Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Tabletta Fehér, kerek, mindkét oldalán domború, 9 mm-es átmérőjű tabletta, egyik oldalán negyedelő bemetszéssel, másik oldalán N5 felirattal ellátott tabletta. A tabletta egyenlő adagokra osztható, felezhető vagy negyedelhető. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóTEVA Gyógyszergyár Zrt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 5 mg nebivololt tartalmaz (5,45 mg nebivolol-hidroklorid formájában) tablettánként. Ismert hatású segédanyag: 192,4 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Laktóz-monohidrát; kroszkarmellóz-nátrium; makrogol 6000; vízmentes, kolloid szilícium-dioxid; magnézium-sztearát. Javallat4.1 Terápiás javallatok Hypertonia Esszenciális hypertonia kezelése. Krónikus szívelégtelenség Stabil, enyhe és középsúlyos krónikus szívelégtelenség kezelése a standard terápiák mellett, 70 éves vagy idősebb betegeknél. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Hypertonia Felnőttek Az adag naponta egy tabletta (5 mg), lehetőleg a napnak mindig ugyanazon szakában bevéve. A vérnyomáscsökkentő hatás 1-2 hetes kezelés után észlelhető. Esetenként az optimális hatás csak 4 hét után érhető el. Egyidejű alkalmazás egyéb vérnyomáscsökkentő gyógyszerekkel A béta-blokkolók alkalmazhatók önmagukban vagy más vérnyomáscsökkentő szerekkel egyidejűleg. Mostanáig additív vérnyomáscsökkentő hatást csak akkor észleltek, amikor a nebivololt 12,5-25 mg hidroklorotiaziddal kombinálták. Vesekárosodás Veseelégtelenségben szenvedő betegeknél az ajánlott kezdő adag napi 2,5 mg. Ha szükséges, a napi adag 5 mg-ra emelhető. Májkárosodás Májelégtelenségben szenvedő vagy károsodott májfunkciójú betegekkel kapcsolatosan csak korlátozott adatok állnak rendelkezésre. Ezért a nebivolol alkalmazása ezeknél a betegeknél ellenjavallt. Idősek 65 év feletti betegeknél az ajánlott kezdő adag napi 2,5 mg. Ha szükséges, a napi adag 5 mg-ra emelhető. Azonban, mivel a 75 év feletti betegeknél csak korlátozott tapasztalatok állnak rendelkezésre, ezért esetükben körültekintéssel kell eljárni, és a betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani. Gyermekek és serdülők A nebivolol biztonságosságát és hatásosságát 18 éves kor alatti gyermekeknél és serdülőknél nem állapították meg. Nem áll rendelkezésre adat. Ezért alkalmazása gyermekeknél és serdülőknél nem ajánlott. Krónikus szívelégtelenség Stabil, krónikus szívelégtelenség kezelését az egyénre szabott, optimális fenntartó adag eléréséig a dózis fokozatos, lépésenkénti emelésével kell bevezetni. A kezelést megelőző hat hétben a betegek krónikus szívelégtelenségének stabil állapotban kell lennie, akut szívelégtelenség-epizódok előfordulása nélkül. Ajánlatos, hogy a kezelőorvos tapasztalt legyen a krónikus szívelégtelenség kezelésében. A szív-érrendszeri gyógyszereket, ideértve a vízhajtókat és/vagy digoxint és/vagy ACE-gátlókat és/vagy angiotenzin II antagonistákat szedő betegeknél ezeknek a gyógyszereknek az adagolását két héttel a nebivolol-terápia megkezdése előtt stabilizálni kell. A kezdeti fokozatos dózisemelést az alábbi lépések szerint, 1-2 hetes intervallumokkal kell végezni, a beteg gyógyszer-toleranciája alapján: A kezdő adag naponta egyszer 1,25 mg nebivolol, amely napi 1 × 2,5 mg-ra, majd napi 1 × 5 mg-ra, végül naponta egyszer 10 mg nebivololra emelhető. Az ajánlott maximális adag naponta egyszer 10 mg nebivolol. A kezelés megkezdését és minden egyes dózisemelést egy tapasztalt orvos legalább 2 órás felügyelete mellett kell végezni, így biztosítva, hogy a beteg klinikai állapota (különösen a vérnyomás, a szívfrekvencia, az ingerületvezetési zavarok és a szívelégtelenség súlyosbodásának jelei tekintetében) stabil maradjon. Nemkívánatos események fellépése megakadályozhatja, hogy valamennyi betegnél az ajánlott maximális adaggal végezhessük a kezelést. Szükség esetén a már beállított adagot is lehet lépésről lépésre csökkenteni, és a megfelelő adagot újra beállítani. Ha a titrálási szakasz során a szívelégtelenség súlyosbodik vagy intolerancia lép fel, ajánlatos először a nebivolol adagját csökkenteni vagy szükség esetén (súlyos hypotonia, a szívelégtelenség akut tüdőödémával járó súlyosbodása, cardiogen sokk, tünetekkel járó bradycardia vagy AV-blokk esetén) a gyógyszert azonnal elhagyni. A stabil krónikus szívelégtelenségben alkalmazott nebivolol-terápia általában hosszú távú kezelést jelent. A nebivolol-kezelést nem ajánlatos hirtelen abbahagyni, mivel ez a szívelégtelenség átmeneti súlyosbodásához vezethet. Ha a kezelést abba kell hagyni, akkor az adagot fokozatosan kell csökkenteni, hetenkénti dózisfelezéssel. Vesekárosodás Enyhe-, közepesen súlyos vesekárosodásban nincs szükség az adagolás módosítására, mivel a maximális tolerálható dózis beállítása fokozatos adagemeléssel, egyénre szabva történik. Súlyos vesekárosodásban (szérum kreatinin ? 250 µmol/l) szenvedő betegekkel kapcsolatban nincs tapasztalat. Ezért a nebivolol alkalmazása ezeknél a betegeknél nem ajánlott. Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegeknél csak korlátozott adatok állnak rendelkezésre. Ezért a nebivolol alkalmazása ezeknél a betegeknél ellenjavallt. Idősek Nincs szükség az adagolás módosítására, mivel a maximális tolerálható dózis beállítása fokozatos dózisemeléssel, egyénre szabva történik. Gyermekek és serdülők A nebivolol biztonságosságát és hatásosságát 18 éves kor alatti gyermekeknél és serdülőknél nem állapították meg. Nem áll rendelkezésre adat. Ezért alkalmazása gyermekeknél és serdülőknél nem ajánlott. Az alkalmazás módja: Szájon át történő alkalmazásra. A tablettát elegendő mennyiségű folyadékkal (pl. egy pohár vízzel) kell lenyelni. A tabletta bevehető étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. * Májelégtelenség vagy májkárosodás. * Akut szívelégtelenség, cardiogen sokk, vagy intravénás inotrop terápiát igénylő dekompenzált szívelégtelenség epizódok. Ezen kívül - más béta-blokkolókhoz hasonlóan - a nebivolol ellenjavallt az alábbi esetekben: * Sick sinus szindróma, beleértve a sinuatrialis blokkot is. * Másod- és harmadfokú atrioventricularis blokk (pacemaker nélkül). * Hörgőgörcs és asthma bronchiale a kórtörténetben. * Kezeletlen phaeochromocytoma. * Metabolikus acidózis. * Bradycardia (szívfrekvencia < 60/perc a kezelés megkezdése előtt). * Hypotonia (szisztolés vérnyomás < 90 Hgmm). * Súlyos perifériás keringési zavarok. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Lásd még 4.8 pont. Az alábbi figyelmeztetések és óvintézkedések általánosságban vonatkoznak a béta-adrenerg antagonistákra. Általános érzéstelenítés (anesztézia) A béta-blokkolók folyamatos adása csökkenti a ritmuszavarok kockázatát a műtéti anesztézia bevezetésekor és az intubálás során. Ha a műtéti előkészítés során a béta-receptorok blokádját megszakítják, akkor a béta-adrenerg antagonisták adását legalább 24 órával a műtét előtt abba kell hagyni. Fokozott körültekintéssel kell eljárni bizonyos általános érzéstelenítőszerek esetében, amelyek myocardiális depressziót okoznak. A beteg vagus-reakciója atropin intravénás adásával védhető ki. Cardiovascularis megbetegedések A béta-adrenerg antagonisták általában nem alkalmazhatók kezeletlen pangásos szívelégtelenségben, hacsak a betegek állapotát nem stabilizálják. Ischaemiás szívbetegségben szenvedő betegeknél a béta-adrenerg antagonista kezelést csak fokozatosan, 1-2 hét alatt szabad abbahagyni. Szükség esetén, egyidejűleg helyettesítő terápiát kell kezdeni, hogy az angina pectoris súlyosbodását megakadályozzuk. A béta-adrenerg antagonisták bradycardiát válthatnak ki: ha a nyugalmi pulzusszám 50-55/perc alá esik és/vagy a betegnél bradycardiára utaló tünetek lépnek fel, az adagot csökkenteni kell. Béta-adrenerg antagonisták csak fokozott körültekintéssel alkalmazhatók az alábbi esetekben: * perifériás keringési zavarokban (Raynaud-kór vagy -szindróma, claudicatio intermittens) szenvedő betegeknél, mivel ezek a kórképek súlyosbodhatnak; * elsőfokú atrioventricularis blokkban szenvedő betegeknél, mivel a béta-blokkolók negatív hatást fejtenek ki az ingerületvezetési időre; * Prinzmetal-anginában szenvedő betegeknél a fennálló, nem ellensúlyozott alfa-receptor mediált coronaria-szűkület miatt: a béta-adrenerg antagonisták növelhetik az anginás rohamok számát és időtartamát. Általában nem ajánlott a nebivolol kombinált alkalmazása verapamil és diltiazem típusú kalciumcsatorna-blokkolókkal, az I. osztályba tartozó antiarrhythmiás gyógyszerekkel, és centrálisan ható vérnyomáscsökkentő szerekkel. A részleteket lásd a 4.5 pontban. Anyagcsere-/Endokrin betegségek Cukorbetegeknél a nebivolol nem befolyásolja a vércukorszintet. Cukorbetegek esetében mégis fokozott körültekintés szükséges, mivel a nebivolol elfedheti a hypoglycaemia bizonyos tüneteit (tachycardia, palpitáció). Hyperthyreosisban a béta-adrenoreceptor blokkolók elfedhetik a tachycardiás tüneteket. A kezelés hirtelen megvonása fokozhatja a tüneteket. Légzőrendszeri betegségek Krónikus obstruktív tüdőbetegségekben szenvedő betegeknél a béta-adrenerg antagonistákat fokozott körültekintéssel kell alkalmazni, mivel súlyosbíthatják a légutak szűkületét. Egyéb betegségek Azon betegek, akiknek kórtörténetében psoriasis szerepel, csak gondos mérlegelés után szedhetnek béta-adrenerg antagonistákat. A béta-adrenerg antagonisták fokozhatják az allergénekkel szembeni érzékenységet és az anaphylaxiás reakciók súlyosságát. A krónikus szívelégtelenség nebivolol-terápiájának beállítása rendszeres monitorozást igényel. Az adagolást és az alkalmazási módot lásd a 4.2 pontban. A kezelést nem szabad hirtelen megszakítani, kivéve, ha ez egyértelműen indokolt. A további információkat lásd a 4.2 pontban. Segédanyagok Nátrium A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". Laktóz-monohidrát Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. A farmakodinámiás vizsgálatok azt mutatták, hogy a nebivolol nem befolyásolja a pszichomotoros funkciót. Gépjárművezetés vagy gépek kezelése során figyelembe kell venni, hogy alkalmanként előfordulhat szédülés és fáradtság. 4.9 Túladagolás Nincs adat a nebivolol túladagolására vonatkozóan. Tünetek A béta-blokkolók túladagolásának tünetei a következők: bradycardia, hypotonia, hörgőgörcs és akut szívelégtelenség. Kezelés Túladagolás vagy túlérzékenység esetén a beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani, és intenzív osztályon kell kezelni. Ellenőrizni kell a vércukorszintet. A gyomor-béltraktusban még jelenlévő gyógyszermaradvány felszívódása gyomormosással, valamint aktív orvosi szén és hashajtó alkalmazásával előzhető meg. Mesterséges lélegeztetésre is szükség lehet. A bradycardiát vagy a túlzott vagus-reakciókat atropin vagy metilatropin adásával kell kezelni. A hypotoniát és a sokkot plazma/plazmapótlók és szükség esetén katekolaminok alkalmazásával kell kezelni. A béta-blokkoló hatás körülbelül 5 µg/perc kezdő dózisban adott izoprenalin-hidrokloriddal vagy 2,5 µg/perc kezdő adagban adott dobutamin lassú intravénás alkalmazásával ellensúlyozható, amíg a kívánt hatás ki nem alakul. Refrakter esetekben az izoprenalin kombinálható dopaminnal. Ha a kívánt hatás ezzel sem érhető el, akkor 50-100 µg/kg glükagon intravénás alkalmazása mérlegelhető. Ha szükséges, az injekció egy órán belül ismételhető, majd - ha szükséges - 70 µg/kg/óra glükagon adható iv. infúzióban. Terápia-rezisztens bradycardia extrém eseteiben akár pacemaker is beültethető. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Farmakodinámiás kölcsönhatások: Az alábbi kölcsönhatások általánosan érvényesek a béta-adrenerg antagonistákra. Nem ajánlott kombinációk: Az I. osztályba tartozó antiarrhythmiás szerek (kinidin, hidrokinidin, cibenzolin, flekainid, dizopiramid, lidokain, mexiletin, propafenon): potencírozhatja e szereknek a pitvar-kamrai átvezetési időre kifejtett hatását, és fokozhatja a negatív inotrop hatásukat (lásd 4.4 pont). Verapamil/diltiazem típusú kalciumcsatorna-blokkolók: negatív hatást fejtenek ki a szívizom összehúzódó képességére (kontraktilitás) és a pitvar-kamrai ingerületvezetésre. Béta-blokkolóval kezelt betegeknél verapamil intravénás alkalmazása jelentős hypotoniához és atrioventricularis blokkhoz vezethet (lásd 4.4 pont). Centrálisan ható vérnyomáscsökkentő szerek (klonidin, guanfacin, moxonidin, metildopa, rilmenidin): centrálisan ható vérnyomáscsökkentők egyidejű alkalmazása súlyosbíthatja a szívelégtelenséget a centrális szimpatikus tónus csökkentése révén (a szívfrekvencia és a perctérfogat csökkentése, értágulat) (lásd 4.4 pont). A hirtelen megvonás, különösen, ha a béta-blokkoló elhagyása előtt történik, fokozhatja a "rebound hypertonia" kockázatát. Körültekintéssel alkalmazható kombinációk: A III. osztályba tartozó antiarrhythmiás szerek (amiodaron): a pitvar-kamrai átvezetési időre kifejtett hatás fokozódhat. Inhalációs, halogénezett anesztetikumok: béta-adrenerg antagonisták és anesztetikumok egyidejű alkalmazása csökkentheti a reflex-tachycardiát és növelheti a hypotonia kockázatát (lásd 4.4 pont). Általános szabály, hogy kerülendő a béta-blokkoló kezelés hirtelen megvonása. Az aneszteziológust tájékoztatni kell, hogy a beteg nebivololt szed. Inzulin és orális antidiabetikumok: bár a nebivolol nem befolyásolja a vércukorszintet, egyidejű alkalmazása elfedheti a hypoglycaemia bizonyos tüneteit (palpitáció, tachycardia). Baklofén (izomrelaxáns), amifosztin (tumorellenes adjuváns szer): vérnyomáscsökkentőkkel történő egyidejű alkalmazása valószínűleg fokozza a vérnyomáscsökkenést, ezért a vérnyomáscsökkentő adagját ennek megfelelően módosítani kell. Mérlegelést igénylő kombinációk: Digitálisz-glikozidok: egyidejű alkalmazásuk növelheti a pitvar-kamrai átvezetési időt. Nebivolollal végzett klinikai vizsgálatokban nem észleltek kölcsönhatásra utaló klinikai bizonyítékokat. A nebivolol nem befolyásolja a digoxin kinetikáját. Dihidropiridin típusú kalciumantagonisták (amlodipin, felodipin, lacidipin, nifedipin, nikardipin, nimodipin, nitrendipin): egyidejű alkalmazásuk fokozhatja a hypotonia kockázatát, és szívelégtelenségben szenvedő betegeknél nem zárható ki, hogy a kamrai pumpafunkció további romlásának kockázata fokozódik. Antipszichotikumok, antidepresszánsok (triciklusos antidepresszánsok, barbiturátok és fenotiazinok): egyidejű alkalmazásuk fokozhatja a béta-blokkolók vérnyomáscsökkentő hatását (additív hatás). Nem-szteroid gyulladásgátlók (NSAID): nem befolyásolják a nebivolol vérnyomáscsökkentő hatását. Szimpatomimetikus szerek: egyidejű alkalmazásuk ellensúlyozhatja a béta-adrenerg antagonisták hatását. A béta-adrenerg szerek az alfa- és béta-adrenerg hatásokkal egyaránt rendelkező szimpatomimetikumok ellensúlyozatlan alfa-adrenerg aktivitásához vezethetnek (hypertonia, súlyos bradycardia és szívblokk kockázata). Farmakokinetikai kölcsönhatások: Mivel a nebivolol metabolizmusában a CYP2D6 izoenzim is szerepet játszik, ezért az ezen enzimet gátló anyagok, különösen a paroxetin, fluoxetin, tioridazin, és kinidin, egyidejű alkalmazása a nebivolol plazmaszintjeinek emelkedéséhez vezethet, ami növeli a túlzott bradycardia és nemkívánatos események kockázatát. Cimetidin egyidejű alkalmazása növelte a nebivolol plazmaszintjeit, a klinikai hatás módosítása nélkül. Ranitidin egyidejű alkalmazása nem befolyásolta a nebivolol farmakokinetikáját. Amennyiben a beteg a Nebivolol-Teva-t étkezés közben, az antacidot pedig az étkezések közötti időben veszi be, akkor a kétféle kezelés egyidejűleg is rendelhető. Nebivolol és nikardipin kombinált alkalmazása mindkét gyógyszer plazmaszintjeit kismértékben emelte, a klinikai hatás módosítása nélkül. Alkohol, furoszemid vagy hidroklorotiazid egyidejű alkalmazása nem befolyásolta a nebivolol farmakokinetikáját. A nebivolol nem befolyásolja a warfarin farmakokinetikáját és farmakodinámiáját. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A nemkívánatos eseményeket külön soroljuk fel a hypertonia és a krónikus szívelégtelenség esetében, az alapbetegségek közötti különbségek miatt. Hypertonia SZERVRENDSZER Gyakori (? 1/100 - < 1/10) Nem gyakori (? 1/1000 - ? 1/100) Nagyon ritka (? 1/10 000) Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem határozható meg) Immunrendszeri betegségek és tünetek angioneurotikus ödéma, túlérzékenység Pszichiátriai kórképek rémálmok, depresszió Idegrendszeri betegségek és tünetek fejfájás, szédülés, paraesthesia ájulás Szembetegségek és szemészeti tünetek látásromlás Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek bradycardia, szívelégtelenség, lassult AV-vezetés /AV-blokk Érbetegségek és tünetek hypotonia, claudicatio intermittens (fokozódása) Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek nehézlégzés hörgőgörcs Emésztőrendszeri betegségek és tünetek székrekedés, hányinger, hasmenés emésztési zavar, puffadás, hányás A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei viszketés, erythemás bőrkiütés psoriasis súlyosbodása csalánkiütés A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek impotencia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók fáradtság, ödéma Egyes béta-adrenerg antagonisták esetén az alábbi mellékhatásokról is beszámoltak: hallucinációk, pszichózisok, zavartság, hideg/cyanoticus végtagok, Raynaud-jelenség, szemszárazság, és a szemet, a bőrt és a nyálkahártyákat érintő praktolol típusú toxicitás. Krónikus szívelégtelenség A krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknél tapasztalt mellékhatásokkal kapcsolatos adatok egy placebokontrollos klinikai vizsgálatból származnak, amelyben 1067 beteg kapott nebivololt és 1061 beteg kapott placebót. Ebben a vizsgálatban összesen 449 nebivololt szedő beteg (42,1%) számolt be olyan mellékhatásokról, amelyeknél az ok-okozati összefüggés legalább lehetséges volt, míg a placebót szedő csoportban 334 beteg (31,5%) számolt be ilyen reakciókról. A nebivololt szedő betegeknél a két leggyakrabban közölt mellékhatás a bradycardia és a szédülés volt, mindkettő a betegek kb. 11%-ánál jelentkezett. A placebót szedő csoportban ugyanezen mellékhatások előfordulási gyakorisága kb. 2%, ill. 7% volt. Az alábbi előfordulási gyakoriságokkal számoltak be olyan mellékhatásokról (amelyeknél a gyógyszerrel való ok-okozati összefüggés legalább lehetséges volt), amelyeket kifejezetten jelentősnek tartanak a krónikus szívelégtelenség kezelésekor: * A szívelégtelenség súlyosbodása lépett fel a nebivolollal kezelt betegek 5,8%-ánál, a placebót kapó betegek 5,2%-ával szemben. * Orthostaticus vérnyomásesésről a nebivolollal kezelt betegek 2,1%-ánál számoltak be, a placebót kapó betegek 1,0%-ával szemben. * Gyógyszer-intolerancia a nebivolollal kezelt betegek 1,6%-ánál fordult elő, a placebót kapó betegek 0,8%-ával szemben. * Első fokú atrioventricularis blokk a nebivolollal kezelt betegek 1,4%-ánál lépett fel, a placebót kapó betegek 0,9%-ával szemben. * Alsó végtagi oedemáról a nebivolollal kezelt betegek 1,0%-ánál számoltak be, a placebót kapó betegek 0,2%-ával szemben. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: szelektív béta-receptor blokkolók. ATC kód: C07A B12 A nebivolol két enantiomer, az SRRR-nebivolol (vagy d-nebivolol) és az RSSS-nebivolol (vagy l-nebivolol) racém elegye. Kétféle farmakológiai aktivitást egyesít magában: * Kompetitív és szelektív béta-receptor antagonista: ez a hatás az SRRR-enatiomernek (d-enantiomernek) tulajdonítható. * Enyhe értágító hatással rendelkezik, az L-arginin/nitrogén(II)-oxid anyagcsere útvonalra gyakorolt hatása következtében. Farmakodinámiás hatások A nebivolol egyszeri és ismételt adagjai mind nyugalomban, mind terhelés alatt csökkentik a szívfrekvenciát és a vérnyomást, normotensiós egyéneknél és hypertoniás betegeknél. A vérnyomáscsökkentő hatás tartós kezelés során is végig fennmarad. Terápiás adagokban a nebivololnak nincs alfa-adrenerg antagonista hatása. Hypertoniás betegeknél akut és tartós nebivolol-kezelés során csökken a szisztémás érellenállás. A szívfrekvencia csökkenése ellenére nyugalomban és fizikai terhelés alatt a perctérfogat csökkenése korlátozott mértékű lehet, a pulzustérfogat növekedésének köszönhetően. Ezeknek az egyéb béta1-receptor antagonistáktól eltérő hemodinamikai hatásoknak a klinikai jelentősége még nem teljesen tisztázott. Hypertoniás betegeknél a nebivolol fokozza az acetilkolinra (ACh) adott, NO-mediált vascularis választ, amely endothel-dysfunctiós betegekben csökkent mértékű. Klinikai hatásosság és biztonságosság Egy mortalitási-morbiditási, placebo-kontrollos vizsgálatban, amelyet 2128, olyan 70 évet betöltött (az életkor medián értéke: 75,2 év) beteg körében végeztek, akik stabil, krónikus szívelégtelenségben szenvedtek, csökkent vagy normális bal kamra ejekciós frakcióval (átlagos LVEF: 36 ± 12,3%, a következő megoszlással: LVEF < 35% a betegek 56%-ánál, LVEF 35% és 45% közötti a betegek 25%-ánál, és LVEF > 45% a betegek 19%-ánál). A betegeket átlagosan 20 hónapon át követték. A nebivolol - a standard terápia mellett alkalmazva - szignifikáns mértékben meghosszabbította a halálig vagy a szív-érrendszeri okok miatt szükségessé váló kórházi kezelésig eltelt időt (elsődleges hatékonysági végpont), a relatív kockázat 14%-os csökkenése mellett (abszolút csökkenés: 4,2%). Ez a kockázatcsökkenés 6 hónapos kezelés után alakult ki, és a kezelés teljes időtartama alatt fennmaradt (medián időtartam: 18 hónap). A nebivolol hatása független volt a vizsgált populáció életkorától, nemétől vagy bal kamrai ejekciós frakciójától. A bármilyen okból bekövetkezett halálozás csökkenésére kifejtett előnyös hatás -a placebóhoz viszonyítva- nem érte el a statisztikailag szignifikáns mértéket (abszolút csökkenés: 2,3%). A nebivolollal kezelt betegeknél a hirtelen halál előfordulásának csökkenését észlelték (4,1% a 6,6%-kal szemben, 38%-os relatív csökkenés). In vitro és in vivo állatkísérletek azt mutatták, hogy a nebivololnak nincs intrinsic szimpatomimetikus aktivitása. In vitro és in vivo állatkísérletek azt mutatták, hogy farmakológiai adagokban a nebivololnak nincs membránstabilizáló hatása. Egészséges önkénteseknél a nebivololnak nincs szignifikáns hatása a maximális terhelhetőségi kapacitásra vagy az állóképességre. A hypertoniás betegekre vonatkozó, rendelkezésre álló preklinikai és klinikai bizonyítékok nem igazolták, hogy a nebivolol káros hatással lenne az erektilis funkcióra. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Orális alkalmazás után a nebivolol mindkét enantiomerje gyorsan felszívódik. A nebivolol felszívódását nem befolyásolja a táplálék; a nebivolol étkezéssel együtt és étkezéstől függetlenül is szedhető. Biotranszformáció A nebivolol nagymértékben, részben aktív hidroxi-metabolitokká metabolizálódik. A nebivolol aliciklikus és aromás hidroxilálás, N-dealkilálás és glükuronidálás útján metabolizálódik; ezen kívül a hidroxi-metabolitokból is glükuronidok képződnek. A nebivolol aromás hidroxilálás útján történő metabolizmusát a CYP2D6-függő, genetikai oxidatív polimorfizmus határozza meg. A nebivolol orális biohasznosulása átlagosan 12% a gyors metabolizálóknál, és gyakorlatilag teljes a lassú metabolizálóknál. Egyensúlyi állapotban és azonos dózisszint mellett a változatlan nebivolol plazma-csúcskoncentrációja kb. 23-szor magasabb a gyengén metabolizálóknál, mint a nagymértékben metabolizálóknál. Ha a változatlan szerkezetű vegyület mellett az aktív metabolitokat is figyelembe veszik, akkor a plazma-csúcskoncentrációk közötti különbség 1,3-1,4-szeres. Mivel a metabolizmus üteme változó, a nebivolol adagját mindig a beteg egyéni szükségleteihez kell igazítani: ezért a gyengén metabolizálók kisebb adagokat igényelhetnek. Gyors metabolizálóknál a nebivolol enantiomerek eliminációs felezési ideje átlagosan 10 óra. Lassú metabolizálóknál ez 3-5-ször hosszabb. Gyors metabolizálóknál az RSSS-enantiomer plazmaszintjei kissé magasabbak, mint az SRRR-enantiomer szintjei. Lassú metabolizálóknál ez a különbség nagyobb. Gyors metabolizálóknál mindkét enantiomer hidroxi-metabolitjainak eliminációs felezési ideje átlagosan 24 óra, a lassú metabolizálóknál ez kb. kétszer hosszabb. Eloszlás A legtöbb egyénnél (gyors metabolizálók) az egyensúlyi (steady-state) plazmaszintek 24 órán belül alakulnak ki a nebivolol esetében, és néhány napon belül a hidroxi-metabolitok esetében. 1 mg és 30 mg között a plazmakoncentrációk arányosak a dózissal. A nebivolol farmakokinetikáját az életkor nem befolyásolja. A plazmában a nebivolol mindkét enantiomerje elsősorban albuminhoz kötődik. A plazmafehérjékhez való kötődés 98,1% az SRRR-nebivolol esetében, és 97,9% az RSSS-nebivolol esetében. Elimináció Az alkalmazás után egy héttel az adag 38%-a ürül a vizelettel és 48%-a ürül a széklettel. A nebivolol kevesebb mint 0,5%-a ürül változatlan formában a vizelettel. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - genotoxicitási, reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási és karcinogenitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A reproduktív funkcióra gyakorolt mellékhatásokat csak nagy dózisok esetén jelentettek, amelyek többszörösen meghaladták a maximálisan ajánlott humán dózist (lásd 4.6 pont). Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Színtelen, átlátszó PVC/PE/PVdC//Al buborékcsomagolásban vagy adagonként perforált PVC/PE/PVdC//Al buborékcsomagolásban és dobozban. Kiszerelés: 7 db, 8 db, 10 db, 14 db, 15 db, 20 db, 28 db, 30 db, 50 db, 56 db, 60 db, 90 db, 98 db, 100 db, 500 db tabletta, és 50 × 1 adagonkénti buborékcsomagolásban (kórházi kiszerelés). Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ( (egy keresztes) Osztályozás: II csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA TEVA Gyógyszergyár Zrt. 4042 Debrecen, Pallagi út 13. 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-21161/01 30× 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2010. február 8. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2013. november 21. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2024. április 12. 12 NNGYK/GYSZ/13743/2024 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A nebivolol káros farmakológiai hatásokat gyakorol a terhességre és/vagy a magzatra/újszülöttre. A béta-adrenoreceptor blokkolók általában csökkentik a placentán keresztüli véráramlást, ami növekedés-visszamaradáshoz, méhen belüli magzati elhaláshoz, vetéléshez vagy koraszüléshez vezethet. Nemkívánatos hatások (pl. hypoglykaemia és bradycardia) léphetnek fel a magzatnál és az újszülöttnél. Ha béta-adrenoreceptor blokkoló kezelésre van szükség, előnyben részesítendők a szelektív béta1-adrenoreceptor blokkolók. A nebivololt a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak nagyon indokolt esetben. Ha a nebivolol-kezelést szükségesnek tartják, akkor az uteroplacentaris véráramlást és a magzat növekedését monitorozni kell. A terhességre vagy a magzatra gyakorolt káros hatások esetén alternatív kezelés alkalmazását kell mérlegelni. Az újszülöttet szoros megfigyelés alatt kell tartani. A hypoglykaemia és a bradycardia tünetei általában az első 3 napon belül várhatók. Szoptatás Állatkísérletes vizsgálatokban kimutatták, hogy a nebivolol kiválasztódik az anyatejbe. Nem ismert, hogy a gyógyszer kiválasztódik-e a humán anyatejbe is. A legtöbb béta-blokkoló, különösen a lipofil vegyületek, mint pl. a nebivolol és annak aktív metabolitjai, átjutnak az anyatejbe, bár változó mértékben. Az újszülött/csecsemő vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni. Ezért a nebivololt szedő anyák nem szoptathatnak. Termékenység A nebivolol nem befolyásolta a patkányok termékenységét, kivéve a maximálisan ajánlott humán dózis többszörösét alkalmazva, amelynél hím és nőstény patkányok és egerek nemi szerveire gyakorolt mellékhatásokat figyeltek meg. A nebivolol hatása az emberi termékenységre nem ismert. | 
