Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: szisztémás antihisztaminok, piperazin származékok; ATC-kód: R06AE09.

Hatásmechanizmus
A levocetirizin a cetirizin (R)-enantiomerje, hatékony és szelektív perifériás H1-receptor antagonista.
A receptorkötési vizsgálatok kimutatták, hogy a levocetirizinnek nagy affinitása van az emberi H1-receptorokhoz (Ki = 3,2 nmol/l). A levocetirizin affinitása kétszer nagyobb a cetirizin affinitásánál (Ki = 6,3 nmol/l). A levocetirizin H1-receptorokból történő disszociációjának felezési ideje 115 ą38 perc.
Egyszeri alkalmazás után 4 órával a levocetirizin receptor-telítettsége 90%-os, 24 óra múlva pedig 57%-os.

Egészséges önkénteseken végzett farmakodinámiás vizsgálatok azt mutatják, hogy a dózis felének alkalmazása esetén a levocetirizinnek a cetirizinhez hasonló aktivitása van mind a bőr-, mind az orrtünetek tekintetében.

Farmakodinámiás hatások
A levocetirizin farmakodinámiás hatásait randomizált, kontrollált vizsgálatokban tanulmányozták.
Egy olyan vizsgálatban, amelyben 5 mg levocetirizin, 5 mg dezloratadin és a placebo hatásait hasonlították össze a hisztamin által kiváltott, úgynevezett "ödéma és bőrpír" bőrreakcióra, a levocetirizin-kezelés szignifikánsan csökkentette az "ödéma és bőrpír" kialakulását, és ez a hatás kifejezettebb volt az első 12 órában, és 24 órán át tartott (p? 0,001) a placebóval és a dezloratadinnal összehasonlítva.

Az 5 mg levocetirizinnek a pollen által kiváltott tüneteket csökkentő hatásának fellépését 1 órával a szer beadását követően észlelték placebo-kontrollos, allergének tanulmányozására szolgáló kamrát alkalmazó vizsgálatokban.

Az in vitro vizsgálatok (Boyden kamrában, sejtréteg technikával végzett) azt mutatják, hogy a levocetirizin gátolja az eotaxin által indukált transzendoteliális eozinofil migrációt mind a bőr-, mind a tüdősejteken keresztül. Egy 14 felnőtt betegen végzett farmakodinámiás, placebo kontrollos in vivo (bőrkamra technikával végzett) vizsgálatban kimutatták, hogy 5 mg levocetirizin három fontos gátló hatást fejt ki a pollen által indukált reakció első 6 órájában: a VCAM-1 felszabadítás gátlása, a vascularis permeabilitás módosítása és az eozinofil migráció csökkentése.

Klinikai hatásosság és biztonságosság
A levocetirizin hatékonyságát és biztonságosságát számos - szezonális allergiás rhinitisben, perenniális allergiás rhinitisben, illetve perzisztáló allergiás rhinitisben szenvedő betegeken végzett - kettős-vak, placebo-kontrollos klinikai vizsgálatban megállapították. Kimutatták, hogy a levocetirizin szignifikánsan javítja az allergiás rhinitis tüneteit, és egyes vizsgálatok szerint az orrdugulást is.

Egy 6 hónapos, 551 (közülük 276 levocetirizinnel kezelt), perzisztáló (azaz legalább 4 egymást követő héten, hetente 4 napon át fennálló tünetekkel jellemezhető) allergiás rhinitisben szenvedő és házipor-atkával és fűpollennel szemben szenzitizálódott felnőtt betegen végzett klinikai vizsgálatban kimutatták, hogy az 5 mg levocetirizin klinikai és statisztikai szempontból szignifikánsan hatásosabb volt a placebónál az allergiás rhinitis összesített tüneti pontértékének csökkentése tekintetében a vizsgálat teljes időtartama alatt, tachyfilaxia nélkül. A levocetirizin a vizsgálat teljes időtartama alatt szignifikánsan javította a betegek életminőségét.

Egy placebo-kontrollos, 166 krónikus idiopathiás urticariában szenvedő beteg bevonásával végzett klinikai vizsgálatban 85 beteget kezeltek placeboval, 81 beteget pedig naponta egyszer alkalmazott 5 mg levocetirizinnel, hat héten keresztül. A levocetirizin-kezelés a placebohoz viszonyítva szignifikánsan csökkentette a pruritus súlyosságát az első héten és a teljes kezelési periódus folyamán. A levocetirizin a placebohoz képest a "Dermatológiai Életminőség Index" ("Dermatology Life Quality Index") skála segítségével mért, az egészséggel összefüggő életminőségben is jelentősebb javulást eredményezett.

Az urticariás állapotok modelljeként a krónikus idiopathiás urticariát vizsgálták. Mivel a hisztamin felszabadulás az urticariás betegségek egyik oki tényezője, a levocetirizin várhatóan hatásos az egyéb urticariás állapotok tüneteinek enyhítésében is, a krónikus idiopathiás urticaria mellett.

Az EKG vizsgálatok szerint a levocetirizin nem befolyásolja a QT intervallumot.

Gyermekek é serdülők
A levocetirizin tabletta gyermekgyógyászati biztonságosságát és hatásosságát két placebo-kontrollos klinikai vizsgálatban tanulmányozták, 6-12 éves, szezonális allergiás rhinitisben szenvedő betegek részvételével. A levocetirizin mindkét vizsgálatban szignifikánsan javította a tüneteket és az egészséggel kapcsolatos életminőséget.
A 6 évnél fiatalabb gyermekek esetében a klinikai biztonságosságot számos rövid- vagy hosszútávú terápiás vizsgálatokban bebizonyították:
- Egy klinikai vizsgálatban, ahol 29 2-6 éves allergiás rhinitisben szenvedő gyermeket kezeltek napi 2-szer 1,25 mg levocetirizinnel 4 héten át
- Egy klinikai vizsgálatban, ahol 114 1-5 éves allergiás rhinitisben vagy krónikus idiopátiás urticariában szenvedő gyermeket kezeltek napi 2-szer 1,25 mg levocetirizinnel 2 héten át
- Egy klinikai vizsgálatban, ahol 45 6-11 hónapos allergiás rhinitisben vagy krónikus idiopátiás urticariában szenvedő gyermeket kezeltek napi 1-szer 1,25 mg levocetirizinnel 2 héten át
- Egy hosszútávú (18 hónapos) klinikai vizsgálatban 225 12-24 hónapos atópiás gyermeket kezeltek

A biztonsági profil hasonló volt az 1-5 éves gyermekek rövidtávú vizsgálatában tapasztaltakéhoz.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A levocetirizin farmakokinetikai profilja lineáris, nem függ a dózistól és az időtől, az egyének közötti variabilitása alacsony. A farmakokinetikai profilja azonos, az enantiomer önmagában, vagy cetirizin formájában történő alkalmazásakor. Az abszorpció és elimináció folyamata során nem jön létre királis inverzió.

Felszívódás
A levocetirizin orális adagolást követően gyorsan és nagymértékben felszívódik. A plazma csúcskoncentrációt az alkalmazás után 0,9 óra múlva éri el. A "steady state" állapotot 2 nap alatt éri el.
A plazma csúcskoncentrációk értéke egyszeri 5 mg és napi 5 mg ismételt alkalmazását követően 270 ng/ml, ill. 308 ng/ml. A felszívódás mértéke a dózistól független, az étkezés sem befolyásolja, de a csúcskoncentrációt csökkenti és késlelteti.

Eloszlás
Nem állnak rendelkezésre humán adatok sem a levocetirizin szöveti eloszlására, sem a vér-agy gáton történő átjutására vonatkozóan. Patkányokban és kutyákban a legmagasabb szöveti szintet a májban és a vesékben mértek, és a legalacsonyabbat a központi idegrendszer területén.
A levocetirizin 90%-ban kötődik a plazmafehérjékhez. Eloszlási térfogata restriktív, értéke 0,4 l/kg.

Biotranszformáció
A levocetirizin metabolizmusának mértéke emberben kisebb, mint a dózis 14%-a, és ezért a genetikai polimorfizmusból vagy az enzim-inhibitorok egyidejű alkalmazásából eredő különbségek elhanyagolhatóknak tekinthetők. A metabolizmus folyamatai magukba foglalják az N- és O-dealkilációt és a taurin konjugációt. A dealkilációs folyamatokat elsősorban a CYP3A4 izoenzim közvetíti, míg az aromás oxidációban több és/vagy nem azonosított CYP izoenzim vesz részt. A levocetirizin 5 mg-os orális dózisának alkalmazását követően elért csúcskoncentrációknál jóval magasabb koncentrációkban sem befolyásolja az 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 és 3A4 CYP izoenzimek hatását.
A kismértékű metabolizmus és a metabolikus gátló hatás hiánya következtében a levocetirizin más anyagokkal, ill. más anyagok levocetirizinnel való interakciója valószínűtlen.

Elimináció
A levocetirizin plazma felezési ideje felnőtteknél 7,9 ą 1,9 óra. Kisgyermekek esetében a felezési idő rövidebb. A teljes test clearance átlagértéke 0,63 ml/perc/kg. A levocetirizin és metabolitjainak kiválasztódása főleg a vizelettel történik, ami átlagban az alkalmazott dózis 85,4%-ának felel meg. A széklettel a dózisnak csak 12,9%-a ürül. A levocetirizin mind glomeruláris filtráció, mind aktív tubuláris szekréció útján választódik ki.

Speciális betegcsoportok
Vesekárosodás
A levocetirizin teljes test clearance értéke összefüggésben van a kreatinin clearance értékkel. Ezért a közepes vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében ajánlott a levocetirizin adagolási intervallumainak módosítása a kreatinin clearance érték alapján. Anuriás, végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél a teljes test clearance értéke kb. 80%-kal csökken az egészséges egyénekben mért értékekkel összehasonlítva. A szokásos 4 órás hemodialízis időtartama folyamán a levocetirizin < 10%-a távolítható el a szervezetből.

Gyermekek és serdülők
Egy 14, 6 és 11 év közötti, 20-40 kg testtömegű gyermeken végzett farmakokinetikai vizsgálat 5 mg levocetirizin szájon át történő adagolását követően azt mutatta, hogy a Cmax és AUC értékek kétszer nagyobbak voltak a felnőttek adatihoz képest. Az átlag Cmax 450 ng/ml volt, amely 1,2 óra alatt alakult ki, a súlyra alakított, teljes test clearance 30%-kal nagyobb volt és az eliminációs felezési idő 24%-kal kisebb volt a gyermekpopulációban, mint a felnőttek esetében. Dedikált farmakokinetikai vizsgálatokat nem végeztek 6 évesnél fiatalabb gyermekek esetében. A retrospektív farmakokinetikai populációanalízist 324 betegen végeztek (181, 1 és 5 év közötti gyermek, 18, 6 és 11 év közötti gyermek és 124, 18 és 55 év közötti felnőtt), akik egyszeri vagy többszöri levocetirizint kaptak 1,25 mg-tól 30 mg-ig. Az analízis adatai szerint az 1,25 mg levocetirizin napi egyszeri adása 6 hónapos és 5 éves kor közötti gyermekek esetében hasonló plazmakoncentráció várható, mint felnőttek 5 mg egyszeri levocetirizin esetében.

Idősek
Időskorú betegek esetében korlátozott mennyiségű farmakokinetikai adat áll rendelkezésre. A 6 napon át napi egyszeri szájon át adott 30 mg levocetirizin 9 idős beteg (65-74 év) esetében a teljes test clearance körülbelül 33%-kal volt kisebb a fiatalabb felnőttek adatihoz viszonyítva. A racém cetirizin eloszlása inkább a veseműködés függvénye volt, mint a koré. Ez a megállapítás vonatkozik a levocetirizinre is, mivel mind a levocetirizin, mind pedig a cetirizin elsősorban a vizelettel választódik ki. Ezért a levocetirizin dózisát a veseműködéssel összhangban kell meghatrozni idős betegek esetében.

Nem
77 beteg részvételével zajló farmakokinetikai viszgálatban (40 férfi és 37 nő) vizsgálták a nem lehetséges hatását. A felezési idő csekély mértékben rövidebb volt nőknél (7,08 ą 1,72 óra), mint a férfiak esetében ((8,62 ą 1,84 óra), bár a testtömeghez illesztett orális clearance nőkben (0.67 ą 0,16 ml/perc/kg) összemérhető volt a férfiakéval (0,59 ą 0,12 ml/perc/kg). Normális veseműködés esetében a napi dózis és a dózis időtartama megegyezik férfiak és nők esetében.

Etnikai különbségek
A rassz levocetirizinre való hatását nem vizsgálták. Mivel a levocetirizin elsősorban a vesén keresztül választódik ki, és a kreatinin clearance mértéke nem függ a rassztól, a farmakokinetikai jellemzők várhatóan nem fognak eltérni. A racém cetirizin esetében nem figyeltek meg különbséget a rasszok között a farmakokinetika tekintetében.

Májkárosodás
A levocetirizin farmakokinetikáját károsodott májfunkciójú betegek esetében nem vizsgálták. Krónikus májbetegségekben (hepatocelluláris, cholestatikus és biliaris cirrhosis) szenvedő betegekben egyetlen 10, illetve 20 mg-os cetirizin dózis adásakor a felezési idő 50%-os emelkedését és a clearance 40%-os csökkenését észlelték az egészséges vizsgálati alanyok megfelelő értékeihez képest.

Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés
A levocetirizin hisztamin-indukálta bőrreakciókra gyakorolt hatása nem függ a plazmakoncentrációtól.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, reprodukciós és fejlődésre kifejtett toxicitási, vagy karcinogenitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény emberen való alkalmazásakor különös veszély nem várható.