaleát) és egyidejű ACE-gátló kezelésben részesültek. Egyéb Nem figyeltek meg klinikailag fontos kölcsönhatást amikor a cilazaprilt digoxinnal, nitrátokkal, kumarin típusú antikoagulánsokkal és H2 receptor blokkolókkal együtt adták. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakoribb gyógyszerrel összefüggő nemkívánatos esemányek, amelyeket az ACE-gátlókat szedő betegeknél figyeltek meg a következők voltak: köhögés, bőrkiütés és vesefunkciós zavarok. A köhögés gyakoribb volt nőknél és nem-dohányzóknál. Ha a beteg tolerálja a köhögést, indokolt lehet a kezelés folytatása. Néhány esetben a dózis csökkentése segíthet. Az ACE-gátló kezelésben részesülő betegek kevesebb, mint 5%-ánál fordul elő olyan, kezeléssel összefüggő nemkívánatos esemény, amely súlyossága miatt a kezelés abbahagyásához vezet. A mellékhatások táblázatos felsorolása A következő mellékhatás-listát a cilazapril és/vagy más ACE-gátlók klinikai vizsgálataiból és a forgalomba hozatalt követő adatokból állították össze. A gyakoriságot az alapján becsülték meg, hogy az összesen 7171 beteget magában foglaló cilazapril klinikai vizsgálatokban a betegek mekkora hányada jelentette az adott mellékhatást. Azokat a mellékhatásokat, amelyeket nem a cilazapril klinikai vizsgálataiban figyeltek meg, de más ACE-gátlókkal kapcsolatban jelentettek vagy a forgalomba hozatalt követően tapasztaltak, a 'ritka' gyakorisági kategóriába soroltak. A gyakorisági kategóriák a következők: Nagyon gyakori ? 1/10 Gyakori ? 1/100 - < 1/10 Nem gyakori ? 1/1000 - < 1/100 Ritka < 1/1000 Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Ritka Neutropenia, agranulocytosis, thrombocytopenia, anaemia Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori Angioödéma (érintheti az arcot, ajkakat, nyelvet, gégét vagy a gastrointestinalis rendszert ) (lásd 4.4 pont) Ritka Anafilaxia (lásd a 4.4 pont) Lupus-szerű szindróma (tünete lehet a vasculitis, myalgia, arthralgia/arthritis, pozitív antinukleáris antitestek, megnövekedett vörösvérsejt süllyedés, eosinophilia és leukocytosis) Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Fejfájás Nem gyakori Dysgeusia Ritka Agyi ischaemia, tranziens ischaemiás attak, ischaemiás stroke Perifériás neuropátia Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori Myocardialis ischaemia, angina pectoris, tachycardia, palpitatio Ritka Myocardialis infarctus, arrhytmia Érbetegségek és tünetek Gyakori Szédülés Nem gyakori Hypotonia, orthostaticus hypotonia (lásd 4.4 pont). A hypotonia tünete lehet a syncope, gyengeség, szédülés és a látáskárosodás. Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori Köhögés Nem gyakori Dyspnoe, bronchospasmus, rhinitis Ritka Intersticialis tüdőbetegség, bronchitis, sinusitis Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Hányinger Nem gyakori Szájszárazság, aftás szájnyálkahártya-gyulladás, étvágycsökkenés, hasmenés, hányás Ritka Glossitis, pancreatitis Máj- és epebetegségek illetve tünetek Ritka Kóros májfunkció tesztek (pl. transzaminázok, bilirubin, alkalikus foszfatáz, gamma GT) Cholestaticus hepatitis necrosissal vagy anélkül A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nem gyakori Bőrkiütés, maculopapulosus bőrkiütés Ritka Psoriasis-szerű dermatitis, psoriasis (exacerbatio), lichen planus, exfoliatív dermatitis, urticaria, erythema multiforme, Stevens-Johnson szindróma, toxicus epidermalis necrolysis, bullosus pemphigoid, pemphigus, Kaposi-sarcoma, vasculitis/purpura, fényérzékenységi reakciók, alopecia, onycholysis A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nem gyakori Izomgörcsök, myalgia, arthralgia Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Ritka Vesekárosodás, akut veseelégtelenség (lásd 4.4 pont), emelkedett vérkreatinin-szint, emelkedett vérkarbamid-szint, hyperkalaemia, hyponatraemia, proteinuria, nephrosis szindróma, nephritis A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nem gyakori Impotencia Ritka Gynaecomastia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori Fáradtság Nem gyakori Túlzott izzadás, kipirulás, asthenia, alvászavar Egyes mellékhatások leírása Hypotonia és orthostaticus hypotonia alakulhat ki a kezelés elején vagy az adag emelésekor, főként fokozott kockázatú betegeknél (lásd 4.4 pont). Vesekárosodás és akut veseelégtelenség nagyobb valószínűséggel alakul ki olyan betegeknél, akiknél súlyos szívelégtelenség, artéria renális szűkület, már meglévő vesebetegség vagy volumenvesztés áll fenn (lásd 4.4 pont). Hyperkalaemia leginkább azoknál a betegeknél alakul ki, akiknek vesefunkciójuk beszűkült, ill. akik káliummegtakarító diuretikumokat vagy káliumpótlókat szednek. Az ACE-gátlókkal kapcsolatban ritkán jelentett agyi ischaemia, tranziens ischaemiás attak és ischaemiás stroke a hypotoniaval állhat összefüggésben olyan betegeknél, akik cerebrovascularis alapbetegségben szenvednek. Hasonlóképpen, a myocardialis ischaemia a hypotoniaval állhat összefüggésben olyan betegeknél, akiknek alapbetegsége ischaemiás szívbetegség. A fejfájás egy gyakran jelentett mellékhatás, bár a fejfájás incidenciája nagyobb azoknál a betegeknél akik placebót kapnak, mint azoknál akik ACE-gátlókat kapnak. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: ACE-inhibítorok, ATC kód: C09A A08 Hatásmechanizmus Az Inhibace specifikus, tartós hatású angiotenzin konvertáló enzim (ACE) gátló mely gátolja a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszert, így az inaktív angiotenzin I átalakulását angiotenzin II-vé, mely erős vasoconstrictor. A javasolt adagokban az Inhibace hatása 24 órán át tart hypertoniaban és krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknél. Klinikai hatásosság és biztonságosság Hypertonia Az Inhibace mind a fekvő mind az álló helyzetben mért szisztolés és diasztolés vérnyomást csökkenti, általában ortosztatikus komponens nélkül. Minden súlyossági fokú esszenciális hypertoniában, valamint renalis hypertoniában is hatásos. Az Inhibace vérnyomáscsökkentő hatása rendszerint a bevétel utáni egy órán belül lép fel és legnagyobb mértékét az alkalmazás után 3 - 7 órával éri el. A szívfrekvencia általában nem változik. Bár a készítmény nem vált ki reflex tachycardiát, kisfokú, klinikailag jelentéktelen szívfrekvencia változások előfordulhatnak. Egyes betegekben az adagok közti időintervallum vége felé a vérnyomáscsökkenés mérséklődhet. Az Inhibace antihipertenzív hatása hosszútávú kezelés esetén is változatlan marad. Az Inhibace hirtelen elhagyása után gyors vérnyomásemelkedést nem figyeltek meg. Közepesen súlyos és súlyos veseelégtelenségben szenvedő hypertonias betegeken a glomerulus filtrációs ráta és a vese véráramlása általában nem változik az Inhibace-kezelésnél a klinikailag szignifikáns vérnyomáscsökkenés ellenére sem. Más ACE-gáltlókhoz hasonlóan, az Inhibace vérnyomáscsökkentő hatása fekete bőrű betegeknél kevésbé kifejezett, mint nem fekete bőrű betegeknél. Azonban az etnikai különbségek a kezelésre adott válaszban nem jelennek meg, ha az Inhibace-t hidroklorotiaziddal kombinálva adják. A RAAS rendszer kettős blokádja Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II receptor blokkoló kombinált alkalmazását. Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében kardiovaszkuláris vagy cerebrovaszkuláris betegség, vagy szervkárosodással járó II típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON-D vizsgálatot II típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték. Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renális és/vagy kardiovaszkuláris kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II receptor blokkolók esetében is relevánsak. Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II receptor blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek. Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló vagy angiotenzin II receptor blokkoló kezelés kiegészítése aliszkirennel II típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve kardiovaszkuláris betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A kardiovaszkuláris eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkiren csoportban, mint a placebo csoportban, és a jelentős mellékhatások illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkiren csoportban, mint a placebo csoportban. Krónikus szívelégtelenség Szívelégtelenségben a morbiditásra és mortalitásra vonatkozóan nem végeztek olyan klinikai vizsgálatot, amely a cilazapril hatását bizonyítja. A krónikus szívelégtelenségben a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer és a szimpatikus idegrendszer általában aktivált állapotban van, ami fokozza a szisztémás vasoconstrictiót és a só- és vízvisszatartást. A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer gátlásával az Inhibace javítja a gyengült szív terhelését azáltal, hogy csökkenti a szisztémás érellenállást (afterload) és a pulmonalis capilláris éknyomást (preload) a diuretikummal és/vagy a digitálisszal kezelt betegeken. Továbbá, ezen betegek terhelési toleranciája szignifikánsan nő. A hemodinamikai és klinikai hatások gyorsan kialakulnak és tartósan fennállnak. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A cilazapril jól szívódik fel és gyorsan alakul át aktív formájává, cilazapriláttá. Az Inhibace bevétele előtti közvetlen étkezés kismértékben késlelteti és csökkenti a felszívódást, ennek azonban nincs terápiás jelentősége. A cilazaprilát biohasznosulása orális cilazaprilból kb. 60%-os a vizeletből történő visszanyerési adatok alapján. Plazma csúcs-koncentrációja beadás után két órán belül alakul ki és szintje közvetlenül arányos a dózissal. Elimináció A cilazaprilát változatlan formában ürül a vesék által, az effektív felezési idő 9 óra az Inhibace napi egyszeri adagolása esetén. Farmakokinetika különleges betegcsoportokban Vesekárosodás Veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a cilazaprilát magasabb plazmakoncentrációt ér el, mint normál vesefunkció mellett, mivel eliminációja csökken alacsonyabb kreatinin-clearance esetén. Teljes veseelégtelenségben már nem választódik ki, de a hemodialízis mind a cilazapril, mind a cilazaprilát koncentrációját korlátozott mértékben csökkenti. Idős betegek Idős betegek esetében, akiknek vesefunkciója a kornak megfelelően normális, a cilazaprilát plazmakoncentrációja akár 40%-kal is magasabb, a clearance pedig 20%-kal alacsonyabb lehet, mint a fiatalabb betegeknél. Májkárosodás Májcirrhosisos betegeknél emelkedett plazma koncentrációt és csökkent plazma és renails clearance-t figyeltek meg, a hatás kifejezettebb a cilazaprilra, mint az aktív metabolitjára a cilazaprilátra. Krónikus szívelégtelenség Krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a cilazaprilát clearance-e arányos a kreatinin clearance-el. Nem szükséges a vesekárosodásra vonatkozó dózismódosításon túli adagolás módosítás (lásd 4.2 pont). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos farmakológiai, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási potenciál vizsgálatokból származó nem-klinikai adatok szerint a készítmény nem jelent különleges veszélyt az emberre. Az angiotenzin konvertáló enzim gátlók osztályáról kimutatták, hogy károsan befolyásolják a késő magzati fejlődést, ami magzati halálhoz vagy kongenitális hatásokhoz, elsősorban a koponyát érintő rendellenességekhez vezethet. Jelentettek továbbá magzati toxicitást, intrauterin növekedési retardációt és nyitott ductus arteriosust. Ezek a fejlődési rendellenességek feltehetően részben az ACE-gátlók magzati renin-angiotenzin rendszerre kifejtett közvetlen hatásának a következményei, részben pedig az anyai hypotonia, valamint a csökkent magzati-placentáris keringés és magzati oxigén/tápanyag ellátás okozta ischaemiával magyarázhatók. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 14 db, 20 db, 28 db, 30 db, 50 db, 56 db, 60 db, 98 db filmtabletta Alumínium/Alumínium buborékcsomagolásban és dobozban. 28 db, 100 db filmtabletta gyermekbiztos polietilén zárókupakkal lezárt barna üvegben és dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Inhibace 1 mg filmtabletta: Legfeljebb 25 ?C-on tárolandó. Inhibace 2,5 mg filmtabletta: Legfeljebb 25 ?C-on tárolandó. Inhibace 5 mg filmtabletta: Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év (minden hatáserősségre). 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH Ziegelhof 24 17489 Greifswald Németország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-1735/01 Inhibace 1mg filmtabletta (30x) OGYI-T-1735/02 Inhibace 2,5mg filmtabletta (28x) OGYI-T-1735/03 Inhibace 5mg filmtabletta (28x) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1992. február 17. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. január 8. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2020. november 23. A gyógyszerről részletes információ az Országos Gyógyszerészeti és Élelmezés-egészségügyi Intézet, www.ogyei.gov.hu internetes honlapján található. 16 OGYÉI/52356/2020 OGYÉI/52358/2020 OGYÉI/52360/2020 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Az ACE-gátlók, így a cilazapril alkalmazása nem javasolt a terhesség első trimeszterében (lásd 4.4 pont). Az ACE-gátlók, így a cilazapril alkalmazása ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében (lásd 4.3 és 4.4 pont). Az ACE-gátlók terhesség első trimeszterében történő alkalmazása esetében epidemiológiai bizonyítékok a teratogenitás kockázatára vonatkozóan nem voltak meggyőzőek, azonban a kockázat kismértékű növekedését nem lehet kizárni. Hacsak az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket olyan alternatív antihipertenzív-kezelésre kell átállítani, amelynek biztonságossági profilja megalapozott terhesség alatt. Az ACE-gátló-kezelést azonnal abba kell hagyni a terhesség megállapításakor és szükség esetén más alternatív kezelést kell elkezdeni. Ismert, hogy ACE-gátlók második és harmadik trimeszterben történő szedése emberben magzatkárosodást (vesekárosodás, oligohidramnion, a koponya csontosodásának visszamaradása) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okozhat (lásd az 5.3 pont). Amennyiben az ACE-gátló szedése a terhesség második illetve harmadik trimeszterében történt, a vese és a koponya ultrahangos ellenőrzése javasolt. ACE-gátlót szedő anyák csecsemőit fokozottan meg kell figyelni hypotonia esetleges kialakulása szempontjából (lásd 4.3 és 4.4 pont). Szoptatás Mivel nem áll rendelkezésre adat a cilazapril szoptatáskor történő alkalmazására vonatkozóan, a készítmény adása nem javasolt. Szoptatás alatt - különösen az újszülött vagy koraszülött szoptatása esetén - olyan készítményt kell előnyben részesíteni, melynek szoptatására vonatkozó biztonságossági profilja jobban alátámasztott. | 
