Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Tápcsatorna és anyagcsere. Peptikus fekély-és gastro-oesophagealis reflux betegség (GORB) gyógyszerei, protonpumpa-gátlók, ATC kód: A02BC04

Hatásmechanizmus
A rabeprazol-nátrium az antiszekréciós vegyületek, a szubsztituált benzimidazolok csoportjába tartozik, amelyek nem mutatnak antikolinerg vagy H2-hisztamin receptor antagonista tulajdonságokat, de gátolják a gyomorsav-szekréciót a H+/K+-ATP-áz enzim (sav- vagy protonpumpa) specifikus gátlásával. A hatás dózisfüggő, és a kiváltó ingertől függetlenül mind a bazális, mind az ingerlés módjától független, stimulált savszekréció gátlásához vezet. Állatkísérletek azt mutatják, hogy az alkalmazás után a rabeprazol-nátrium gyorsan eltűnik a plazmából és a gyomornyálkahártyából egyaránt. Gyenge bázisként a rabeprazol minden beadott adag után gyorsan felszívódik, és a parietális sejtek savas környezetében koncentrálódik. A rabeprazol protonálás révén aktív szulfonamid formává alakul át, és reakcióba lép a protonpumpa szabad ciszteinjeivel.

Antiszekréciós aktivitás: 20 mg rabeprazol-nátrium szájon át történő alkalmazása után az antiszekréciós hatás kezdete egy órán belül, míg a maximális hatás 2-4 óra elteltével alakul ki. A bazális és a táplálék által stimulált savelválasztást gátló hatás 23 órával a rabeprazol-nátrium első adagjának bevétele után 69%, illetve 82%-os, és a gátló hatás 48 órán keresztül megmarad. A rabeprazol-nátrium savelválasztásra gyakorolt gátló hatása az ismételt napi egyszeri adagolással kismértékben nő, és 3 nap után éri el az egyensúlyi (steady state) állapotot. A gyógyszer alkalmazásának megszakítása esetén a szekréciós aktivitás 2-3 nap alatt normalizálódik.

A bármilyen ok (beleértve a PPI-ket, például a rabeprazolt) miatti csökkent gyomorsavasság megnöveli a gyomor-bél traktusban általában jelen lévő baktériumok számát. A PPI-kel történő kezelés növelheti az olyan gyomor-bélrendszeri fertőzések, mint például a Salmonella, Campylobacter és a Clostridium difficile okozta fertőzések kockázatát.

Szérum gasztrinszintre kifejtett hatások: Klinikai vizsgálatokban a betegeket naponta egyszer 10 mg vagy 20 mg rabeprazol-nátriummal kezelték legfeljebb 43 hónapon át. Válaszul a savszekréciót gátló hatásra, a szérum gasztrinszint az első 2-8 hét alatt emelkedett, és stabil maradt a kezelés folytatása során. A kezelés megszakítása után a gasztrin értékek rendszerint 1-2 héten belül visszatértek a kezelés előtti szintre.

A legfeljebb 8 hétig rabeprazol- vagy összehasonlító kezelésben részesülő több mint 500 beteg gyomrának antrumából és fundusából származó gyomorbiopszia-minták nem mutattak elváltozást az ECL-sejt hisztológiája, a gastritis foka, az atrophiás gastritis incidenciája, az intestinalis metaplasia vagy a H. pylori fertőzés megoszlása szempontjából. Több mint 250 beteg 36 hónapos folyamatos kezelése során nem találtak szignifikáns eltérést a kiindulási értékekhez viszonyítva.

Egyéb hatások:
A rabeprazol-nátriummal kapcsolatban eddig nem találtak a központi idegrendszerre, a szív- és érrendszerre, valamint a légzőrendszerre kifejtett szisztémás hatásokat. A 2 hétig szájon át adott 20 mg rabeprazol-nátrium nem befolyásolta a pajzsmirigyműködést, a szénhidrát-metabolizmust vagy a mellékpajzsmirigy hormon, a kortizol, az ösztrogén, a tesztoszteron, a prolaktin, a kolecisztokinin, a szekretin, a glükagon, a follikulus stimuláló hormon (FSH), a luteinizáló hormon (LH), a renin, az aldoszteron vagy a szomatotróp hormon keringési szintjét.

Egészséges önkénteseken végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy a rabeprazol-nátrium és az amoxicillin között nem lépnek fel klinikailag szignifikáns kölcsönhatások. A rabeprazol nem befolyásolja hátrányosan az amoxicillin és a klaritromicin plazmakoncentrációját, amikor egyidejűleg alkalmazzák a felső gastrointestinalis szakasz H. pylori fertőzésének megszüntetése céljából.

A szekréciót gátló gyógyszerekkel végzett kezelés alatt a savszekréció csökkenésére adott válaszként a szérum gasztrinszint emelkedik. A gyomor csökkent aciditása miatt a CgA is emelkedik. A megnövekedett CgA szint zavarhatja a neuroendokrin tumorok vizsgálatait.

A rendelkezésre álló, publikált bizonyítékok arra utalnak, hogy a proton pumpa gátlókat a CgA mérések előtt 5-14 nappal fel kell függeszteni. Ez lehetővé teszi, hogy a PPI kezelést követően esetleg hamisan emelkedett CgA szint visszatérjen a referencia tartományba.

Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a rabeprazol-nátrium tartalmú referenciakészítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a gastro-oesophagealis reflux betegség kezelése esetében (lásd 4.2 pont, Gyermekek és serdülők).
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a rabeprazol-nátrium tartalmú referenciakészítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a Zollinger-Ellison szindróma esetében (lásd 4.2 pont, Gyermekek és serdülők).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás
A Ralic gyomornedv-ellenálló tabletta egy rabeprazol-nátrium-tartalmú, bélben oldódó bevonattal ellátott (gyomornedv-ellenálló) készítmény. Ez a gyógyszerforma azért szükséges, mert a rabeprazol sav hatására bomlik. A rabeprazol felszívódása tehát csak az után kezdődik meg, hogy a filmtabletta elhagyta a gyomrot. A felszívódás gyors, 20 mg-os adag bevételét követően a plazma csúcskoncentráció megközelítőleg 3,5 óra múlva alakul ki. 10-40 mg dózistartományban a rabeprazol plazma csúcskoncentrációja (Cmax) és a görbe alatti terület (AUC) lineárisan alakul. A szájon át adott 20 mg-os adag abszolút biohasznosulása (az intravénás alkalmazáshoz viszonyítva) kb. 52%, mely nagyrészt a preszisztémás metabolizmusnak köszönhető. A biohasznosulás a jelek szerint nem növekszik ismételt adagolás esetén. Egészséges egyéneknél a plazma felezési ideje megközelítőleg 1 óra (0,7-1,5 óra), és a teljes test clearance 283?98 ml/percre tehető. Nem lépett fel klinikailag releváns kölcsönhatás a bevitt táplálékkal. Sem az elfogyasztott táplálék, sem az adagolásra választott napszak nem befolyásolja a rabeprazol-nátrium felszívódását.

Eloszlás
A rabeprazol megközelítőleg 97%-ban kötődik a humán plazmafehérjékhez.

Biotranszformáció
A többi protonpumpa-gátlóhoz hasonlóan a rabeprazol-nátrium a citokróm P450 (CYP450) hepatikus gyógyszermetabolizáló rendszeren keresztül bomlik le. Humán májmikroszómákkal végzett in vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a rabeprazol-nátriumot a CYP450 izoenzimek (CYP2C19 és CYP3A4) metabolizálják. Ezekben a vizsgálatokban a várható humán plazmakoncentráció mellett a rabeprazol nem serkenti és nem is gátolja a CYP3A4 hatását, és jóllehet az in vitro vizsgálatok nem mindig utalnak az in vivo státuszra, ezek az eredmények azt mutatják, hogy nem várható kölcsönhatás a rabeprazol és a ciklosporin között. Emberben a tioéter (M1) és a karboxilsav (M6) a fő plazmametabolitok, míg a kisebb metabolitokat, mint a szulfont (M2), a dezmetil-tioétert (M4) és a merkaptursav konjugátumot (M5) alacsonyabb szinteken figyelték meg. Csak a dezmetil metabolitnak (M3) van kisebb antiszekréciós hatása, de az nem jelenik meg a plazmában.

Elimináció
14C-vel jelzett, egyszeri, 20 mg rabeprazol-nátrium per os alkalmazása után a gyógyszer változatlan formában nem jelent meg a vizeletben. Az alkalmazott adag megközelítőleg 90%-a távozott a vizelettel, főleg két metabolit formájában: merkaptursav konjugátumként (M5) és karboxilsavként (M6), továbbá két ismeretlen metabolitként. A dózis maradéka a széklettel távozott.

Nem
A testtömeget és a testmagasságot figyelembe véve, egyszeri 20 mg rabeprazol adag alkalmazása után nincs szignifikáns különbség a nemek között a farmakokinetikai adatok tekintetében.

Vesekárosodás
Stabil, végállapotú, fenntartó hemodialízist igénylő veseelégtelenségben (kreatinin-clearance ?5 ml/perc/1,73 m2) szenvedő betegeknél a rabeprazol metabolizmusa és eliminációja az egészséges önkéntesekéhez igen hasonló volt. Az AUC és a Cmax értékek ezeknél a betegeknél kb. 35%-kal alacsonyabbak voltak, mint egészséges önkénteseknél. A rabeprazol átlagos felezési ideje egészséges önkénteseknél 0,82 óra, míg betegeknél a hemodialízis ideje alatt 0,95 óra, a dialízis után pedig 3,6 óra volt. A gyógyszer clearance-e a fenntartó hemodialízist igénylő vesebetegeknél megközelítőleg kétszeres volt az egészséges önkéntesekhez viszonyítva.

Májkárosodás
Enyhe és középsúlyos krónikus májkárosodásban szenvedő betegeknél egyszeri, 20 mg rabeprazol alkalmazása után az AUC megkétszereződött, míg a felezési idő 2-3-szoros lett az egészséges önkéntesekhez viszonyítva. Mindamellett napi 20 mg rabeprazol 7 napon át tartó alkalmazásakor az AUC csak másfélszeresére és a Cmax csak 1,2-szeresére nőtt. Májkárosodásban szenvedő betegeknél a rabeprazol felezési ideje 12,3 óra volt az egészséges önkéntesek esetében mért 2,1 órával szemben. A farmakodinámiás válasz (gyomor pH beállítása) klinikai szempontból hasonló volt a két csoportban.

Idősek
A rabeprazol eliminációja valamelyest alacsonyabb volt idős betegeknél. Napi 20 mg rabeprazol-nátrium 7 napig tartó alkalmazását követően az AUC kb. a kétszeresére nőtt, a Cmax 60%-kal és a felezési idő megközelítőleg 30%-kal nőtt az egészséges, fiatal önkéntesek esetében mért értékekhez viszonyítva. Semmi nem utalt azonban a rabeprazol akkumulációjára.

CYP2C19 polimorfizmus
Napi 20 mg rabeprazol 7 napig tartó adagolását követően a CYP2C19 lassú metabolizálók AUC értéke és felezési ideje megközelítőleg 1,9-szeres, illetve 1,6-szoros növekedést mutatott a gyors metabolizálók azonos paramétereihez viszonyítva, míg a Cmax érték csak 40%-kal növekedett.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A nem klinikai hatásokat csak a maximális humán dózist jelentősen meghaladó adag esetén figyeltek meg, így az állatkísérletek alapján a gyógyszer veszélyessége az emberre nézve elhanyagolható.

A mutagenitási vizsgálatok kétértelmű eredményekkel zárultak. Az egérlimfóma sejtvonalakon végzett tesztek eredménye pozitív, míg az in vivo mikronukleusz, valamint az in vivo és in vitro DNS-repair tesztek eredménye negatív volt. A karcinogenitási vizsgálatok nem mutattak különös kockázatot az emberre vonatkozóan.