Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Por oldatos injekcióhoz. Fehér vagy csaknem fehér színű, egyenletesen porózus pogácsa. 10 ml 0,9%-os NaCl oldatban feloldva a pH megközelítőleg 10 és az ozmolalitás megközelítőleg 382 mOsm/kg lesz. További 100 ml 0,9%-os NaCl oldattal vagy 5%-os glükóz oldattal hígítva a pH megközelítőleg 9 ill. 8,5 lesz. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 40 mg pantoprazolt tartalmaz (nátrium-szeszkvihidrát formájában) injekciós üvegenként. Ismert hatású segédanyagok: 5,0 mg nátrium-citrát-dihidrát és nátrium-hidroxid q.s. injekciós üvegenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Mannit Nátrium-citrát-dihidrát Nátrium-hidroxid (a pH beállítására) Javallat4.1 Terápiás javallatok A Nolpaza 40 mg por oldatos injekció felnőttek kezelésére javallott: - Reflux oesophagitis, - Gyomor- és nyombél fekély, - Zollinger-Ellison-szindróma és egyéb kóros hiperszekréciós állapotok. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Ezt a gyógyszert kizárólag egészségügyi szakember alkalmazhatja, megfelelő orvosi felügyelet mellett. A pantoprazol intravénás alkalmazása kizárólag olyan esetekben javasolt, amikor a szájon át történő alkalmazás nem lehetséges. 7 napon át tartó intravénás pantoprazol kezelésről vannak adatok. Ezért amint a per os terápia alkalmazása lehetségessé válik, a pantoprazol iv. kezelést le kell állítani, és a terápiát per os 40 mg pantoprazol adásával kell a továbbiakban folytatni. Ajánlott adag: Gyomor-, nyombélfekély és reflux oesophagitis esetén Javasolt intravénás adagja napi 1 injekciós üveg (40 mg) pantoprazol. Zollinger-Ellison-szindróma és egyéb kóros hiperszekréciós állapotok A Zollinger-Ellison-szindróma és az egyéb kóros hiperszekréciós állapotok hosszú távú kezelését napi 80 mg pantoprazol iv. adásával kell kezdeni. Ezt követően az adagot szükség szerint növelni vagy csökkenteni lehet, a gyomorsav-szekréció függvényében. A 80 mg feletti napi adagokat két részletben kell beadni. A pantoprazol adagját ideiglenesen fel lehet emelni napi 160 mg fölé, azonban ilyen mennyiséget csupán a feltétlen szükséges ideig szabad alkalmazni az adekvát sav-kontroll elérése érdekében. Amennyiben gyors sav-kontroll szükséges, kezdő adagként az intravénásan alkalmazott 2-szer 80 mg pantoprazol a betegek többségénél elegendő ahhoz, hogy a savszekréció 1 órán belül a megfelelő tartományba (?10 mEq/h) csökkenjen. Különleges betegcsoportok Idősek Idős betegeknél nem szükséges az adag módosítása. Májkárosodás Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén az intravénás pantoprazol adagja nem haladhatja meg a napi 20 mg-ot (fél injekciós üveg) (lásd 4.4 pont). Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegek esetén nem szükséges az adag módosítása. Gyermekek és serdülők A Nolpaza 40 mg por oldatos injekcióhoz készítmény biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetén nem igazolták, ezért a Nolpaza 40 mg por oldatos injekcióhoz nem ajánlott 18 éven aluli gyermekek és serdülők részére. A jelenleg rendelkezésre álló adatok az 5.2 pontban találhatóak, de adagolási javaslat nem tehető. Az alkalmazás módja A használatra kész oldat elkészítéséhez a port 10 ml 9 mg/ml-es (0,9%-os) NaCl oldatban kell feloldani. Az elkészítésre vonatkozó utasításokat ld. a 6.6 pontban. Az így elkészült oldatot közvetlenül, vagy 100 ml 9 mg/ml-es (0,9%-os) NaCl oldattal, vagy 50 mg/ml-es (5%-os) glükóz oldattal elkeverve kell alkalmazni. Elkészítés után az oldatot 12 órán belül fel kell használni (ld. 6.3 pont). Az oldatot 2-15 perc alatt kell intravénásan beadni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával, szubsztituált benzimidazolokkal, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Májkárosodás Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a kezelés időtartama alatt a májenzimek szintjének követése szükséges. Amennyiben a májenzimek szintje emelkedik, az iv. pantoprazol kezelést le kell állítani (lásd 4.2 pont). Gastricus malignitas A pantoprazolra adott tüneti válasz elfedheti a gastricus malignitás tüneteit és késleltetheti a diagnózist. Bármely figyelmeztető tünet jelentkezése esetén (pl. jelentős, nem szándékos testsúlycsökkenés, többszöri hányás, dysphagia, haematemesis, anaemia vagy melaena), amikor a gyomorfekély gyanított vagy jelen van, a malignitást ki kell zárni. További vizsgálatok végzése megfontolandó, ha a megfelelő kezelés ellenére is fennállnak a tünetek. HIV-proteáz inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazás Pantoprazol együttadása HIV-proteáz-gátlókkal, például atazanavirral, melyek felszívódásához savas gyomor pH szükséges, nem ajánlott, biohasznosulásuk szignifikáns csökkenése miatt (lásd. 4.5 pont). Gastrointestinalis bakteriális fertőzések A Nolpaza-kezelés kismértékben fokozhatja a gastrointestinalis bakteriális fertőzések, úgymint a Salmonella, Campylobacter vagy C. difficile okozta fertőzések kockázatát. Hypomagnesaemia Súlyos hypomagnesaemiáról számoltak be ritkán, legalább három hónapos, és a legtöbb esetben egy éven keresztül protonpumpa-gátlókkal (PPI-ok), mint például pantoprazollal kezelt betegeknél. A hypomagnesaemia súlyos megnyilvánulási formái, mint például a fáradtság, tetánia, delírium, görcsök, szédülés és kamrai arrhythmia előfordulhatnak, de észrevétlenül is kezdődhetnek, és figyelmen kívül hagyhatják őket. A hypomagnesaemia hypocalcaemiához és/vagy hypokalaemiához vezethet (lásd 4.8 pont). A legtöbb érintett betegnél a hypomagnesaemia (és a hypomagnesaemiához társuló hypocalcaemia és/vagy hypokalaemia) rendeződött magnéziumpótlás hatására és a PPI kezelés felfüggesztése után. Azoknál a betegeknél, akiknél valószínűsíthetően hosszabb kezelés válik szükségessé, illetve akik a PPI kezeléssel egyidejűleg digoxint vagy hypomagnesaemiát okozó egyéb gyógyszereket (például vízhajtókat) szednek, az egészségügyi személyzetnek meg kell fontolnia a magnéziumszint ellenőrzését a PPI kezelés megkezdése előtt és rendszeres ellenőrzését a kezelés alatt. Csonttörések A protonpumpa gátlók, különösen nagy dózisban és hosszú ideig (1 évnél hosszabb ideig) történő alkalmazás esetén, kissé növelhetik a csípő-, csukló- és gerinctörések kockázatát, túlnyomóan idős betegeknél és más ismert kockázati tényező megléte esetén. A megfigyeléses vizsgálatok arra utalnak, hogy a protonpumpa gátlók a teljes törési kockázatot 10-40%-kal növelhetik. E növekedés egy része más egyéb kockázati tényezőknek köszönhető. Az osteoporosis kockázatának kitett betegeket a jelenlegi klinikai irányelvekben megfelelő kezelésben kell részesíteni és esetükben a megfelelő D-vitamin és kalcium bevitelről gondoskodni kell. Szubakut cutan lupus erythematosus (SCLE) A protonpumpa gátlók használata nagyon ritkán kapcsolatba hozható SCLE esetekkel. Elváltozások esetén, különösen ha ez a bőr napnak kitett területén van, valamint ha ízületi fájdalommal társul, sürgősen orvoshoz kell fordulni és meg kell fontolni a Nolpaza injekció adagolásának leállítását. Az SCLE előfordulása valamely protonpumpa gátlóval történő korábbi kezelés esetén növelheti az SCLE esélyét más protonpumpa gátlók használata esetén is. Laboratóriumi vizsgálatokra gyakorolt zavaró hatás A megnövekedett kromogranin-A (CgA) szint zavarhatja a neuroendokrin tumorok vizsgálatait. Ezen kölcsönhatás elkerülése érdekében a Nolpaza kezelést legalább 5 nappal a CgA mérés előtt fel kell függeszteni (lásd 5.1 pont). Amennyiben a CgA és a gasztrinszintek az eredeti mérés után nem térnek vissza a referencia tartományba, a protonpumpa gátló kezelés felfüggesztése után 14 nappal meg kell ismételni a mérést. Nátrium Ez a készítmény dózisonként kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz, ezért gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A pantoprazol nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Mellékhatások, mint szédülés vagy látászavarok jelentkezhetnek (ld. 4.8 pont). Ezen esetekben a beteg nem vezethet gépjárművet, és nem kezelhet gépeket. 4.9 Túladagolás Tünetek Túladagolási tünetek embereken nem ismertek. A 2 percnél hosszabb idő alatt iv. injekcióban beadott 240 mg pantoprazolt jól tolerálták. Kezelés Mivel a pantoprazol erősen kötődik a fehérjékhez, nehezen dializálható. A mérgezés klinikai tüneteivel járó túladagolás esetén a tüneti és szupportív kezelésen kívül speciális terápiás előírások nincsenek. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók pH-függő abszorpciójú gyógyszerek farmakokinetikája A jelentős mértékű és hosszantartó gyomorsav szekréció gátlás miatt, a pantoprazol csökkentheti azon gyógyszerek felszívódását, melyek biohasznosulása a gyomor pH-jától függ, pl. néhány azol-típusú gombaellenes szer, mint a ketakonazol, az itrakonazol, a pozakonazol és néhány egyéb gyógyszer, mint pl. az erlotinib esetében. HIV-proteáz inhibitorok Pantoprazol együttadása HIV proteáz-gátlókkal, például atazanavirral, melyek felszívódásához savas gyomor pH szükséges, nem ajánlott biohasznosulásuk jelentős csökkenése miatt (lásd 4.4 pont). Ha a proteáz-gátlók és a protonpumpa-gátlók együttadása elkerülhetetlen, szoros klinikai monitorozás (pl. vírustiter) ajánlott. A napi 20 mg-os pantoprazol dózist nem szabad túllépni. A HIV-proteáz-gátlók adagolásának módosítására szükség lehet. Kumarin-típusú antikoagulánsok (fenprokumon, warfarin) A pantoprazol együttadása warfarinnal vagy fenprokumonnal nem befolyásolta a warfarin és a fenprokumon farmakokinetikáját vagy az INR-t. Azonban megnövekedett INR-ről és prothrombinidőről szólnak jelentések protonpumpa-gátlót és warfarint vagy fenprokumon egyidejűleg szedő betegek esetében. Az INR és a prothrombinidő növekedése abnormális vérzéshez és akár halálhoz is vezethet. Pantoprazollal és warfarinnal vagy fenprokumonnal kezelt betegeknél az INR és a prothrombinidő növekedésének monitorozása szükséges lehet. Metotrexát Nagy dózisú metotrexát (pl. 300 mg) és protonpumpa gátlók együttadása esetén néhány betegnél a metotrexát szint emelkedését figyelték meg. Ezért nagy dózisú metotrexát beállítása esetén, mint például daganatok kezelésénél vagy psoriasisban, fontolóra kell venni a pantoprazol alkalmazásának átmeneti felfüggesztését. Egyéb kölcsönhatás-vizsgálatok A pantoprazol a máj citokróm P450 enzimrendszere révén metabolizálódik. A legfontosabb metabolizációs út a CYP2C19 által történő demetilálódás, és az egyéb metabolizációs utak, köztük a CYP3A4 által végzett oxidáció. Az ezen az úton metabolizálódó egyéb gyógyszerekkel, pl. karbamazepinnel, a diazepámmal, a glibenklamiddal, a nifedipinnel, és levonorgesztrelt vagy etinil-ösztradiolt tartalmazó orális fogamzásgátló készítményekkel végzett interakciós vizsgálatok során nem észleltek klinikailag jelentős kölcsönhatásokat. A pantoprazol interakciója az ugyan ezen az enzimrendszeren metabolizálódó egyéb gyógyszerekkel vagy vegyületekkel nem zárható ki Kölcsönhatás-vizsgálatok sora azt igazolta, hogy a pantoprazol nincs hatással az olyan hatóanyagok metabolizációjára, amelyek a CYP1A2-en keresztül (mint a koffein vagy a teofillin), a CYP2C9-en keresztül (mint a piroxikám, a diklofenák, vagy a naproxén), a CYP2D6-on keresztül (mint a metoprolol), vagy a CYP2E1-en keresztül (mint az etanol) metabolizálódnak, és nem gátolja a digoxin p-glikoprotein-függő felszívódását. Nem igazoltak kölcsönhatást az egyidejűleg alkalmazott savkötőkkel. Vizsgálták a pantoprazol és az egyidejűleg alkalmazott antibiotikumok (klaritromicin, metronidazol, amoxicillin) közötti kölcsönhatást. Klinikailag jelentős interakciót nem tapasztaltak. A CYP2C19-et gátló vagy serkentő gyógyszerek: A CYP2C19 gátlói, mint a fluvoxamin megnövelhetik a pantoprazol szisztémás expozícióját. Nagy dózisú pantoprazollal hosszú ideig kezelt vagy májkárosodott betegeknél a dózismódosítás megfontolható. A CYP2C19-et és a CYP3A4 enziminduktorai, mint a rifampicin és a közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum) csökkenthetik azon protonpumpa-gátlók plazmakoncentrációját, melyek ezen enzimrendszereken metabolizálódnak. 6.2 Inkompatibilitások Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Mellékhatás4.8 Nem kívánatos hatások, mellékhatások Megközelítőleg a betegek 5%-nál jelentkeztek mellékhatások. Az alábbi táblázatban a pantoprazol mellékhatásai a következő gyakorisági felosztás szerint kerülnek felsorolásra: - Nagyon gyakori (?1/10); - Gyakori (?1/100 - <1/10); - Nem gyakori (?1/1000 - <1/100); - Ritka (?1/10 000 - <1/1000), - Nagyon ritka (<1/10 000) - Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások egyike sem sorolható be ezen gyakorisági osztályokba, így ezek a "nem ismert" kategóriában kerülnek feltüntetésre. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A mellékhatások felsorolása táblázatos formában 1. Táblázat: A pantoprazol klinikai vizsgálatokból és forgalomba hozatalt követő tapasztalatokból származó mellékhatásai Gyakoriság/ Szerv- rendszer Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Agranulocytosis Thrombocyto-penia; leukopenia, pancytopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenység (ide értve az anaphylaxiás reakciókat és az anaphylaxiás sokkot is) Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Hyperlipidaemiaés lipidszint emelkedések (triglicerid, koleszterin), testsúly-változások Hyponatraemia; Hypomagnesaemia (lásd 4.4 pont) Hypocalcaemia(1), Hypokalaemia(1) Pszichiátriai kórképek Alvás-zavarok Depresszió (és a már meglévő súlyosbodása) Dezorientá-ció (vagy a már meglévő súlyosbo-dása) Hallucináció, zavartság (különösen az arra hajlamos egyénekben, és a már korábban meglévő ilyen tünetek súlyosbodása) Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás, szédülés Ízérzés zavarai Paraesthesia Szembetegségek és szemészeti tünetek Látászavarok/ homályos látás Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Fundus mirigy polipok (benignus) Hasmenés; hányinger/ hányás; hasi feszítő érzés és felfúvódás; székrekedés; szájszárazság; hasi fájdalom és diszkomfort érzés Mikroszkópos colitis Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Májenzim-szint- emelkedés (transzami-názok, ?-GT) Emelkedett bilirubin szint Hepatocellularis károsodás; sárgaság; hepatocellularis elégtelenség A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Kiütés/ exanthema/ eruptio; viszketés Urticaria; angiooedema; Stevens-Johnson-szindróma; Lyell-szindróma; erythema multiforme; fényérzékenység; szubakut cutan lupus erythematosus (lásd 4.4 pont); Gyógyszerreakció eosinophiliával és szisztémás tünetekkel (DRESS szindróma) A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Csípő-, csukló- és gerinctörés (lásd. 4.4 pont) Arthralgia, Myalgia Izomgörcs(2) Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Tubulointerstitialis nephritis (TIN) (potenciális progresszióval a veseelégtelenségig) A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Gynaecomastia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Thrombo-phlebitis az injekció beadásának helyén; Asthenia, fáradtság és rossz közérzet Hőemelkedés; Perifériás oedema 1. Hypocalcaemia és/vagy hypokalaemia a hypomagnesaemia megjelenésével függhet össze (lásd 4.4 pont) 2. Izomgörcs az elektrolit-zavar következményeként Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Protonpumpa-gátlók, ATC kód: A02B C02 Hatásmechanizmus A pantoprazol szubsztituált benzimidazol, ami gátolja a sósav szekréciót a gyomorban a parietális sejtekben található protonpumpa specifikus gátlásával. A pantoprazol a parietális sejt savas kompartmentjében alakul át aktív formájává, ahol gátolja a H+/K+-ATP-áz enzimet, azaz a sósav termelés utolsó lépését a gyomorban. A gátlás dózisfüggő, és mind a bazális, mind a stimulált gyomorsav-szekrécióra hat. A legtöbb beteg esetében két héten belül bekövetkezik a tünetmentesség. Más protonpumpa-gátlókhoz (PPI) és a H2-blokkolókhoz hasonlóan a pantoprazol csökkenti a gyomor savasságát, és ennek arányában a gasztrin szint emelkedik. A gasztrin emelkedése reverzibilis. Mivel a pantoprazolnak a támadáspontja a savszekréciót stimuláló endogén vegyületek receptoraitól disztálisan található, az ingertől függetlenül (acetilkolin, hisztamin, gasztrin) képes gátolni a gyomorsav szekrécióját. A hatás per os és intravénás adás esetén azonos. Farmakodinámiás hatások Pantoprazol hatására az éhomi gasztrinértékek emelkednek. Ez rövid ideig tartó alkalmazás mellett a legtöbb esetben nem haladja meg a normál érték felső határát. Hosszú távú terápia alatt a gasztrin szint az esetek többségében megkétszereződik. Ugyanakkor csak néhány esetben figyelhető meg túlzott mértékű emelkedés. Ennek következtében hosszú távú terápia esetén az esetek kis részében a gyomor specifikus endokrin sejtjeinek, az ECL sejtek számának enyhe vagy mérsékelt fokú emelkedését figyeltek meg (ami hasonlított az adenomatoid hyperplasiához). Ugyanakkor az állatok esetében leírt precarcinoid állapotokat, mint az atípusos hyperplasia, illetve gyomorcarcinoidokat emberekben az eddig végzett vizsgálatok során nem tapasztaltak (lásd 5.3 pont). A szekréciót gátló gyógyszerekkel végzett kezelés alatt a savszekréció csökkentésére adott válaszként a szérum gasztrinszint emelkedik. A gyomor csökkent aciditása miatt a CgA is emelkedik. A megnövekedett CgA szint zavarhatja a neuroendokrin tumorok vizsgálatait. A rendelkezésre álló, publikált bizonyítékok arra utalnak, hogy a protonpumpa gátlókat a CgA mérések előtt 5-14 nappal fel kell függeszteni. Ez lehetővé teszi, hogy a PPI kezelést követően esetlegesen hamisan emelkedett CgA szint visszatérjen a referencia tartományba. Az egy évnél hosszabb pantoprazol terápia hatását a pajzsmirigy hormonok szintjére az állatkísérletek eredményei alapján nem zárhatjuk ki teljesen. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Általános farmakokinetika A farmakokinetika nem különbözik egyszeri vagy ismételt alkalmazás esetén. 10-80 mg-os dózistartományban a pantoprazol plazma kinetikája lineáris, mind orális, mind intravénás alkalmazás esetén. Eloszlás A pantoprazol kb. 98%-ban kötődik a szérumfehérjékhez. Az eloszlási térfogat kb. 0,15 l/kg. Biotranszformáció A hatóanyag szinte kizárólag a májban metabolizálódik. A fő metabolikus út a CYP2C19 általi demetiláció, amit szulfát konjugáció követ, egy másik metabolikus út a CYP3A4 általi oxidáció. Elimináció A terminális eliminációs felezési idő kb. 1 óra. A clearance kb. 0,1 l/óra/ttkg. Néhány esetben a vizsgált személyekben lelassult eliminációt figyeltek meg. A pantoprazol parietális sejtek protonpumpáihoz való specifikus kötődése miatt az eliminációs felezési idő nincs párhuzamban, az ennél sokkal hosszabb hatástartammal (a savszekréció gátlással). A pantoprazol metabolitjainak legnagyobb része (kb. 80%) renálisan, a maradék a széklettel választódik ki. Mind a szérumban, mind a vizeletben a fő metabolit a szulfáttal konjugált dezmetil-pantoprazol. A fő metabolit felezési ideje (kb. 1,5 óra) a pantoprazolénál alig hosszabb. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás A vesekárosodásban szenvedő betegeknél (beleértve a dializált betegeket is) nem szükséges a pantoprazol dóziscsökkentése, mert a pantoprazol felezési ideje épp olyan rövid, mint az egészségesekben. A pantoprazol csak nagyon csekély mértékben dializálódik. Bár a fő metabolit felezési ideje mérsékelten hosszabb (2-3 óra), kumuláció a gyors kiválasztódás miatt nem lép fel. Májkárosodás Májcirrhosisban szenvedő betegekben (Child A és B osztály) a felezési idő 7-9 óra közötti értékre nyúlik meg, az AUC-értékek 5-7-szeresére nőnek, a maximális szérumkoncentráció azonban - egészségesekével összehasonlítva - csak csekély mértékben, 1,5-szeresére emelkedik. Idősek Az idős betegekben észlelt enyhe AUC és cmax emelkedés (a fiatalabbakhoz képest) klinikai jelentőséggel nem bír. Gyengén metabolizálók Az európai népesség megközelítőleg 3%-ánál hiányzik a működőképes CYP2C19 enzim, őket nevezzük gyengén metabolizálóknak. Ezekben az egyénekben a pantoprazol metabolizmusát elsősorban a CYP3A4 katalizálja. Egyszeri 40 mg pantoprazol adását követően az átlagos plazmakoncentráció- idő görbe alatti terület megközelítően 6-szor nagyobb volt a gyenge metabolizálóknál, mint a működőképes CYP2C19 enzimmel rendelkezők körében (erőteljes metabolizálók). Az átlagos plazma csúcs-koncentráció mintegy 60%-kal megnövekedett. Ezeknek az eredményeknek nincs következménye a pantoprazol adagolására nézve. Gyermekek és serdülők Egyszeri, 0,8 mg/ttkg vagy 1,6 mg/ttkg pantoprazol dózis 2-16 éves gyermekeknek történő iv. adása után nem volt szignifikáns összefüggés a pantoprazol clearance-e és az életkor vagy a testsúly között. Az AUC és a megoszlási térfogat ugyanolyan volt, mint a felnőttekben mért értékek. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Patkányon végzett 2 éves karcinogenitási vizsgálatban neuroendokrin neoplasma fordult elő. Ezen felül patkányok előgyomrában laphámsejtes papillomát találtak. Gondosan vizsgálták a mechanizmust, amellyel a szubsztituált benzimidazolok gyomorkarcinoidok képződéséhez vezetnek, és azt a következtetést vonták le, hogy ez a hosszú távú kezelés során a patkányokban megfigyelt magas szérum gasztrinszint mellett egy másodlagos reakció következménye. Egy 2-éves, rágcsálókon végzett vizsgálat során megfigyelték, hogy patkányokban és nőstény egerekben májtumor nagyobb számban alakult ki. Ez a jelenség a pantoprazol nagyrészt májban történő metabolizációjának tulajdonítható. A legnagyobb dózist (200 mg/kg) kapó patkányok csoportjában a pajzsmirigy daganatos elváltozásainak számában enyhe emelkedést figyeltek meg. A jelenség a patkány májában a tiroxin lebomlás pantoprazol-indukált változásával áll összefüggésben. Mivel az emberben alkalmazott terápiás dózis alacsony, ezért emberben nem várható pajzsmirigyre kifejtett mellékhatás. A csontfejlődés értékelésére tervezett peri-posztnatális patkány reprodukciós vizsgálatban az utódok toxicitásának jeleit (mortalitást, alacsonyabb átlagos testtömeg-értéket, alacsonyabb átlagos testtömeg-növekedést és csökkent csontfejlődést) figyelték meg a humán klinikai expozíció megközelítőleg kétszeresénél (Cmax). A helyreállási időszak végén a csontparaméterek hasonlóak voltak a csoportok között, és a testtömegek is a reverzibilitás irányába mutattak a gyógyszermentes helyreállási fázist követően. Megnövekedett mortalitásról kizárólag az elválasztás előtt álló (legfeljebb 21 napos életkorú) patkánykölyköknél számoltak be, ami becslések szerint legfeljebb 2 éves korú gyermekeknek felel meg. E megállapítás relevanciája a gyermek korcsoportra nem tisztázott. Egy korábbi, peri-posztnatális vizsgálatban patkányoknál kissé alacsonyabb dózisokban 3 mg/ttkg-nál nem észleltek kedvezőtlen hatásokat ellentétben az 5 mg/ttkg-os dózissal. A vizsgálatok nem mutattak ki fertilitás csökkenést vagy teratogén hatást. Vemhes patkányokban vizsgálták a szer placentán történő átjutását, és azt találták, hogy a penetráció a vemhesség előrehaladtával fokozódott. Ennek eredményeképpen, a pantoprazol koncentrációja a magzatban születés előtt nem sokkal növekedett. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 15 ml, I-es típusú, színtelen injekciós üveg, szürke klórbutil dugóval lezárva, lepattintható alumínium fedéllel, az injekciós üveg 40 mg port tartalmaz oldatos injekcióhoz. Kiszerelések: 1, 5, 10 és 20 injekciós üveg. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A használatra kész intravénás oldat elkészítéséhez 10 ml 9 mg/ml-es (0,9%-os) NaCl oldatot kell a liofilizált port tartalmazó injekciós üvegbe fecskendezni. Az így elkészült oldatnak tisztának és színtelennek kell lennie. Ezt az oldatot lehet alkalmazni közvetlenül, vagy 100 ml 9 mg/ml-es (0,9%-os) NaCl oldattal, vagy 50 mg/ml-es (5%-os) glükóz oldattal elkeverve. A feloldáshoz üveg vagy műanyag edény használandó. A Nolpaza 40 mg por oldatos injekcióhoz a fent felsoroltakon kívül nem készíthető vagy keverhető mással. Ezt a gyógyszert 2-15 perc alatt kell beadni intravénásan. Az injekciós üveg tartalma egyszeri alkalmazásra használható. A felhasználás utáni maradék készítményt, ill. a megváltozott küllemű terméket (pl. ha az oldat homályossá vagy üledékessé válik) a helyi előírásoknak megfelelően kell megsemmisíteni. Megjegyzés: ? (egy keresztes, erős hatású szer) Osztályozás: II./3 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. Törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 oC-on tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában. Az elkészített és higított oldat tárolására vonatkozó utasításokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Az eladásra szánt csomagolóanyagban: 3 év. A feloldás vagy a feloldás és hígítás után a kémiai és fizikai stabilitás 25 oC-on 12 óráig igazolt. Mikrobiológiai szempontokat figyelembe véve az oldat azonnal felhasználandó. Amennyiben nem kerül azonnal felhasználásra, a tárolási idő és körülmények biztosítása a felhasználó felelőssége. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA KRKA, d.d., Novo mesto, marjeka cesta 6, 8501 Novo mesto, Szlovénia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI OGYI-T-20384/05 1 × OGYI-T-20384/06 5 × OGYI-T-20384/07 10 × 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2010. április 27. A forgalomba hozatali engedély megújításának dátuma: 2016. március 30. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. október 21. 6 OGYÉI/55290/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A terhes nők tekintetében rendelkezésre álló mérsékelt mennyiségű adat (300-1000 terhességi kimenetel) nem utal malformatív, vagy foeto/neonatalis toxikus hatásra a pantoprazolnál. Az állatkísérletek reproduktív toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Elővigyázatosságból a Nolpaza alkalmazása terhesség során lehetőség szerint kerülendő. Szoptatás Állatkísérletek azt mutatják, hogy a pantoprazol kiválasztódik az anyatejbe. A pantoprazol humán anyatejbe történő kiválasztásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre elegendő adat, de beszámoltak arról, hogy kiválasztódik az emberi anyatejbe. Az újszülötteket/csecsemőket érintő kockázat nem zárható ki. Ezért dönteni kell a szoptatás abbahagyása vagy a Nolpaza-kezelés megszakítása/felfüggesztése között, figyelembe véve azt, hogy mi a fontosabb: a gyermek számára a szoptatás, vagy a nő számára a Nolpaza kezelés. Termékenység Állatkísérletekben pantoprazol alkalmazását követően nem volt jele károsodott termékenységnek (lásd 5.3 pont). | 
