Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Tabletta. Amaryl 1 mg tabletta: rózsaszín, hosszúkás, lapos felületű, mindkét oldalán mélynyomású bemetszéssel, Hoechst logo-val és NMK gravírozással ellátott tabletta. Amaryl 2 mg tabletta: zöld színű, hosszúkás, lapos felületű, mindkét oldalán mélynyomású bemetszéssel, Hoechst logo-val és NMM gravírozással ellátott tabletta. Amaryl 3 mg tabletta: halványsárga színű, hosszúkás, lapos felületű, mindkét oldalán mélynyomású bemetszéssel, Hoechst logo-val és NMN gravírozással ellátott tabletta. Amaryl 4 mg tabletta: világoskék színű, hosszúkás, lapos felületű, , mindkét oldalán mélynyomású bemetszéssel, Hoechst logo-val és NMO gravírozással ellátott tabletta. Amaryl 6 mg tabletta: narancsszínű, hosszúkás, lapos felületű, mindkét oldalán mélynyomású bemetszéssel, Hoechst logo-val és NMR gravírozással ellátott tabletta. Amaryl 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg és 6 mg tabletta: A tablettán lévő bemetszés csak a széttörés elősegítésére és a lenyelés megkönnyítésére szolgál, nem arra, hogy a készítményt egyenlő adagokra ossza. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóSANOFI-AVENTIS Zrt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Amaryl 1 mg tabletta: 1 mg glimepiridet tartalmaz tablettánként. Amaryl 2 mg tabletta: 2 mg glimepiridet tartalmaz tablettánként. Amaryl 3 mg tabletta: 3 mg glimepiridet tartalmaz tablettánként. Amaryl 4 mg tabletta: 4 mg glimepiridet tartalmaz tablettánként. Amaryl 6 mg tabletta: 6 mg glimepiridet tartalmaz tablettánként. Ismert hatású segédanyagok: Amaryl 1 mg tabletta: 68,975 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz tablettánként. Amaryl 2 mg tabletta: 137,2 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz tablettánként. Amaryl 3 mg tabletta: 136,95 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz tablettánként. Amaryl 4 mg tabletta: 135,85 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz tablettánként. Amaryl 6 mg tabletta: 133,6 mg laktóz-monohidrátot és "Sunset yellow FCF" alumínium lakkot (E 110) tartalmaz tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Amaryl 1 mg tabletta: vörös vas-oxid (E172), magnézium-sztearát, povidon 25 000, karboximetilkeményítő-nátrium (A típus), mikrokristályos cellulóz, laktóz-monohidrát. Amaryl 2 mg tabletta: sárga vas-oxid (E172), indigokármin alumínium lakk (E132), magnézium-sztearát, povidon 25 000, karboximetilkeményítő-nátrium (A típus), mikrokristályos cellulóz, laktóz-monohidrát. Amaryl 3 mg tabletta: sárga vas-oxid (E172), magnézium-sztearát, povidon 25 000, karboximetilkeményítő-nátrium (A típus), mikrokristályos cellulóz, laktóz-monohidrát. Amaryl 4 mg tabletta: indigokármin alumínium lakk (E132), magnézium-sztearát, povidon 25 000, karboximetilkeményítő-nátrium (A típus), mikrokristályos cellulóz, laktóz-monohidrát. Amaryl 6 mg tabletta: "Sunset yellow FCF" alumínium lakk (E110), magnézium-sztearát, povidon 25 000, karboximetilkeményítő-nátrium (A típus), mikrokristályos cellulóz, laktóz-monohidrát. Javallat4.1 Terápiás javallatok Az Amaryl javallata a 2-es típusú diabetes mellitus kezelése, ha a diéta, a testmozgás és a fogyás önmagában nem elegendő. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A diabetes mellitus eredményes kezelésének az alapja a helyes étrend, a rendszeres testmozgás, valamint a vér és a vizelet rutinszerű ellenőrzése. A tabletták és az inzulin nem tudják ellensúlyozni azt, ha a beteg nem tartja a javasolt diétát. Az adagolást a vér- és vizeletcukor-meghatározások eredményei határozzák meg. A kezdő adag napi 1 mg glimepirid. Ha jó anyagcsere-egyensúly érhető el, akkor ezt az adagot kell használni fenntartó kezelésre. A megfelelő adagolás megválasztásához különböző hatáserősségű készítmények állnak rendelkezésre. Amennyiben az anyagcsere-egyensúly nem kielégítő, akkor az adagot a vércukorkontroll alapján lépésenként emelni kell napi 2 mg, 3 mg vagy 4 mg glimepiridre, körülbelül 1-2 hetes időközöket hagyva az egyes lépések között. A napi 4 mg glimepirid feletti adaggal csak kivételes esetekben lehet jobb eredményeket elérni. A maximális javasolt adag napi 6 mg glimepirid. Azon betegek esetében, akiknek maximális napi adagú metformin mellett nem megfelelő az anyagcsere-egyensúlyuk, egyidejű glimepirid-kezelést lehet kezdeni. A metformin adagját megtartva, a glimepirid-kezelést kis adaggal kell kezdeni, majd az anyagcserekontroll kívánt szintjétől függően fokozatosan kell emelni, legfeljebb a maximális napi adagig. A kombinált kezelést szoros orvosi felügyelet mellett kell beállítani. Azoknak a betegeknek az esetében, akik az Amaryl maximális adagja mellett sincsenek megfelelő anyagcsere-egyensúlyban, szükség szerint egyidejű inzulin-kezelést lehet kezdeni. A glimepirid adagját megtartva, az inzulin-kezelést kis adaggal kell kezdeni, és az anyagcserekontroll kívánt szintjétől függően fokozatosan kell emelni. A kombinált kezelést szoros orvosi felügyelet mellett kell beállítani. Amennyiben egy betegnek napi 1 mg glimepirid mellett hypoglykaemiás reakciói vannak, ez azt mutatja, hogy csupán diétával is egyensúlyban tartható. A kezelés folyamán, mivel a diabeteses anyagcsere-kontroll javulásával megnő az inzulin iránti érzékenység, a glimepirid szükséglet csökkenhet. Ezért a hypoglykaemia elkerülése érdekében számításba kell venni az adag időben történő csökkentését, illetve a kezelés elhagyását. Akkor is szükség lehet az adag módosítására, ha változások következnek be a beteg testsúlyában vagy életmódjában, illetve más olyan tényezőkben, amelyek fokozzák a hypo- vagy hyperglykaemia rizikóját. Átállás más orális vércukorszint-csökkentő gyógyszerekről az Amaryl-ra: Általában át lehet állni más orális vércukorszint-csökkentő gyógyszerekről az Amaryl-ra. Az átálláshoz figyelembe kell venni az előzőleg alkalmazott gyógyszer erősségét és felezési idejét. Egyes esetekben - különösen a hosszú felezési idejű vércukorszint-csökkentők (pl. klórpropamid) esetén - ajánlatos néhány napos kimosási időszakig várni, hogy minimálisra csökkentsék a hatások összeadódása miatt fellépő hypoglykaemiás reakciók kockázatát. A javasolt kezdő adag napi 1 mg glimepirid. A glimepiridre adott reagálás alapján az adag lépésenként növelhető, az előzőekben leírtak szerint. Átállás inzulinról az Amaryl-ra: Kivételes esetekben javallt lehet az inzulinnal kezelt 2-es típusú diabeteses betegek átállítása az Amaryl-ra. Az átállításnak szoros orvosi felügyelet mellett kell történnie. Speciális betegcsoportok Vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek Lásd 4.3 pont. Gyermekek és serdülők Nem áll rendelkezésre adat a glimepirid alkalmazásáról 8 év alatti gyermekeknél. 8 és 17 éves közötti gyermekek esetén monoterápiában korlátozott adat áll rendelkezésre (lásd 5.1 és 5.2 pontok). Mivel ebben a gyermekpopulációban nem áll rendelkezésre megfelelő adat a szer biztonságosságáról és hatásosságáról, alkalmazása nem ajánlott. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. Általában napi egyszeri adag glimepirid elegendő. Javasolt, hogy ezt az adagot a beteg közvetlenül a reggeli előtt vagy az alatt, illetve - annak hiányában - az első főétkezés előtt vagy az alatt vegye be. Ha a beteg megfeledkezett egy adagról, akkor azt nem szabad a következő adag növelésével korrigálni. A tablettát egészben, legalább fél pohár vízzel kell bevenni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * A készítmény hatóanyagával, más szulfonilureákkal, szulfonamidokkal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység, * inzulinfüggő diabetes mellitus * diabeteses coma * ketoacidosis * a vese-, illetve májműködés súlyos zavara. A vese-, illetve májműködés súlyos zavara esetén inzulinra történő átállítás szükséges. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Az Amaryl-t röviddel étkezés előtt vagy az alatt kell bevenni. Amennyiben az étkezések rendszertelenek, illetve teljesen kimaradnak, az Amaryl-kezelés hypoglykaemiához vezethet. A hypoglykaemiának a következő tünetei lehetnek: fejfájás, fokozott éhségérzet, hányinger, hányás, kimerültség, álmosság, alvászavar, nyugtalanság, agresszivitás; a koncentrálóképesség, a figyelem és a reakcióidő romlása, depresszió, zavartság, beszéd- és látászavarok, afázia, tremor, paresis, érzészavar, szédülés, bizonytalanság-érzés, az önkontroll elvesztése, delírium, agyi eredetű görcsrohamok, aluszékonyság és eszméletvesztés egészen a comáig, felületes légzéssel és bradycardiával. Ezen kívül a szimpatikus idegrendszeri ellenreguláció tünetei is jelen lehetnek, mint verejtékezés, nyirkos bőr, szorongás, tachycardia, hypertonia, palpitatio, angina pectoris és szívritmuszavar. A súlyos hypoglykaemiás roham klinikai képe a stroke klinikai képére emlékeztethet. A tüneteket csaknem mindig uralni lehet szénhidrátok (cukor) azonnali bevitelével. A mesterséges édesítőszerek hatástalanok. Más szulfonilureák esetéből ismert, hogy a kezdetben sikeres ellenlépések dacára előfordulhat a hypoglykaemia kiújulása. A súlyos, illetve elhúzódó hypoglykaemia, amin a szokásos cukormennyiségekkel csak időlegesen lehet úrrá lenni, azonnali orvosi kezelést és alkalmanként kórházi felvételt is igényel. A következő tényezők kedveznek a hypoglykaemiának: * a betegek együttműködési hajlandóságának, illetve (idősek esetén gyakrabban) képességének a hiánya, * alultápláltság, rendszertelen étkezési időpontok vagy kimaradt étkezések, avagy éhezési időszakok, * az étrend változásai, * hiányzó egyensúly a testmozgás és a szénhidrátbevitel között, * alkoholfogyasztás, különösen az étkezések elmaradásával együtt, * károsodott veseműködés, * súlyos májműködési zavar, * az Amaryl túladagolása, * a szénhidrát-anyagcserét, illetve a hypoglykaemia ellenregulációját hátrányosan befolyásoló egyes nem kompenzált anyagcsere-betegségek (például a pajzsmirigyműködés bizonyos zavarai, vagy a hypophysis elülső lebenyének, illetve a mellékvesekéregnek az elégtelen működése esetén), * bizonyos egyéb gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor (lásd 4.5 pont). Az Amaryl-lal történő kezeléshez a vér és a vizelet cukorszintjének a rendszeres ellenőrzésére van szükség. Ezen kívül a glikozilált hemoglobin (HbA1c) arányának a meghatározása is javasolt. Az Amaryl-terápia alatt a májfunkció és a vérkép (különösen a fehérvérsejt- és a thrombocytaszám) rendszeres ellenőrzésére van szükség. Stresszes helyzetekben (pl. balesetek, heveny műtétek, lázas fertőzések, stb.) átmenetileg az inzulinra váltás lehet javallt. Nincs tapasztalat az Amaryl alkalmazásával a súlyos májműködési zavarban szenvedő, illetve a művese-kezelésben részesülő betegek esetében. Súlyos vese-, illetve májműködési zavar esetén az inzulinra való átállás ajánlott. Glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz (G6PD) enzimhiányban szenvedő betegnél alkalmazott szulfonilurea-kezelés haemoliticus anaemiát okozhat. Mivel a glimepirid a szulfonilureák csoportjába tartozik, ezért fokozott óvatossággal kell alkalmazni G6PD-enzimhiányban szenvedő betegeknél, és mérlegelni kell egy alternatív, nem szulfonilurea-típusú szer alkalmazását. Az Amaryl laktóz-monohidrátot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, laktóz-intoleranciában vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Az Amaryl 6 mg tabletta "Sunset yellow FCF" alumínium lakk (E 110) nevű színezéket tartalmaz, amely allergiás reakciót válthat ki. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. A betegek koncentráló és reagáló képessége romolhat a hypoglykaemia vagy a hyperglykaemia következtében, illetve pl. látászavar miatt. Ez veszélyt jelenthet az olyan helyzetekben, ahol ezek a képességek különösen fontosak (pl. gépjárművezetés, illetve gépek kezelése). A betegeknek tanácsolni kell, hogy tegyenek óvintézkedéseket a vezetés alatt jelentkező hypoglykaemia elkerülésére. Ez különösen fontos azoknak az esetében, akik csökkenten vagy egyáltalán nem észlelik a hypoglykaemia figyelmeztető jeleit, illetve akiknek gyakran vannak hypoglykaemiás epizódjaik. Megfontolandó, hogy ilyen körülmények között ajánlatos-e a gépjárművezetés, illetve a gépek kezelése. 4.9 Túladagolás Túl nagy adag bevétele után hypoglykaemia fordulhat elő, ami 12-72 óráig tarthat, és kezdeti javulás után kiújulhat. A bevétel után akár 24 óráig is hiányozhatnak a tünetek. Általában kórházi megfigyelés javasolt. Hányinger, hányás és epigastrialis fájdalom fordulhat elő. A hypoglykaemiát általában neurológiai tünetek kísérhetik, mint nyugtalanság, remegés, látászavarok, koordinációs nehézségek, álmosság, coma és görcsrohamok. A kezelés elsősorban a felszívódás megelőzéséből áll, amit hánytatással és aktív szenet (adszorbens), valamint nátrium-szulfátot (hashajtó) tartalmazó víz vagy limonádé itatásával lehet elérni. Ha nagy mennyiséget vettek be, akkor gyomormosás, majd aktív szén és nátrium-szulfát adása javallt. Súlyos túladagolás esetén kórházi, intenzív osztályos felvétel szükséges. A lehető leghamarabb el kell kezdeni a glükóz alkalmazását, szükség esetén az 50%-os oldat 50 ml-es bolus intravénás injekciójával, amit 10%-os oldat infúziója követ a vércukorszint szoros ellenőrzése mellett. A további kezelés tüneti. Különösen gondosan szabályozni kell a glükóz adagolását a csecsemők és kisgyermekek véletlen Amaryl bevétele miatti hypoglykaemia kezelésekor, hogy elkerüljék a veszélyes hyperglykaemia kialakulásának a lehetőségét. A vércukorszint gondos ellenőrzésére van szükség. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Amennyiben az Amaryl-t bizonyos más gyógyszerekkel együtt szedik, a glimepirid vércukorszint-csökkentő hatásának nem kívánt csökkenése és fokozódása egyaránt előfordulhat. Ezért csak az orvos tudtával (illetve rendelésére) szedhető más gyógyszereket. A glimepiridet a citokróm P450 2C9 (CYP2C9) metabolizálja. A metabolizmusát ismerten befolyásolja a CYP2C9-et indukáló (pl. rifampicin) vagy gátló (pl. flukonazol) gyógyszerek egyidejű alkalmazása. Egy, az irodalomban közölt in vivo kölcsönhatás-vizsgálat eredményei szerint a glimepirid AUC-je mintegy a kétszeresére emelkedett az egyik legerősebb CYP2C9 gátló, a flukonazol hatására. A glimepiriddel és más szulfonilureákkal szerzett tapasztalatok alapján a következő kölcsönhatásokat kell megemlíteni: A vércukorszint-csökkentő hatás erősítése, és ezért egyes esetekben hypoglykaemia fordulhat elő a következő gyógyszerek egyikének a szedésekor, pl.: * fenilbutazon, azapropazon és oxifenbutazon, * inzulin és orális vércukorszint-csökkentő készítmények, mint pl. metformin, * szalicilátok és para-amino-szalicilsav, * anabolikus szteroidok és férfi nemi hormonok, * klóramfenikol, egyes tartós hatású szulfonamidok, tetraciklinek, kinolon antibiotikumok és klaritromicin, * kumarin véralvadásgátlók, * dizopiramid * fenfluramin, * fibrátok, * ACE-gátlók, * fluoxetin, MAO-gátlók, * allopurinol, probenecid, szulfinpirazon, * szimpatolitikumok, * ciklo-, tro- és ifoszfamidok, * mikonazol, flukonazol, * pentoxifillin (nagy adagú parenterális), * tritokvalin. A vércukorcsökkentő hatás gyengülése és így a vércukorszint emelkedése fordulhat elő a következő gyógyszerek egyikének a szedésekor, pl.: * ösztrogének és progesztagének, * szaluretikumok, tiazid diuretikumok, * a pajzsmirigyműködést serkentő gyógyszerek, glükokortikoidok, * fenotiazin származékok, klórpromazin, * adrenalin és szimpatomimetikumok, * nikotinsav (nagy adagok) és nikotinsav származékok, * laxatívumok (tartós használat esetén), * fenitoin, diazoxid, * glükagon, barbiturátok és rifampicin, * acetazolamid. A H2 antagonisták, a béta-blokkolók, a klonidin és a reszerpin a vércukorszint-csökkenő hatás erősítéséhez vagy gyengítéséhez is vezethetnek. A szimpatolitikus gyógyszerek - mint a béta-blokkolók, a klonidin, a guanetidin és a reszerpin - hatására mérséklődhetnek, vagy hiányozhatnak a hypoglykaemia szimpatikus idegrendszeri ellenregulációjának a tünetei. Az alkoholfogyasztás - megjósolhatatlan módon - erősítheti, vagy gyengítheti a glimepirid vércukorszint-csökkentő hatását. A glimepirid erősítheti, vagy gyengítheti a kumarin származékok hatását. Epesavakat megkötő gyógyszerek: a koleszevelám a glimepiridhez kötődve csökkenti annak felszívódását a gastrointestinalis traktusban. Nem figyeltek meg gyógyszerkölcsönhatást, amikor a glimepirid bevétele legalább 4 órával megelőzte a koleszevelámét, ezért a glimepiridet legalább 4 órával a koleszevelám előtt kell alkalmazni. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A következő mellékhatások az Amaryl-lal és más szulfonilureákkal szerzett tapasztalatokon alapulnak, szervrendszer adatbázis alapján részletezve, csökkenő előfordulás szerint: Nagyon gyakori (?1/10) Gyakori (?1/100 - <1/10) Nem gyakori (?1/1000 - <1/100) Ritka (?1/10 000 - <1/1000) Nagyon ritka (<1/10 000) Nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Ritka: Thrombocytopenia, leukopenia, granulocytopenia, agranulocytosis, erythropenia haemolyticus anaemia és pancytopenia, melyek a kezelés megszakítását követően általában reverzibilisek. Nem ismert: Súlyos thrombocytopenia - kevesebb mint 10 000/µl thrombocytaszámmal -, és thrombocytopeniás purpura. Immunrendszeri betegségek és tünetek Nagyon ritka: Leukocytoclasticus vasculitis, enyhe túlérzékenységi reakciók, melyek dyspnoéval, vérnyomáseséssel és néha sokkos állapottal járó súlyos reakciókká alakulhatnak. Nem ismert: Előfordulhat keresztallergia szulfonilureákkal, szulfonamidokkal, illetve rokonvegyületeikkel. Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Ritka: Hypoglykaemia. Hypoglykaemiás reakciók a legtöbbször rögtön bekövetkeznek, lehetnek súlyosak, és a korrekciójuk nem mindig könnyű. Az ilyen reakciók előfordulása - akárcsak a többi vércukorszint-csökkentő kezelés esetén - egyéni tényezőktől függ, amilyenek a táplálkozási szokások és az adagolás (lásd még 4.4 pont). Szembetegségek és szemészeti tünetek Nem ismert: Látászavarok, átmenetileg különösen a kezelés megkezdésekor fordulhatnak elő a vércukorszint változásai miatt. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon ritka: Hányinger, hányás, hasmenés, haspuffadás, gyomorpanaszok és a hasi fájdalom melyek csak szórványosan vezetnek a kezelés megszakításához. Nem ismert: Dysgeusia. Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nem ismert: Megemelkedett májenzimszint. Nagyon ritka: Rendellenes májműködés (pl. cholestasissal és sárgasággal), hepatitis és májelégtelenség. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nem ismert: A bőr túlérzékenységi reakciói fordulhatnak elő, mint viszketés, bőrkiütés, urticaria és fényérzékenység. Alopecia. Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nagyon ritka: Csökkent vér nátriumkoncentráció. Nem ismert: A többi szulfonilureához hasonlóan, a glimepirid is okozhat testsúlygyarapodást. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: orális vércukorcsökkentők, kivéve inzulinok: szulfonamidok, karbamid származékok ATC kód: A10BB12 A glimepirid a szulfonilurea csoportba tartozó, szájon keresztül alkalmazva hatásos vércukorszint-csökkentő vegyület. Nem inzulinfüggő diabetes mellitusban használható. A glimepirid főként az által fejti ki hatását, hogy serkenti az inzulin kibocsátását a pancreas béta-sejtjeiből. Akárcsak a többi szulfonilurea esetében, ez a hatás azon alapul, hogy megnő a pancreas béta-sejtjeinek a reagálási képessége a glükóz élettani ingerére. Ezen kívül úgy látszik, hogy a glimepiridnek - a többi szulfonilurea esetében szintén felvetődő - kifejezett extrapancreaticus hatásai is vannak. Inzulin kibocsátás A szulfonilureák úgy szabályozzák az inzulin elválasztását, hogy zárják az ATP-érzékeny káliumcsatornát a béta-sejtek sejthártyáján. A káliumcsatorna záródása a béta-sejt depolarizálódását váltja ki, és - a kalciumcsatornák megnyílása révén - a kalciumnak a sejtbe történő fokozott beáramlását eredményezi. Ennek a következménye az inzulin kibocsátása exocytosis útján. A glimepirid nagy kicserélődési hányaddal kötődik a béta-sejt egy membránproteinjéhez, amely kapcsolatos az ATP-érzékeny káliumcsatornával, de különbözik a szokásos szulfonilurea kötődési helytől. Extrapancreaticus aktivitás A hasnyálmirigyen kívül kifejtett hatásokhoz tartozik például a perifériás szövetek inzulinérzékenységének a javulása és a máj inzulinfelvételének a csökkenése. A glükóz felvétele a vérből a perifériás izom- és zsírszövetbe a sejtmembránban elhelyezkedő speciális transzportfehérjék révén történik. A glükóz transzportja e szövetekbe az a lépés, amely határt szab a glükóz felhasználás ütemének. A glimepirid nagyon gyorsan növeli az izom- és zsírsejtek plazmamembránjában lévő aktív glükóz-transzportmolekulák számát, ami a glükóz felvételének a serkentését eredményezi. A glimepirid fokozza a glikozil-foszfatidil-inozitol-specifikus foszfolipáz-C aktivitását, ami összefüggésbe hozható a gyógyszer által kiváltott lipogenezissel és glikogenezissel az izolált izom- és zsírsejtekben. A glimepirid gátolja a máj glükóz termelését azáltal, hogy megemeli az intracellularis fruktóz-2,6-bifoszfát koncentrációt, ami miatt gátolt lesz a glükoneogenezis. Általános Egészséges személyek esetében a minimális hatékony per os adag körülbelül 0,6 mg. A glimepirid hatása dózisfüggő és reprodukálható. A glimepirid szedése alatt továbbra is megmarad az akut testmozgásra adott élettani reagálás, az inzulin elválasztásának a csökkenése. Tekintet nélkül arra, hogy 30 perccel vagy közvetlenül étkezés előtt adták a gyógyszert, nem volt szignifikáns különbség a hatásban. Diabeteses betegek esetében 24 órán keresztül tartó jó anyagcserekontrollt lehet elérni napi egyetlen adaggal. Bár a glimepirid hidroxi-metabolitja kicsiny, de szignifikáns csökkenést okozott az egészséges személyek vércukorszintjében, ez a teljes gyógyszerhatásnak csupán egy kis részéért felelős. Kombinált kezelés metforminnal Egy vizsgálatban kimutatták, hogy az egyidejű glimepirid-terápia az anyagcserekontroll javulását eredményezte a metforminhoz viszonyítva azon betegek esetében, akiket nem lehetett kielégítően kontrollálni az egyedül alkalmazott metformin maximális adagjával. Kombinált kezelés inzulinnal Az inzulinnal kombinált alkalmazást illetően csak korlátozottan állnak rendelkezésre adatok. Azon betegek esetében, akiket nem lehet megfelelően kontrollálni a glimepirid maximális adagjával, egyidejű inzulin-kezelés kezdhető. Két vizsgálatban az anyagcserekontroll ugyanolyan javulását lehetett elérni a kombinációval, mint az egyedüli inzulinnal; mindamellett a kombinált kezelés esetén kisebb átlagos inzulinadagra volt szükség. Speciális betegcsoportok Gyermekek és serdülők 285 (8 és 17 év közötti) 2-es típusú diabetesben szenvedő gyermekkel 24 héten át folytattak aktív kontrollos (napi maximum 8 mg glimepiriddel vagy 2000 mg metforminnal) klinikai vizsgálatot. Mind a glimepirid-, mind a metformin-kezelés szignifikáns csökkenést eredményezett a HbA1c értékekben (glimepirid -0,95 (se 0,41); metformin -1,39 (se 0,40)). Azonban a metforminhoz képest a glimepirid nem teljesítette a nem kisebb hatékonyság kritériumát a HbA1c alapértékhez képest mért átlagos változásra vonatkozóan. A kezelések közötti különbség 0,44% volt a metformin javára. A 95% konfidencia intervallum felső határa (1,05) az eltérés szempontjából nem volt a 0,3%-os nem kisebb hatékonyság (non-inferiority) határ alatt. A glimepirid-kezeléssel összefüggésben gyermekeknél nem jelentkezett - a 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő felnőttek esetén tapasztalthoz képest - új gyógyszerbiztonsági megfontolást igénylő információ. Gyermeknél hosszú távú alkalmazás esetén nem áll rendelkezésre hatásossági és biztonságossági adat. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A glimepirid biohasznosulása teljes a szájon keresztül történő alkalmazás után. A tápláléknak nincs számottevő hatása a felszívódásra, csupán kissé csökken a felszívódás üteme. A szérum csúcskoncentrációt (Cmax) mintegy 2,5 órával a per os alkalmazás után éri el (a középértéke 0,3 ?l/ml napi 4 mg-os adagok ismételt adása során), és lineáris összefüggés van az adag és mind a Cmax, mind az AUC (a koncentráció-idő görbe alatti terület) között. Eloszlás A glimepirid eloszlási tere igen kicsiny (mintegy 8,8 liter), ami nagyjából megfelel az albumin eloszlási terének, nagy fokban kötődik a fehérjékhez (>99%), és alacsony a clearance-e (mintegy 48 ml/perc). Állatok esetében a glimepirid kiválasztódik a tejbe. A glimepirid bekerül a placentába. A vér-agy gáton csekély mértékben jut át. Biotranszformáció és elimináció A domináns szérum felezési idő középértéke, aminek az ismételt adagolás körülményei közötti szérumkoncentrációk szempontjából van jelentősége, mintegy 5-8 óra. Nagyobb adagok után kissé hosszabb felezési időt észleltek. Radioizotóppal jelzett glimepirid egyszeri adagja után a radioaktivitás 58%-a volt visszanyerhető a vizeletből, 35%-a pedig a székletből. Nem mutattak ki változatlan vegyületet a vizeletben. Két - legvalószínűbben a májban végbemenő átalakulásból származó (a fő enzim a CYP2C9) - metabolitot azonosítottak mind a vizeletben, mind a székletben: a hidroxi- és a karboxiszármazékot. A glimepirid per os alkalmazása után e metabolitok terminális felezési ideje 3-6, illetve 5-6 óra volt. A napi egy alkalommal történő egyszeri és többszöri adagolás összehasonlításakor nem derítettek ki szignifikáns különbséget a farmakokinetikában, az egyéni variabilitás pedig igen csekély volt. Nem fordult elő számottevő felhalmozódás. Speciális betegcsoportok A farmakokinetika hasonló volt a férfiak és a nők, valamint a fiatal és az idős (65 év feletti) betegek esetében. A beszűkült kreatinin-clearance-ű betegeknél a glimepirid clearance-ének növekedési és az átlagos szérumkoncentrációjának a csökkenési tendenciáját lehetett megfigyelni, ami a legvalószínűbben a kisebb fehérjekötődés miatti gyorsabb elimináció következménye. A két metabolit renális eliminációja beszűkült. Egészében véve az ilyen betegek esetében nem várható az akkumuláció fokozott rizikója. Öt nem diabeteses beteg esetében epevezeték-műtét után a farmakokinetika olyan volt, mint az egészségeseknél. Gyermekek és serdülők Egy étel-interakciós vizsgálatban, melyet harminc 2-es típusú diabetesben szenvedő gyermekkel (4 gyermek 10 és 12 év; 26 gyermek 12 és 17 év közötti) folytattak le egyszeri 1 mg adagban alkalmazott glimepiriddel, annak farmakokinetikáját, biztonságosságát és tolerabilitását értékelve, az eredmények azt mutatták, hogy az átlagos AUC(0-last), Cmax és t1/2 értékek hasonlóak voltak a korábban felnőttekben tapasztaltakéhoz. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A megfigyelt preklinikai hatások vagy akkora expozícióknál fordultak elő, amelyek eléggé meghaladták a maximális emberi expozíciót ahhoz, hogy a klinikai alkalmazás szempontjából csekély legyen a jelentőségük, vagy a vegyület farmakodinámiás hatásának (hypoglykaemia) voltak tulajdoníthatóak. Ezek az észlelések a hagyományos farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási és reprodukciós toxicitási vizsgálatokon alapulnak. Az utóbbiakban (melyek az embriotoxicitásra, a teratogenitásra, és a fejlődési toxicitásra terjedtek ki) megfigyelt mellékhatásokat másodlagosaknak tekintették a vegyület által az anyaállatokban és az utódokban kiváltott hypoglykaemia miatt. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 30 db tabletta kékes és átlátszó PVC/Al buborékcsomagolásban és dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kall végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Amaryl 1 mg, 2 mg, 3 mg és 4 mg tabletta: Legfeljebb 30°C-on tárolandó. Amaryl 6 mg tabletta: Legfeljebb 25°C-on tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA SANOFI-AVENTIS Zrt. 1045 Budapest, Tó utca 1-5. Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-5746/01 Amaryl 1 mg tabletta OGYI-T-5746/02 Amaryl 2 mg tabletta OGYI-T-5746/03 Amaryl 3 mg tabletta OGYI-T-5746/04 Amaryl 4 mg tabletta OGYI-T-5746/05 Amaryl 6 mg tabletta 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA Amaryl 1 mg tabletta; Amaryl 2 mg tabletta; Amaryl 4 mg tabletta A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1997. július 30. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2007. október 31. Amaryl 3 mg tabletta; Amaryl 6 mg tabletta A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2010. március 12. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. október 9. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2017. január 4. 4 OGYÉI/39282/2016 OGYÉI/39283/2016 OGYÉI/39286/2016 OGYÉI/39288/2016 OGYÉI/39289/2016 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Diabetesszel összefüggő kockázat A terhesség során jelentkező rendellenes vércukorszint összefüggésben van a veleszületett fejlődési rendellenesség és a perinatális mortalitás magasabb előfordulási gyakoriságával. A teratogén kockázat elkerülése végett, a terhesség során szigorúan ellenőrizni kell a vércukorszintet. Ilyen esetekben inzulin használata szükséges. A betegnek tájékoztatni kell kezelőorvosát arról, hogy terhességet tervez. Glimepiriddel összefüggő kockázat Nem áll rendelkezésre megfelelő adat a glimepirid terhes nőknél való alkalmazására vonatkozóan. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást mutatott, mely valószínűleg a glimepirid farmakológiai aktivitásának (hypoglykaemia) volt tulajdonítható (lásd 5.3 pont). Következésképpen, a glimepirid nem alkalmazható a terhesség teljes időtartama alatt. Amennyiben glimepirid-kezelés során a beteg terhességet tervez, vagy bizonyítottan terhes lesz, a kezelést - amint lehetséges - inzulin terápiára kell váltani. Szoptatás Nem bizonyított a glimepirid kiválasztódása emberi anyatejbe. A glimepirid kiválasztódik patkány tejbe. Glimepirid-kezelés alatt nem javasolt a szoptatás, mivel más szulfonilurea kiválasztódik az emberi anyatejbe és a szoptatott csecsemőkben fennáll a hypoglykaemia veszélye. | 
