Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. 50 mg: sárga, kerek, mindkét oldalán domború felületű filmtabletta, az egyik oldalán "50" jelzéssel ellátva. 100 mg: sárga, kerek, mindkét oldalán domború felületű filmtabletta, az egyik oldalán "100" jelzéssel ellátva. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 50 mg szildenafil (szildenafil-citrát formájában) filmtablettánként. 100 mg szildenafil (szildenafil-citrát formájában) filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag Vízmentes kalcium-hidrogén-foszfát Mikrokristályos cellulóz (E460) Kroszkarmellóz-nátrium Magnézium-sztearát Filmbevonat Sepifilm 3048 (sárga): Hipromellóz (E464) Mikrokristályos cellulóz Makrogol(40)-monosztearát Titán-dioxid (E171) Kinolinsárga lakk (E104) Makrogol 6000 Javallat4.1 Terápiás javallatok A Taxier felnőtt férfiak számára javallott erectilis dysfunctio kezelésére, amely a kielégítő szexuális teljesítéshez szükséges pénisz erectio elérésének, illetve fenntartásának képtelensége. A Taxier hatásának eléréséhez szexuális ingerlés szükséges. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Felnőttek Javasolt adagja 50 mg, amit hozzávetőleg 1 órával a szexuális aktus előtt kell bevenni. A hatásosságtól és a készítmény tolerálhatóságától függően az adag 100 mg-ra növelhető vagy 25 mg*-ra csökkenthető. A javasolt maximális dózis 100 mg. A készítmény naponta legfeljebb egyszer alkalmazható. Amennyiben a Taxier-t étkezés közben veszik be, hatásának megjelenése késhet az éhgyomorra alkalmazott készítmény hatásának megjelenéséhez képest (lásd 5.2 pont). * Ez a hatáserősség nem elérhető ennél a készítménynél Magyarországon. Speciális betegcsoportok Idősek Idős betegeknél nem szükséges az adag módosítása (65 évnél idősebbek esetében). Vesekárosodás Enyhe- és középsúlyos veseelégtelenségben szenvedő betegek (kreatinin-clearance = 30-80 ml/perc) esetében a "Felnőttek" c. részben ismertetett adagolási előírás alkalmazandó. Mivel a szildenafil clearance-e súlyos veseelégtelenségben (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) csökken, ezért ilyen esetben megfontolandó a 25 mg*-os adag alkalmazása. A hatásosság és a tolerálhatóság függvényében az adag lépcsőzetesen emelhető 50 mg-ra, vagy szükség esetén legfeljebb100 mg-ra. Májkárosodás Mivel a szildenafil clearance-e májkárosodásban (pl. cirrhosis) csökken, ezért ilyen esetben megfontolandó a 25 mg*-os tabletta adása. A hatásosság és a tolerálhatóság függvényében az adag lépcsőzetesen emelhető 50 mg-ra, vagy szükség esetén legfeljebb 100 mg-ra. Gyermekek és serdülők A Taxier alkalmazása 18 éves kor alatt nem javasolt. Alkalmazása más gyógyszereket is szedő betegeknél 25 mg*-os kezdő dózis adása javasolt az egyidejűleg CYP3A4 gátlószer-kezelésben részesülő betegek részére (lásd 4.5 pont), kivéve a ritonavirt, melynek szildenafillal történő együttadása nem ajánlott (lásd 4.4 pont). Alfa-blokkolót szedő betegeknél annak érdekében, hogy az orthostaticus hypotensio kialakulásának lehetősége minimálisra csökkenjen, a szildenafil-terápia megkezdése előtt az alfa-blokkoló kezelést stabilan be kell állítani. Ezen kívül megfontolandó a szildenafil 25 mg*-os kezdő adagjának alkalmazása (lásd 4.4 és 4.5 pont). * Ez a hatáserősség nem elérhető ennél a készítménynél Magyarországon. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. A nitrogén-monoxid/ciklikus guanozin-monofoszfát (cGMP) anyagcsereútra gyakorolt ismert hatásainak megfelelően (lásd 5.1 pont) a szildenafil kimutatottan fokozza a nitrátok vérnyomáscsökkentő hatását, ezért a nitrogén-monoxid donorvegyületekkel (pl. amil-nitrit) vagy bármilyen nitrátkészítménnyel történő együttadása ellenjavallt. PDE-5-gátlók (beleértve a szildenafilt is) együttes alkalmazása guanilát-cikláz stimulátorokkal (mint a riociguát) ellenjavallt, mivel ez potenciálisan symptomatikus hypotoniához vezethet (lásd 4.5 pont). Nem adhatók az erectilis dysfunctio kezelésére szolgáló gyógyszerek, ideértve a szildenafilt is, azoknak a férfiaknak, akik számára a szexuális aktivitás nem ajánlott (pl. súlyos cardiovascularis betegségben, többek között instabil anginában vagy súlyos szívelégtelenségben szenvedők). A szildenafil ellenjavallt azon betegek számára, akiknek a féloldali látásvesztését nem-arteritises anterior ischaemiás opticus neuropátia (NAION) okozta, függetlenül attól, hogy ez az esemény összefüggésben volt-e PDE-5 gátló korábbi szedésével vagy sem (lásd 4.4 pont). Az alábbi betegcsoportokban a szildenafil kezelés biztonságosságát nem vizsgálták, ezért alkalmazása ellenjavallt: súlyos májkárosodásban, alacsony vérnyomás esetén (<90/50 Hgmm), a közelmúltban lezajlott stroke vagy myocardialis infarctus és a retina ismert örökletes degeneratív betegségeiben, mint például a retinitis pigmentosa (ezen betegek kisebb részében a retinalis foszfodiészteráz örökletes elváltozása áll fenn). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A gyógyszeres kezelés javallata előtt az erectilis dysfunctio kórismézése és lehetséges kiváltó okainak feltárása céljából részletes kórelőzményt kell felvenni, és fizikális vizsgálatot kell végezni. Cardiovascularis kockázati tényezők Az erectilis dysfunctio bármilyen jellegű kezelésének megkezdése előtt szükséges a beteg cardiovascularis állapotának felmérése, mivel a nemi aktivitás bizonyos fokú cardiovascularis kockázattal jár. A szildenafil értágító hatású, ami enyhe és átmeneti vérnyomáscsökkenést idéz elő (lásd 5.1 pont). Az orvosnak a gyógyszer felírása előtt alaposan meg kell fontolnia, hogy bizonyos alapbetegségek esetén ez az értágító hatás hátrányosan érintheti-e a betegeket, főleg ha egyidejűleg szexuális aktivitást is kifejtenek. A vasodilatátorokkal szemben fokozott érzékenységet mutató betegek közé tartoznak a bal kamrai kiáramlási obstrukcióban (pl. aorta stenosis, hypertrophiás obstructiv cardiomyopathia), vagy a multiszisztémás atrophia-szindróma ritka eseteiben szenvedők, akiknél ez a vérnyomás vegetatív szabályozásának súlyos elégtelenségében nyilvánul meg. A szildenafil fokozza a nitrátok vérnyomáscsökkentő hatását (lásd 4.3 pont). A forgalomba hozatalt követően súlyos cardiovascularis eseményeket, beleértve a myocardialis infarctust, instabil anginát, hirtelen szívhalált, ventricularis arrhythmiát, cerebrovascularis vérzést, transiens ischaemiás attackot, hypertoniát és hypotoniát jelentettek a szildenafil bevételével időbeni összefüggésben. A betegek többségének, de nem mindegyiküknek volt már meglévő cardiovascularis kockázati tényezője. Az esemény számos esetben szexuális aktus közben, vagy közvetlenül utána fordult elő, néhány esetben pedig röviddel a szildenafil bevétele után, szexuális aktivitás kifejtése nélkül. Nem lehet meghatározni, hogy ezek az események a fenti, vagy egyéb más faktorokkal közvetlen összefüggésben fordultak-e elő. Priapismus Az erectilis dysfunctio kezelésére szolgáló gyógyszerek, a szildenafilt is beleértve, a hímvessző anatómiai rendellenességei (pl. angulatio, corpus cavernosum fibrosisa vagy Peyronie-betegség) esetén, továbbá priapismusra hajlamosító kórképekben (pl. sarlósejtes anaemia, myeloma multiplex vagy leukaemia) csak fokozott óvatossággal alkalmazhatók. A szildenafillal kapcsolatban a forgalomba hozatalt követően tartós erekcióról és priapismusról számoltak be. Négy óránál hosszabb ideig tartó erekció esetén a betegnek azonnali orvosi segítséget kell kérnie. Ha a priapismust nem kezelik haladéktalanul, az a hímvessző szöveteinek károsodását és a potencia maradandó elvesztését eredményezheti. Egyidejű alkalmazás más PDE-5-gátlókkal vagy az erectilis dysfunctio kezelésére alkalmazott más gyógyszerekkel A szildenafil és más PDE-5-gátlók vagy más pulmonalis arteriás hypertonia elleni, szildenafilt tartalmazó gyógyszerek vagy az erectilis más kezelési módjainak kombinációját hatásosság és biztonságosság tekintetében még nem vizsgálták, ezért ezek a kombinációk nem javasoltak. A látásra gyakorolt hatások Spontán jelentések érkeztek látászavar esetekről a szildenafil és egyéb PDE-5-gátlók szedésével kapcsolatban (lásd 4.8 pont). Egy ritka állapotnak, a nem-arteritiszes elülső ischaemiás optikus neuropátiának az eseteiről érkeztek spontán és egy megfigyeléses vizsgálatból származó jelentések a szildenafil és egyéb PDE-5-gátlók szedésével kapcsolatban (lásd 4.8 pont). A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy bármilyen hirtelen fellépő látászavar esetén hagyják abba a szildenafil alkalmazását, és azonnal forduljanak orvoshoz (lásd 4.3 pont). Egyidejű alkalmazás ritonavirral A szildenafil együttadása ritonavirral nem javasolt (lásd 4.5 pont). Egyidejű alkalmazás alfa-blokkolókkal Körültekintően kell eljárni, ha a szildenafilt alfa-blokkolót szedő betegeknek adják, mivel az egyidejű alkalmazás az arra hajlamos beteg némelyikénél tünetekkel járó hypotoniát idézhet elő (lásd 4.5 pont). Ez legnagyobb valószínűséggel a szildenafil alkalmazását követő 4 órán belül fordul elő. Az orthostaticus hypotensio kialakulás lehetőségének csökkentése érdekében a szildenafil-terápia megkezdése előtt az alfa-blokkoló terápiában részesülő beteget hemodinamikailag stabil állapotba kell hozni. A szildenafil 25 mg*-os kezdő adagjának adása megfontolandó (lásd 4.2 pont). Ezen felül a kezelőorvosnak arra vonatkozóan is tanácsot kell adnia, hogy mit tegyenek a betegek az orthostaticus hypotensio tüneteinek megjelenése esetén. * Ez a hatáserősség nem elérhető ennél a készítménynél Magyarországon. A vérzésre gyakorolt hatás Humán thrombocytákon végzett kísérletek azt mutatják, hogy a szildenafil in vitro fokozza a nitroprusszid-nátrium thrombocyta aggregatiót gátló hatását. Nem ismert, hogy vérzékenységben vagy aktív peptikus fekélyben szenvedőknél biztonságosan alkalmazható-e a szildenafil. Ezekben az állapotokban a szildenafil csak az előny/kockázat körültekintő mérlegelése után alkalmazható. Nők A Taxier nők kezelésére nem javasolt. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Mivel a szildenafil-vizsgálatok során szédülésről és látászavarról is beszámoltak, vezetés, illetve gépek használata előtt a betegnek tudnia kell azt, hogyan reagál a Taxier-re. 4.9 Túladagolás Egészséges önkénteseken végzett vizsgálatok során, legfeljebb 800 mg-os egyszeri adagok alkalmazását követően az alacsonyabb dózisszinteken észleltekhez hasonló nemkívánatos hatások jelentkeztek, azonban gyakoriságuk és súlyosságuk fokozódott. A 200 mg-os adagok mellett a hatásosság nem, ellenben a nemkívánatos hatások (fejfájás, kipirulás, szédülés, dyspepsia, orrdugulás, látászavar) előfordulási gyakorisága növekedett. Túladagolás esetén, amennyiben szükséges, a szokásos tüneti kezelést kell alkalmazni. A hemodialízis várhatóan nem gyorsítja meg a szer kiürülését, mivel a szildenafil nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez, és nem ürül a vizelettel. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Más gyógyszerek hatása a szildenafilra In vitro vizsgálatok: A szildenafil elsősorban a citokróm P450 (CYP) izoenzimek, nagyobb mértékben a 3A4 és kisebb mértékben a 2C9 hatására metabolizálódik. Ennek megfelelően, ezeknek az izoenzimeknek a működését gátló vegyületek csökkenthetik, és ezeknek az izoenzimeknek a működését serkentők pedig növelhetik a szildenafil clearance-ét. In vivo vizsgálatok: A klinikai vizsgálatok során összegyűjtött adatok populációs farmakokinetikai elemzésével megállapították, hogy az egyidejűleg adott CYP3A4 inhibitorok (pl. ketokonazol, eritromicin vagy cimetidin) csökkentik a szildenafil eliminációját. Bár a nemkívánatos események előfordulási gyakorisága nem emelkedett azon betegekben, akik a szildenafillal egyidejűleg adott CYP3A4-inhibitort is kaptak, ilyen esetben mégis megfontolandó a 25 mg*-os kezdő adag alkalmazása. * Ez a hatáserősség nem elérhető ennél a készítménynél Magyarországon. A dinamikus egyensúlyi állapotot biztosító adagban (500 mg naponta kétszer) alkalmazott, igen hatékony P450 inhibitor HIV-proteáz gátló ritonavirrel együtt adva, a szildenafil (100 mg napi egyszer) Cmax értéke 300%-kal (4-szeres emelkedés), az AUC értéke 1000%-kal (11-szeres növekedés) emelkedett. A szildenafil plazmaszintje 24 óra múlva még mindig kb. 200 ng/ml volt, szemben az önmagában adagolt szildenafil kb. 5 ng/ml koncentrációjával. Ez egybevág a ritonavirnek, a P450 szubsztrátok széles körében kimutatott jelentős hatásával. A szildenafil nincs hatással a ritonavir farmakokinetikájára. Ezen farmakokinetikai eredmények alapján a szildenafil együttadása ritonavirral nem javasolt (lásd 4.4 pont), valamint a szildenafil maximális dózisa semmilyen körülmények között nem haladhatja meg a 25 mg-ot 48 óra leforgása alatt. A dinamikus egyensúlyi állapotot biztosító dózisban adagolt (1200 mg naponta háromszor) CYP3A4-inhibitor HIV-proteáz gátló szakvinavirral együtt adott szildenafil (100 mg naponta egyszer) Cmax értéke 140%-kal, AUC értéke pedig 210%-kal emelkedett. A szildenafil nincs hatással a szakvinavir farmakokinetikájára (lásd 4.2 pont). Az olyan erősebb hatású CYP3A4 gátlók esetében, mint amilyen a ketokonazol és az itrakonazol, jelentősebb hatás várható. A szisztémás szildenafil-expozíció (AUC) 182%-os emelkedését észlelték, amikor egyszeri 100 mg szildenafilt és a dinamikus egyensúlyi állapotot fenntartó adagban (naponta 2-szer 500 mg 5 napon keresztül) alkalmazott közepesen erős CYP3A4-inhibitor eritromicint egyidejűleg adagolták. Egészséges férfi önkéntesekben nem volt jele, hogy az azitromicin (naponta 500 mg három napon át) hatással lett volna a szildenafil, vagy fő keringő metabolitjainak AUC, Cmax, tmax értékeire, az eliminációs ráta együtthatójára vagy ebből következően a felezési idejükre. Egészséges önkéntesekben a citokróm P450 inhibitor és nem specifikus CYP3A4 inhibitor cimetidin (800 mg) 50 mg szildenafillal történő együttadása a plazma szildenafil koncentrációjának 56%-os növekedését idézte elő. A grapefruit lé, a bélfal CYP3A4 metabolizmusának gyenge inhibitora, mérsékelten megemelheti a szildenafil plazmaszintjét. Antacidumok (magnézium-hidroxid, alumínium-hidroxid) egyszeri adagja nem befolyásolta a szildenafil biohasznosulását. Bár minden gyógyszerre vonatkozó, specifikus interakciós vizsgálat nem készült, a populációs farmakokinetikai elemzés gyógyszercsoportonkénti eredményei szerint az egyidejűleg adott CYP2C9 inhibitorok (pl. tolbutamid, warfarin, fenitoin), CYP2D6 gátlók (pl. a szelektív szerotonin-újrafelvétel gátlói, triciklikus antidepresszánsok), továbbá a tiazid- és rokon diuretikumok, a kacs- valamint káliummegtakarító diuretikumok, az angiotenzin-konvertáló enzim gátlók, a kalcium-csatorna blokkolók, a béta-receptor antagonisták, ill. a CYP450 anyagcsere induktorai (pl. rifampicin és barbiturátok) nem befolyásolták a szildenafil farmakokinetikai jellemzőit. Egy egészséges férfi önkéntesekkel végzett vizsgálatban az endothelin-antagonista boszentán (ami egy CYP3A4- (közepesen erős), CYP2C9- és esetleg CYP2C19-induktor) dinamikus egyensúlyi állapotban (napi kétszer 125 mg) és dinamikus egyensúlyi állapot mellett (napi háromszor 80 mg) a szildenafil együttes alkalmazása a szildenafil AUC-értékét 62,6%-kal és a Cmax-értékét 55,4%-kal csökkentette. Következésképpen, erős CYP3A4-induktorokkal - mint a rifampicin - történő együttes alkalmazása várhatóan nagyobb mértékben csökkenti a szildenafil plazmakoncentrációját. A nikorandil egy kálium-csatorna aktivátor és egy nitrát hibridje. A nitrát összetevője miatt súlyos gyógyszerkölcsönhatásba léphet a szildenafillal. A szildenafil hatása más gyógyszerekre In vitro vizsgálatok A szildenafil kis mértékben gátolja a citokróm P450 enzimrendszer 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 és 3A4 izoenzimeinek aktivitását (IC50> 150 µM). A javasolt dózisok alkalmazása után várható, kb. 1 µM maximális plazmakoncentráció esetén nem valószínű, hogy a szildenafil módosítja a felsorolt izoenzimek szubsztrátjainak eliminációját. Nincsenek adatok a szildenafil és nem-specifikus foszfodiészteráz gátlók (pl. teofillin, dipiridamol) közötti gyógyszerkölcsönhatásokról. In vivo vizsgálatok A nitrogén-monoxid/cGMP anyagcsereútra gyakorolt ismert hatásainak megfelelően (lásd 5.1 pont) a szildenafilról kimutatták, hogy fokozza a nitrátkészítmények vérnyomáscsökkentő hatását, ezért együttadása nitrogén-oxid donorvegyületekkel (pl. amil-nitrit) vagy bármilyen nitrátkészítményekkel ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Riociguát: A preklinikai vizsgálatok additív szisztémás vérnyomáscsökkentő hatást igazoltak PDE-5 inhibitorok és riociguát kombinációja esetén. A klinikai vizsgálatok során a riociguát fokozta a PDE-5 inhibitorok vérnyomáscsökkentő hatását. Az együttes alkalmazás esetében nem észleltek kedvező klinikai hatást a vizsgált populációban. Riociguát együttes adása PDE-5 inhibitorokkal (beleértve a szildenafilt is) ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Alfa-blokkolót szedő betegekben az egyidejűleg adott szildenafil, néhány arra hajlamos egyénben tünetekkel járó hypotoniát idézhet elő. Ez legnagyobb valószínűséggel a szildenafil alkalmazását követő 4 órán belül fordul elő (lásd 4.2 és 4.4 pontot). Három specifikus gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatás vizsgálatban alfa-blokkoló doxazozint (4 mg és 8 mg) és szildenafilt (25 mg, 50 mg vagy 100 mg) egyidejűleg adtak doxazozin-terápiára stabilan beállított benignus prostata hyperplasiás (BPH) betegeknek. Ezekben a vizsgálati csoportokban a fekvő helyzetben mért vérnyomás további csökkenésének átlagértéke sorrendben 7/7 Hgmm, 9/5 Hgmm ill. 8/4 Hgmm volt, míg az álló helyzetben mért vérnyomás további csökkenésének átlagértéke 6/6 Hgmm, 11/4 Hgmm ill. 4/5 Hgmm volt. Amikor doxazozin-terápiára stabilan beállított betegeknek adtak egyidejűleg doxazozint és szildenafilt, tünetekkel járó orthostaticus hypotensióról ritkán számoltak be. Ezek a jelentések beszámoltak szédülésről, ájulásérzésről, syncopéről azonban nem. Nem volt kimutatható jelentős interakció a CYP2C9 által metabolizált tolbutamid (250 mg), illetve warfarin (40 mg) szildenafillal (50 mg) történő együttadásakor. A szildenafil (50 mg-os adagban) nem fokozta tovább az acetilszalicilsav (150 mg) által megnyújtott vérzési időt. A maximum 80 mg/dl átlagos véralkoholszintű egészséges önkéntesekben a szildenafil (50 mg-os adagban) nem potencírozta az alkohol vérnyomáscsökkentő hatását. Az alábbi antihypertensiv gyógyszeres kezeléseket, úgy mint diuretikumok, béta-blokkolók, ACE-gátlók, angiotenzin-II antagonisták, vérnyomáscsökkentők, (értágítók és centrális hatásúak), adrenerg neuron blokkolók, kalcium-csatorna blokkolók, valamint alfa-adrenerg receptor blokkolók egy csoportba összevonva, nem mutatkozott eltérés a mellékhatás-profilban a szildenafillal, illetve a placebóval történő együttes alkalmazás során. Egy specifikus interakciós vizsgálatban, melyben magas vérnyomásban szenvedő betegeknek 100 mg szildenafilt adtak amlodipinnel együtt, 8 Hgmm-es átlagos additív systolés vérnyomáscsökkenést, ill. 7 Hgmm-es átlagos additív diastoles vérnyomáscsökkenést mértek fekvő helyzetben. Ezen addicionális értékek hasonló nagyságrendűek voltak, mint az egészséges önkéntesekben észlelt vérnyomáscsökkenés, önmagában alkalmazott szildenafil esetén (lásd 5.1 pont). A szildenafil (100 mg) nem gyakorolt hatást a HIV-proteáz inhibitor szakvinavir és ritonavir (mindkettő CYP3A4 szubsztrát) dinamikus egyensúlyi farmakokinetikájára. Egészséges férfi önkénteseknél, dinamikus egyensúlyi állapotban a szildenafil (napi háromszor 80 mg) a boszentán (napi kétszer 125 mg) AUC-értékét 49,8%-kal és a Cmax-értékét 42%-kal növelte. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A szildenafil biztonságossági profilja 9570 betegnél szerzett tapasztalaton alapul, akiket 74 kettős-vak, placebo-kontrollos klinikai vizsgálatban kezeltek. A klinikai vizsgálatokban a szildenafillal kezelt betegeknél leggyakrabban jelentett mellékhatások a fejfájás, kipirulás, dyspepsia, orrdugulás, szédülés, hányinger, hőhullámok, látászavar, cyanopsia és homályos látás voltak. A forgalomba hozatalt követő megfigyelésekből származó mellékhatásokat becslések szerint 10 évnél hosszabb időszakot átfogva gyűjtötték össze. Mivel nem minden mellékhatást jelentettek a forgalomba hozatali engedély jogosultjának, és nem mindegyik került bele a biztonságossági adatbázisba, ezeknek a reakcióknak a gyakorisága nem határozható meg megbízhatóan. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbi táblázatban minden, orvosi szempontból fontos mellékhatás, mely a klinikai vizsgálatokban a placebónál magasabb incidenciával jelentkezett, szervrendszerek és gyakoriság szerint került felsorolásra (nagyon gyakori: ? 1/10, gyakori: ? 1/100 - < 1/10, nem gyakori: 1/1000 - < 1/100, ritka: ? 1/10 000 - < 1/1000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 1. táblázat: Kontrollos klinikai vizsgálatokból származó, a placebónál magasabb előfordulási gyakorisággal jelentett, orvosi szempontból fontos mellékhatások, és a forgalomba hozatalt követő megfigyelések során jelentett orvosi szempontból fontos mellékhatások. MedDRA szervrendszer osztály Gyakoriság Nemkívánatos hatások, mellékhatások Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nem gyakori Rhinitis Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori Túlérzékenység Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Fejfájás Gyakori Szédülés Nem gyakori Aluszékonyság, hypaesthesia Ritka Cerebrovascularis történés, tranziens ischaemiás attack (TIA), görcsroham*, görcsroham kiújulása*, syncope Szembetegségek és szemészeti tünetek Gyakori A színlátás zavara**, látászavar, homályos látás Nem gyakori Könnytermelési zavarok***, szemfájdalom, photophobia, photopsia, hyperaemia a szemben, szemkáprázás, conjunctivitis Ritka Nem-arteritises anterior ischaemiás opticus neuropathia (NAION)*, retinalis érelzáródás*, retinalis vérzés, arterioscleroticus retinopathia, retinalis rendellenesség, glaucoma, látótérkiesés, kettős látás, csökkent látásélesség, myopia, asthenopia, üvegtesti homályok, irisbetegség, mydriasis, gyűrűk látása a fényforrások körül, szem oedema, szemduzzanat, szembetegség, kötőhártya hyperaemia, szemirritáció, kóros érzés a szemben, szemhéjoedema, sclera-elszíneződés A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Nem gyakori Vertigo, tinnitus Ritka Süketség Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori Tachycardia, palpitatio Ritka Hirtelen szívhalál*, myocardialis infarctus, kamrai arrhythmia*, pitvarfibrillatio, instabil angina Érbetegségek és tünetek Gyakori Kipirulás, hőhullámok Nem gyakori Hypertonia, hypotonia Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori Orrdugulás Nem gyakori Epistaxis (orrvérzés), sinus pangás Ritka Szorító érzés a torokban, nasalis oedema, nasalis szárazság Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Hányinger, dyspepsia Nem gyakori Gastro oesophagealis reflux betegség, hányás, felhasi fájdalom, szájszárazság Ritka oralis hypaesthesia A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei Nem gyakori Kiütés Ritka Stevens-Johnson szindróma (SJS)*, toxicus epidermalis necrolysis (TEN)* A csont-és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nem gyakori Myalgia, végtagfájdalom Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem gyakori Haematuria A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Ritka Penis haemorrhagia, priapismus*, haematospermia, fokozott erekció Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nem gyakori Mellkasi fájdalom, fáradtság, melegségérzés Ritka Ingerlékenység Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nem gyakori Megnövekedett szívfrekvencia * Csak a forgalomba hozatalt követő megfigyelések során jelentették ** A színlátás zavara: chloropsia, kóros színlátás, cyanopsia, erythropia és xanthopsia *** Könnytermelési zavarok: száraz szem, könnyezési zavar és fokozott könnytermelés Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Urológiai gyógyszerek; Az erectilis dysfunctio kezelésére használatos szerek. ATC kód: G04B E03. Hatásmechanizmus A szildenafil az erectilis dysfunctio kezelésére szolgáló, orálisan alkalmazható gyógyszer. Természetes körülmények között, vagyis szexuális ingerre a péniszbe irányuló véráramlás fokozásával állítja helyre a károsodott erectilis funkciót. A hímvessző merevedéséért felelős élettani folyamatok során a szexuális ingerlésre nitrogén-monoxid (NO) szabadul fel a corpus cavernosumban. Ezt követően a nitrogén-monoxid aktiválja a guanil-cikláz enzimet, amely növeli a ciklikus guanozin-monofoszfát (cGMP) szintjét és ezzel a corpus cavernosum simaizomzatának ellazulását, valamint a vér beáramlását eredményezi. A szildenafil hatékony és szelektív inhibitora a barlangos testekben található cGMP-specifikus 5-ös típusú foszfodiészteráznak (PDE5), ahol a PDE5 a cGMP lebontásáért felelős. A szildenafil erekcióra kifejtett hatásának támadáspontja perifériás. Izolált humán corpus cavernosumra a szildenafil nem fejt ki közvetlen simaizom ellazító hatást, de a barlangos testek szöveteiben hatékonyan fokozza a nitrogén-monoxid izomrelaxáló hatását. A NO/cGMP anyagcsereút aktivált állapotában, miként szexuális ingerlés esetében is, a szildenafil PDE5-re gyakorolt gátlása révén megemelkedik a cGMP-szint a corpus cavernosumban. A szildenafil kívánt farmakológiai hatásának létrehozásához tehát szükség van szexuális ingerlésre. Farmakodinámiás hatások In vitro vizsgálatok során megállapították, hogy a szildenafil szelektíven kötődik az erekció folyamatában részt vevő PDE5-höz. A PDE5-re gyakorolt hatása jóval kifejezettebb, mint más ismert foszfodiészterázokra. Szelektivitása tízszer akkora, mint a PDE6 esetében, ami a retina fototransductiós anyagcsereútjában vesz részt. Maximális ajánlott adagolásnál 80-szor szelektívebben kötődik a PDE5-höz, mint a PDE1-hez, ill. több mint 700-szor szelektívebben, mint a PDE2, -3, -4, -7, -8, -9, -10 és -11 izoenzimekhez. Kiemelt jelentőségű, hogy a szildenafil 4000-szer szelektívebben kötődik a PDE5-höz, mint a szívizomzat kontraktilitásának szabályozásában részt vevő cAMP-specifikus PDE3-hoz. Klinikai hatásosság és biztonságosság Két klinikai vizsgálatot specifikusan arra terveztek, hogy a gyógyszer bevételét követően felmérhessék azt az időintervallumot, amely alatt a szildenafil, szexuális ingerlésre adott válaszként, erekciót képes létrehozni. Éhomi állapotú betegeken végzett pénisz-pletizmográf (RigiScan) vizsgálat során azok esetében, akik elérték a 60%-os merevedést (ami elégséges a közösüléshez), a szildenafil bevételét követően átlagosan 25 perc (12 - 37 perc) telt el az erekció létrejöttéig. Egy másik RigiScan vizsgálat során a szildenafil a bevételt követően 4 - 5 órával is képes volt erekciót okozni a szexuális ingerlésre adott válaszként. A szildenafil enyhe és átmeneti vérnyomáscsökkenést okoz, ami az esetek többségében nem jár klinikai következménnyel. 100 mg szildenafil per os adagolása után a fekvő helyzetben mért systolés vérnyomáscsökkenés maximumának átlaga 8,4 Hgmm volt. Az ennek megfelelő, fekvő helyzetben mért diastolés vérnyomáscsökkenés 5,5 Hgmm volt. A vérnyomáscsökkenés a szildenafil értágító hatásának következménye, mely minden bizonnyal az érfali simaizomzat cGMP-szintjének emelkedése miatt jön létre. Egészséges önkénteseken a szildenafil legfeljebb 100 mg-os, egyszeri adagjai nem idéztek elő klinikailag számottevő EKG-eltérést. Egy, a szildenafil egyszeri, 100 mg-os dózisának haemodinamikai hatását elemző vizsgálatban, a részvevő 14 súlyos koszorúér-betegségben (CAD) szenvedő betegnél (akiknél legalább egy coronaria artéria több mint 70%-os stenosisa állt fenn), az átlagos nyugalmi systolés és diastolés vérnyomás az alapértékhez képest 7%-kal, illetve 6%-kal csökkent. Az átlagos pulmonalis systolés vérnyomás 9%-kal csökkent. A szildenafil nem mutatott perctérfogatot befolyásoló hatást és nem károsította a beszűkült koszorúerek véráramlását. Egy kettős vak, placebo-kontrollos, terheléses vizsgálat során 144 erectilis dysfunctióban és krónikus stabil anginában szenvedő beteget vizsgáltak, akik rendszeresen antianginás gyógyszereket szedtek (nitrátokat kivéve). Az eredmények nem mutattak klinikailag jelentős eltérést a szildenafil és a placebo között a terhelés megszakítását szükségessé tevő angina jelentkezéséig eltelt időtartamban. Néhány személynél a szín-megkülönböztetés (kék/zöld színlátás) kismértékű és átmeneti zavarát mutatták ki Farnsworth-Munsel 100 színárnyalat teszttel,1 órával a 100 mg-os egyszeri dózis beadását követően, de 2 órával a gyógyszeradag bevétele után ez már nem volt észlelhető. A színek megkülönböztetésének ezen zavara feltehetően összefüggésben van a PDE6 enzim gátlásával, amely részt vesz a retina fototransductiós kaszkádjának létrejöttében. A szildenafil nem befolyásolja a látásélességet vagy a fénykontraszt-érzékelést. Egy kis betegszámú, placebo-kontrollos vizsgálatban a dokumentáltan korai öregkori macula degenerációban szenvedő betegeknél (n = 9) a szildenafil (100 mg egyszeri adagja) nem idézett elő lényeges változásokat az elvégzett látásvizsgálatok eredményeiben (látásélesség, Amsler-rács, szimulált közlekedési fények szín-megkülönböztetése, Humphrey-féle látótér és fotostressz vizsgálat). A szildenafil egyszeri 100 mg-os orális adagolása után egészséges önkéntesekben a spermiumok motilitásában és morfológiájában semmiféle változást nem észleltek (lásd 4.6 pont). A klinikai vizsgálatok további adatai Klinikai vizsgálatok során több mint 8000, 19 - 87 éves korú beteg részesült szildenafil kezelésben. Az alábbi betegcsoportok vettek részt a vizsgálatokban: idős korúak (19,9%), hypertoniás betegek (30,9%), diabetes mellitusban szenvedők (20,3%), ischaemiás szívbetegségben szenvedők (5,8%), hyperlipidaemiások (19,8%), gerincvelő-sérültek (0,6%), depressziósok (5,2%), transurethralis prostataresectio (TURP) utáni betegek (3,7%), radikális prostatectomia utáni betegek (3,3%). Az alábbi csoportok nem voltak megfelelően reprezentálva, illetve kizárták őket: kismedencei sebészeti beavatkozás, ill. sugárkezelés után levő, súlyos vese-, ill. májkárosodásban, valamint bizonyos cardiovascularis megbetegedésben szenvedő betegek (lásd 4.3 pont). Fix dózisú vizsgálatokban, az erekcióban javulásról beszámoló betegek aránya 62% (25 mg), 74% (50 mg) és 82% (100 mg) volt szemben a placebóval kezelt csoportnál tapasztalt 25%-kal. A kontrollált klinikai vizsgálatok során a szildenafil miatti gyógyszerelhagyások aránya alacsony, és a placebóéhoz hasonló volt. Valamennyi vizsgálatot egybevetve, a szildenafillal kezelt betegek közül javulást észlelők százalékos aránya a következő volt: pszichogén erectilis dysfunctióban 84%, kevert erectilis dysfunctióban 77%, organikus erectilis dysfunctióban 68%, idős koriban 67%, diabetes mellitusban 59%, ischaemiás szívbetegség mellett 69%, magas vérnyomásnál 68%, TURP-ot követően 61%, radikális prostatectomia után 43%, gerincvelő-sérülést követően 83%, depresszió esetén 75%. A szildenafil biztonságossága és hatásossága a hosszú távú vizsgálatok során is fennmaradt. Gyermekek és serdülőkorúak Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekpopuláció minden alcsoportjánál eltekint a szildenafil vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől erectilis dysfunctio kezelésében. (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). 5.2 Farmakodinámiás tulajdonságok Felszívódás A szildenafil gyorsan felszívódik. A gyógyszert éhgyomorra, szájon át adva, a maximális plazmaszint 30-120 percen (középérték 60 perc) belül kialakul. Az abszolút orális biohasznosulás átlagértéke 41% (25 - 63%). A szildenafil orális adását követően a javasolt dózistartományban (25 - 100 mg) az AUC és a Cmax értéke dózisfüggően változik. A szildenafilt étkezés közben bevéve csökken a felszívódás üteme; átlagosan 60 perccel nő a tmax és átlagosan 29%-kal csökken a Cmax értéke. Eloszlás Dinamikus egyensúlyi állapotban a szildenafil átlagos megoszlási térfogata (Vd) 105 liter, mely szöveti eloszlásra utal. A szildenafil átlagos, maximális össz-plazmakoncentrációja egyszeri 100 mg-os adag szájon át történő adását követően kb. 440 ng/ml (CV 40%). Mivel a szildenafil (és a vérben keringő legjelentősebb, N-dezmetil metabolitja) 96%-a kötődik plazmafehérjékhez, ennek eredménye a szildenafil 18 ng/ml (38 nM) értékű, átlagos, maximális szabad plazmakoncentrációja. A fehérjekötődés mértéke független a gyógyszer össz-koncentrációjától. Egészséges önkénteseken, 100 mg-os, egyszeri dózisban alkalmazott szildenafil adása után 90 perccel a gyógyszeradag kevesebb, mint 0,0002%-a (átlagosan 188 ng) volt kimutatható az ejaculatumban. Biotranszformáció A szildenafilt elsősorban a máj mikroszomális enzimrendszerének CYP3A4, kisebb mértékben a CYP2C9 izoenzimei metabolizálják. A szildenafil legjelentősebb keringő metabolitja N-demetilációval keletkezik. Ezen metabolit foszfodiészteráz-szelektivitási profilja hasonló a szildenafiléhoz; a PDE5-höz való in vitro affinitása pedig annak kb. 50%-a. A metabolit plazmakoncentrációja a szildenafilénak kb. 40%-a. Az N-dezmetil metabolit tovább bomlik, terminális felezési ideje kb. 4 óra. Elimináció A szildenafil teljes-test clearance-e 41 liter/óra; amely 3-5 órás terminális felezési időnek felel meg. A szájon át vagy intravénásan adott szildenafil metabolitok alakjában, elsősorban a széklettel (az alkalmazott dózis kb. 80%-a), kisebb mértékben (az alkalmazott dózis kb. 13%-a) a vizelettel ürül. Farmakokinetikai jellemzők különleges betegcsoportokban Idős betegek Idős (65 éves vagy idősebb), egészséges önkénteseknél csökkent a szildenafil clearance-e, aminek következménye a szildenafil és az aktív N-dezmetil metabolit plazmakoncentrációinak kb. 90%-os emelkedése volt a fiatal (18-45 éves), egészséges önkéntesekhez képest. A plazmafehérje-kötődés korral összefüggő különbségei miatt a szabad szildenafil koncentráció következményes emelkedése kb. 40% volt. Veseelégtelenség Enyhe, ill. közepesen súlyos (kreatinin-clearance = 30-80 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő önkénteseken végzett vizsgálatok során egyszeri, 50 mg szildenafil per os beadását követően nem észleltek farmakokinetikai változásokat. Az N-dezmetil metabolit átlagos AUC és Cmax értéke legfeljebb 126%-kal, illetve legfeljebb 73%-kal emelkedett az azonos korú, nem vesebeteg önkéntesek megfelelő értékeihez képest. Mégis, a vizsgálati egyének közötti nagymértékű variabilitás miatt ezek a különbségek statisztikailag nem voltak szignifikánsak. Súlyos veseelégtelenségben szenvedő önkénteseknél (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) csökkent a szildenafil-clearance értéke, aminek következményeként a hasonló korú, nem vesebeteg önkéntesekhez képest 100%-kal nőtt a koncentráció-idő görbe alatti terület (AUC), ill. 88%-kal emelkedett a Cmax értéke. Ráadásul az N-dezmetil metabolit AUC és Cmax értékei jelentősen, 200%, illetve 79%-kal emelkedtek. Májelégtelenség Enyhe-, ill. középsúlyos májcirrhosisban (Child-Pugh A és B stádium) szenvedő önkénteseken a szildenafil-clearance csökkenését észlelték. Ennek következtében a hasonló korú, nem májbeteg önkéntesekhez képest 84%-kal nőtt az AUC-, ill. 47%-kal a Cmax értéke. Súlyosan károsodott májfunkciójú betegek esetében a szildenafil farmakokinetikai jellemzőit nem tanulmányozták. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra- és fejlődésre kifejtett toxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény emberen való alkalmazásakor különös veszély nem várható. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 1 db, 4 db illetve 8 db filmtabletta PVC/PVDC//Alumínium buborékcsomagolásban és dobozban. Minden buborékcsomagolás 1 vagy 4 filmtablettát tartalmaz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Nincsenek különleges előírások. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Zentiva, k.s. U kabelovny 130 Dolní Mecholupy 10237 Prága 10, Csehország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-21185/01 TAXIER 50 mg filmtabletta 1x OGYI-T-21185/02 TAXIER 50 mg filmtabletta 4x OGYI-T-21185/03 TAXIER 50 mg filmtabletta 8x OGYI-T-21185/04 TAXIER 100 mg filmtabletta 1x OGYI-T-21185/05 TAXIER 100 mg filmtabletta 4x OGYI-T-21185/06 TAXIER 100 mg filmtabletta 8x 9. FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2010. február 18. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2015.06.29. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2018.04.09. 2 OGYÉI/18643/2018 OGYÉI/18645/2018 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás A Taxier alkalmazása nőknél nem javasolt. Nem végeztek megfelelő és kellően kontrollált vizsgálatokat terhes vagy szoptató nők esetében. Patkányokon és nyulakon végzett reprodukciós vizsgálatok során, per os szildenafil adagolását követően nem észleltek releváns nemkívánatos hatásokat. A szildenafil egyszeri 100 mg-os orális adagjai után egészséges önkénteseknél a spermiumok motilitására és morfológiájára gyakorolt hatást nem észleltek (lásd 5.1 pont). | 
