Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. Kék színű, kerek, mindkét oldalán domború felületű, egyik oldalán "NOVO 280" jelzéssel ellátott filmbevonatú tabletta, törési felülete fehér színű. Átmérő: 6 mm. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 2 mg ösztradiolt tartalmaz (ösztradiol-hemihidrát formájában) filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag: 36,8 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag: magnézium-sztearát, talkum, hidroxipropilcellulóz, kukoricakeményítő, laktóz-monohidrát. Filmbevonat: hipromellóz, talkum, titán-dioxid (E 171), makrogol 400, indigókármin (E 132). Javallat4.1 Terápiás javallatok Ösztrogénhiányos tünetek hormonpótló kezelése (HPK) a menopausán már túl lévő nőknél. Az osteoporosis megelőzésére azoknál a postmenopausában lévő nőknél, akiknél fokozottan fennáll egy későbbi osteoporoticus csonttörés veszélye, amennyiben más, az osteoporosis megelőzésére szolgáló gyógyszer számukra ellenjavallt, vagy intoleránsak azzal szemben. Az Estrofem adása különösen azoknál a nőknél javasolt, akik méheltávolításon estek át és ezért nem igényelnek ösztrogén/progesztagén kombinált kezelést. 65 év feletti nők kezelésével kapcsolatosan kevés tapasztalat áll rendelkezésre. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Az Estrofem egy csak ösztrogént tartalmazó hormonpótló készítmény. Naponta egyszer, szájon át, egy Estrofem filmtablettát kell bevenni, megszakítás nélkül. A postmenopausalis tünetek kezelésének elkezdésére és a folytatására a legalacsonyabb hatékony adagot kell alkalmazni a lehető legrövidebb ideig (lásd még 4.4 pont). Magasabb, vagy alacsonyabb ösztradiol-dózisra való átállítás akkor lehet indokolt, ha a tünetek enyhítése 3 hónapos kezelés után sem kielégítő, vagy ha a tolerabilitás nem megfelelő. A csontdenzitás csökkenésének megelőzésére általában napi 1-2 mg ösztradiol bevitele szükséges, ezért magasabb adagot általában nem alkalmaznak az osteoporosis hosszantartó megelőzésére. Méheltávolításon átesett nőknél az Estrofem filmtablettával történő kezelés bármely tetszőleges napon elkezdhető. Méheltávolításon át nem esett, jelenleg amenorrhoeás és szekvenciális hormonpótló készítményről átálló nők az Estrofem filmtabletta szedését a vérzés 5. napján kezdhetik el, kizárólag abban az esetben, ha azt legalább 12-14 napig egy progesztagénnel együtt adják; amennyiben folyamatos, kombinált hormonpótló készítményről térnek át, és az Estrofem filmtabletta mellett végig szintetikus progesztagént kap a beteg, a kezelés bármely tetszőleges napon elkezdhető. A progesztagén típusa, adagja elegendő gátlást kell, hogy biztosítson az ösztrogén indukálta endometrium-proliferációval szemben (lásd még 4.4 pont). Ha a beteg elfelejtett bevenni egy tablettát, akkor azt a következő 12 óra során, a lehető leghamarabb be kell vennie. Amennyiben több mint 12 óra telt el, a tablettát ki kell dobni. Méheltávolításon át nem esett nőknél egy adag bevételének elfelejtése megnövelheti az áttöréses és pecsételő vérzés fellépésének valószínűségét. Méheltávolításon átesett nőknél nem ajánlott progesztagén adása, kivéve, ha előzőleg endometriosist diagnosztizáltak. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - Ismert, feltételezett vagy az anamnézisben szereplő emlőrák. - Ismert, feltételezett vagy az anamnézisben szereplő ösztrogénfüggő malignus tumor (pl. endometriumrák). - Diagnosztizálatlan genitális vérzés. - Kezeletlen endometrium hyperplasia. - Korábbi vagy jelenleg fennálló vénás thromboembolia (mélyvénás thrombosis, tüdőembólia). - Ismert thromobphiliás betegségek (pl. C-protein-, S-protein- vagy antithrombin-hiány (lásd 4.4 pont) esetén. - Aktív vagy nemrég történt arteriális thromboemboliás betegség (pl. angina, myocardialis infarctus). - Akut vagy az anamnézisben szereplő májbetegség, mindaddig, amíg a májfunkciós vizsgálatok eredményei nem térnek vissza a normál értékekre. - A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. - Porphyria. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Postmenopausalis tünetek kezelésére a hormonpótló kezelés csak olyan tünetek esetén kezdhető el, amelyek hátrányosan befolyásolják az életminőséget. Minden esetben, legalább évente, gondosan mérlegelni kell a kezelés kockázatait és előnyeit, és a hormonpótló kezelést csak addig szabad folytatni, amíg a kezelés előnyei felülmúlják a kockázatokat. Mivel (petefészek-elégtelenség vagy sebészeti ok miatt) korai menopausában szenvedő nők kezelésével kapcsolatban kevés tapasztalat áll rendelkezésre, a korai menopausa kezelésében alkalmazott hormonpótló kezeléssel kapcsolatos kockázatra vonatkozó bizonyítékok szintén korlátozottak. A fiatalabb nők alacsony abszolút kockázati szintje miatt azonban a haszon-kockázat arány kedvezőbb lehet ezeknél a nőknél, mint idősebb nőknél. Orvosi vizsgálat/felülvizsgálat A hormonpótló kezelés megkezdése vagy újrakezdése előtt fel kell venni a beteg teljes személyes- és családi kórelőzményét. A fizikális vizsgálatokat (beleértve a kismedence és az emlők vizsgálatát) ennek, illetve az ellenjavallatoknak és a használatra vonatkozó figyelmeztetéseknek a figyelembevételével kell végezni. Javasolt a kezelés alatt a vizsgálatokat rendszeres időközönként elvégezni, amelyek gyakoriságát és mértékét egyénenként kell meghatározni. A nőket tanácsokkal kell ellátni, hogy milyenek azok az emlőben észlelt elváltozások, amelyekről be kell számolniuk kezelőorvosuknak vagy a nővérnek (lásd alább az "Emlőrák" című szakaszt). A vizsgálatokat - beleértve a megfelelő képalkotó eljárásokat pl. a mammográfiát is - az egyén klinikai állapotának megfelelően módosított és jelenleg elfogadott szűrési gyakorlat szerint kell végezni. Ellenőrzést igénylő állapotok Ha az alább felsoroltak bármelyike fennáll, vagy már előzőleg előfordult és/vagy súlyosbodott terhesség, illetve egy előző hormonkezelés alatt, a beteget fokozott gondossággal kell ellenőrizni. Figyelembe kell venni, hogy ezek a betegségek az Estrofem filmtablettával történő kezelés alatt kiújulhatnak vagy súlyosbodhatnak, nevezetesen: - Leiomyoma (méhfibrómák) vagy endometriosis. - Thromboemboliás elváltozások rizikófaktorainak megléte (lásd alább). - Ösztrogénfüggő tumorok kockázati tényezői, pl. elsőfokú rokonnál emlőrák fordult elő. - Magas vérnyomás. - Májbetegségek (pl. májadenoma). - Diabetes mellitus angiopathiával vagy a nélkül. - Cholelithiasis. - Migrén vagy (súlyos) fejfájás. - Szisztémás lupus erythematosus. - Endometrium hyperplasia a kórtörténetben (lásd alább). - Epilepszia. - Asztma. - Otosclerosis. A kezelés azonnali leállításának indokai: A kezelést le kell állítani abban az esetben, ha ellenjavallatot fedeznek fel, valamint az alábbi esetekben: - Sárgaság vagy a májfunkció romlása. - A vérnyomás jelentős emelkedése. - Új keletű, migrén típusú fejfájás. - Terhesség. Endometrium hyperplasia és carcinoma Nem hysterectomizált nőknél az endometrium hyperplasia és carcinoma kockázata fokozott, ha önmagában ösztrogént adagolnak huzamosabb időn keresztül. A kezelés időtartamától és az ösztrogén adagjától függően az endometriumrák jelentett kockázatnövekedése 2-12-szeres, az ösztrogén-monoterápiát alkalmazó nők esetén, a hormonpótló kezelést nem alkalmazókhoz viszonyítva (lásd 4.8 pont). A kockázat a kezelés leállítása után még legalább 10 évig megemelkedett maradhat. Egy progesztagén - ciklusonként legalább 12 napig történő - kiegészítő adása nem hysterectomizált nőknél megelőzi a csak ösztrogént tartalmazó hormonpótló kezeléssel összefüggő többletkockázatot. Nem hysterectomizált nőknél áttöréses vagy pecsételő vérzés felléphet a kezelés első hónapjaiban. Ha az áttöréses vagy pecsételő vérzés a huzamosabb ideje folytatott kezelés során jelentkezik, vagy a kezelés megszakítása után is folytatódik, az okot ki kell vizsgálni, beleértve esetleg az endometrium-biopsziát is, az endometrium rosszindulatú elváltozásának kizárása érdekében. Az önmagában csak ösztrogénnel történő stimuláció premalignus, vagy malignus transzformációhoz vezethet az endometriosis maradványgócaiban. Az endometriosis miatt hysterectomizált nőknél ezért, az ösztrogénpótló kezelés progesztagénnel történő kiegészítését fontolóra kell venni, különösen akkor, ha ismert reziduális endometriosisuk van. Emlőrák Az átfogó bizonyítékok az emlőrák fokozott kockázatát mutatták ki az ösztrogén-progesztagén kombinációt vagy a csak ösztrogént tartalmazó hormonpótló kezelést kapó nőknél, amely függ a hormonpótló kezelés időtartamától. Az ösztrogén-monoterápiát alkalmazó hysterectomizált nőknél a WHI (Women's Health Initiative) vizsgálat nem talált megemelkedett emlőrákkockázatot. A beavatkozással nem járó (obszervációs) vizsgálatok többnyire az emlőrák diagnosztizálásának kis mértékű kockázatnövekedéséről számoltak be, amely lényegesen alacsonyabb, mint az ösztrogén-progesztagén kombinációt alkalmazók esetén (ld. 4.8 pont). Egy nagy volumenű metaanalízis eredményei azt mutatták, hogy a kezelés leállítását követően a fokozott kockázat idővel csökken, és a kiindulási értékre való visszatérés időtartama a korábbi hormonpótló kezelés időtartamától függ. Ha a hormonpótló gyógyszert több mint 5 évig szedték, a kockázat 10 évig vagy azon túl is fennállhat. A hormonpótló kezelés, különösen az ösztrogén-progesztagén kombinációs kezelés növeli a mammográfiás felvételek denzitását, ami hátrányosan befolyásolhatja az emlőrák radiológiai felismerését. Petefészekrák A petefészekrák sokkal ritkább, mint az emlőrák. Egy nagy metaanalízisből származó epidemiológiai bizonyítékok enyhén megemelkedett kockázatra utalnak azoknál a nőknél, akik ösztrogén-monoterápiát, vagy kombinált ösztrogén-progesztagén hormonpótló kezelést kapnak. Ez az enyhe kockázatemelkedés 5 éven belül válik nyilvánvalóvá, és a kezelés abbahagyását követően idővel csökken. Néhány más vizsgálat, például a WHI vizsgálat, hasonló vagy valamelyest alacsonyabb kockázatot mutatott ki a kombinált hormonpótló kezelés alkalmazásával kapcsolatban. (lásd: 4.8 pont). Vénás thromboembolia A hormonpótló kezeléshez a vénás thromboembolia (VTE) kialakulásának 1,3 - 3-szoros kockázata társul, mint pl. mélyvénás trombózis vagy tüdőembólia. Az efféle esetek előfordulása valószínűbb a hormonpótló kezelés első évében, mint később (lásd 4.8 pont). Fokozott a VTE kockázata ismert thrombophiliában szenvedő betegeknél, és a hormonpótló kezelés tovább fokozhatja ezt a kockázatot. A hormonpótló kezelés ezért ellenjavallt ezeknél a betegeknél (lásd 4.3 pont). A vénás thromboembolia általánosan ismert kockázati tényezői az ösztrogének alkalmazása, az idős kor, a sebészeti nagyműtét, az elhúzódó immobilizáció, az elhízás (testtömegindex > 30 kg/m2), a terhességi/gyermekágyi szakasz, a szisztémás lupus erythematosus (SLE) és a rák. Nincs konszenzus a visszértágulat lehetséges szerepéről a vénás thromboembolia kialakulásában. Mint minden posztoperatív beteg esetében, mérlegelni kell, hogy milyen megelőző intézkedésekre van szükség, a műtétet követő VTE kialakulásának megelőzése érdekében. Ha a tervezett műtétet hosszantartó ágynyugalom követi, ajánlott a hormonpótló kezelést a műtét előtt 4-6 héttel, átmenetileg, leállítani. A kezelést csak akkor szabad ismét elkezdeni, ha a beteg teljes mobilizálása megtörtént. Azoknál a nőknél, akik személyes anamnézisében a VTE nem szerepel, de első fokú rokonuk anamnézisében fiatal korban thrombosis fordult elő, fel lehet ajánlani a kivizsgálást, miután annak korlátait gondosan elmagyarázták (vizsgálatokkal csak a thrombophiliás hiányok egy részét lehet kimutatni.) A hormonpótló kezelés ellenjavallt, ha olyan thrombophiliás hiányt azonosítanak, ami a családtagoknál thrombosist okozott, vagy ha a hiány "súlyos" (pl. antithrombin-, S-protein-, C-protein-hiány, vagy több hiány kombinációja). Azoknál a nőknél, akik már krónikus antikoaguláns-kezelésben részesülnek, gondosan mérlegelni kell a hormonpótló kezelés alkalmazásának haszon-kockázat arányát. Ha a terápia elkezdése után vénás thromboembolia alakulna ki, a kezelést abba kell hagyni. A betegnek meg kell mondani, hogy thromboemboliára utaló tünet észlelése esetén (pl. a láb fájdalmas duzzanata, hirtelen mellkasi fájdalom, légszomj), haladéktalanul lépjen kapcsolatba orvosával. Koszorúér-betegség Nincs arra vonatkozó, randomizált kontrollos vizsgálatból származó bizonyíték, hogy az ösztrogént és progesztagént tartalmazó kombinációs kezelés vagy a csak ösztrogént tartalmazó hormonpótló kezelés a koszorúér-betegségben szenvedő vagy azzal nem rendelkező nőknél a myocardialis infarctussal szemben védene. Az ösztrogén-monoterápiát alkalmazó, hysterectomizált nőknél a randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatok adatai szerint a koszorúér-betegség kockázata nem fokozott. Ischaemiás agyi vascularis történés (stroke) Az ösztrogént és progesztagént tartamazó kombinációs kezelés és az ösztrogén-monoterápia összefüggésben áll az agyi vascularis történés kockázatának legfeljebb 1,5-szeres növekedésével. A relatív kockázat nem változik a korral vagy a menopausa óta eltelt időtartammal. Mivel az agyi vascularis történés alapkockázata erősen függ a kortól, a hormonpótló kezelést alkalmazó nők teljes kockázata az életkorral emelkedik (lásd 4.8 pont). Egyéb állapotok Mivel az ösztrogének folyadékretenciót okozhatnak, ezért szív- és vesediszfunkció esetén a beteget gondosan figyelni kell. A már meglévő hypertrigliceridaemiában szenvedő nők ösztrogén- vagy hormonpótló kezelése során szoros felügyelet szükséges, mert ösztrogén-kezeléssel összefüggésben leírták, hogy ebben az állapotban a plazma-trigliceridszint jelentős emelkedésének ritka esetei pancreatitishez vezettek. Az exogén ösztrogének az örökletes és nem örökletes (szerzett) angiooedema tüneteinek kialakulását vagy meglévő tüneteinek exacerbatióját okozhatják. Az ösztrogének megnövelik a pajzsmirigyhormon-kötő globulin (TBG) mennyiségét, ami megnöveli a teljes keringő pajzsmirigyhormon-mennyiséget, amit a fehérjéhez kötött jód (Protein-Bound Iodine - PBI), a T4-szint (oszlopkromatográfia vagy radio-immunassay) vagy T3-szint (radio-immunassay) révén mérnek. A T3 gyantakötődése csökkent, ami a megemelkedett TBG-t tükrözi. A szabad T4- és a szabad T3-szintek nem változnak. A szérumban megemelkedhet más kötőfehérjék szintje, pl. a kortikoidkötő globulin (Corticoid Binding Globulin - CBG) mennyiségének növekedése a keringő kortikoszteroidok illetve a nemihormonkötő globulin (Sex-Hormon Binding Globulin - SHBG) mennyiségének növekedése a nemi szteroidok keringő mennyiségének növekedéséhez vezet. A szabad vagy biológiailag aktív hormonkoncentrációk nem változnak. Más plazmafehérjék szintje megemelkedhet (angiotenzinogén/renin szubsztrát, alfa-I-antitripszin, cöruloplazmin). A hormonpótló kezelés nem javítja a kognitív funkciót. Rendelkezésre áll néhány bizonyíték azzal kapcsolatban, hogy a 65 évesnél idősebb nőknél kezdett folyamatos kombinált, vagy csak ösztrogént tartalmazó hormonpótló kezelés valószínűleg növeli a demencia kockázatát. Megemelkedett GPT- (ALAT-) értékek Olyan klinikai vizsgálatokban, amelyekben hepatitis C-vírus-fertőzés (HCV-fertőzés) miatt a betegeket dazabuvirral vagy dazabuvir nélkül alkalmazott ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir kombinációval kezelték, az etinilösztradiolt tartalmazó gyógyszereket - például kombinált hormonális fogamzásgátlókat - alkalmazó nőknél szignifikánsan gyakrabban fordult elő a normál érték felső határánál ötször nagyobb GPT-érték-emelkedés. Ezenkívül, a glekaprevir/pibrentaszvir kombinációval kezelt betegek esetén is GPT-szint-emelkedést figyeltek meg, azoknál a nőknél, akik etinilösztradiolt tartalmazó gyógyszert, például kombinált hormonális fogamzásgátlót alkalmaztak. A nem etinilösztradiolt, hanem más ösztrogént, például ösztradiolt tartalmazó gyógyszert alkalmazó nőknél a GPT-szint emelkedésének előfordulási gyakorisága hasonló volt azokéhoz, mint akik nem kaptak ösztrogént. Azonban az ezeket az egyéb ösztrogéneket szedő nők korlátozott száma miatt körültekintően kell eljárni a dazabuvirral vagy dazabuvir nélkül alkalmazott ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir kombinációs terápia és a készítmény együttes adásakor, és ugyanez érvényes a glekaprevir/pibrentaszvir kombinációs kezeléssel egyidejűleg történő alkalmazásra is. Lásd 4.5 pont. Segédanyagok Az Estrofem tabletta laktóz-monohidrátot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Az Estrofem kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az Estrofem filmtablettának nincs ismert hatása a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre. 4.9 Túladagolás Túladagolás esetén hányinger és hányás jelentkezhet. Tüneti kezelést kell alkalmazni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Az ösztrogének lebontása fokozott lehet olyan anyagok egyidejű adásakor, amelyekről ismert, hogy indukálják a gyógyszer-metabolizáló enzimeket, különösen a citokróm P450-enzimeket, ilyenek pl. az antikonvulzív szerek (pl. a fenobarbitál, a fenitoin, a karbamazepin) vagy pl. az infekcióellenes gyógyszerek (pl. a rifampicin, a rifabutin, a nevirapin, az efavirenz). Bár a ritonavir és a nelfinavir erős inhibitorként ismertek, ezzel szemben indukáló tulajdonságokat mutatnak szteroid hormonokkal történő együttes alkalmazás esetén. A közönséges orbáncfüvet (Hypericum perforatum-ot) tartalmazó gyógynövénykészítmények az ösztrogének metabolizációját indukálhatják. Klinikai szempontból, az ösztrogének fokozott lebontása csökkent hatáshoz és a havivérzési profil megváltozásához vezethet. Farmakodinámiás kölcsönhatások A klinikai vizsgálatokban, amikor a HCV-fertőzés gyógyszeres kezelésére az ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir kombinációs terápiát dazabuvirral együtt vagy a nélkül adták, az etinilösztradiolt tartalmazó gyógyszereket - például kombinált hormonális fogamzásgátlókat -alkalmazó nőknél, szignifikánsan gyakrabban fordult elő a normál érték felső határánál ötször nagyobb GPT-érték-emelkedés. A nem etinilösztradiolt, hanem más ösztrogént, például ösztradiolt tartalmazó gyógyszert alkalmazó nőknél a GPT-szint emelkedésének előfordulási gyakorisága hasonló volt azokéhoz, mint akik nem kaptak ösztrogént. Azonban az ezeket az egyéb ösztrogéneket szedő nők korlátozott száma miatt körültekintően kell eljárni a dazabuvirral vagy dazabuvir nélkül alkalmazott ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir kombinációs terápia és a készítmény együttes adásakor, és ugyanez érvényes a glekaprevir/pibrentaszvir kombinációs kezeléssel egyidejűleg történő alkalmazásra is (lásd 4.4 pont). 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Klinikai tapasztalatok: Klinikai vizsgálatok során a betegek kevesebb mint 10%-ánál tapasztaltak mellékhatásokat. A leggyakrabban jelentett mellékhatás az emlőben jelentkező feszülés/fájdalom, a hasfájás, az oedema és a fejfájás volt. Az Estrofem filmtablettával történő kezelés során az alábbiakban felsorolt mellékhatások jelentkezhetnek. Szervrendszer Nagyon gyakori ? 1/10 Gyakori ? 1/100 - < 1/10 Nem gyakori ? 1/1000 - < 1/100 Ritka ? 1/10 000 - < 1/1000 Pszichiátriai kórképek Depresszió. Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás. Szembetegségek és szemészeti tünetek Látási rendellenességek. Érbetegségek és tünetek Vénás embólia. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasfájás, nausea. Dyspepsia, hányás, flatulentia, puffadás. Máj-, epebetegségek, illetve tünetek Cholelithiasis. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Bőrkiütés, urticaria. A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Lábgörcs. A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Emlőfeszülés, az emlő megnagyobbodása, emlőfájdalom. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Oedema. Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Testtömeg-növekedés. Forgalmazás utáni tapasztalatok A fent említett mellékhatásokon kívül az alábbiakban láthatók azok a spontán jelentett mellékhatások, amelyeknél az adatok átfogó értékelése után lehetséges, hogy az Estrofem filmtablettával történő kezeléssel összefüggésbe hozhatók. Ezen spontán mellékhatások jelentési gyakorisága nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A forgalomba hozatal után tapasztalt mellékhatásokat nem minden esetben jelentik, különösen, ha azok triviális és jól ismert mellékhatások. Az alábbi előfordulási gyakoriságokat ennek ismeretében kell értékelni: - Immunrendszeri betegségek és tünetek: generalizált túlérzékenységi reakciók (pl. anaphylaxiás reakció/sokk). - Idegrendszeri betegségek és tünetek: a migrén súlyosbodása, stroke, szédülés, depresszió. - Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: diarrhoea. - A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: alopecia. - A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek: rendszertelen hüvelyi vérzés*. - Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei: vérnyomás-emelkedés. A következő mellékhatásokat más ösztrogén-kezeléssel kapcsolatban jelentették: - Myocardialis infarctus, pangásos szívelégtelenség. - Vénás thromboembolia, pl. mélyvénás thrombosis vagy kismedencei vénás thrombosis és tüdőembólia. - Epehólyag-betegség. - A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: chloasma, erythema multiforme, erythema nodosum, vascularis purpura, pruritus. - Hüvelyi candidiasis. - Ösztrogénfüggő jó- és rosszindulatú daganatok pl. endometriumrák (lásd 4.4 pont), endometrium hyperplasia vagy a méhfibóma méretének növekedése*. - Insomnia. - Epilepszia. - A libido egyebekben nem meghatározott rendellenességei. - Asztma súlyosbodása. - Várható demencia (lásd 4.4 pont). * Nem hysterectomizált nőknél. Az emlőrák kockázata A csak ösztrogént tartalmazó kezelést alkalmazók fokozott kockázata kisebb, mint az ösztrogén-progesztagén kombináció esetén. A kockázat szintje az alkalmazás időtartamától függ (lásd 4.4 pont). A legnagyobb randomizált, placebokontrollos vizsgálatnak (a WHI vizsgálatnak) és a prospektív epidemiológiai vizsgálatok legnagyobb volumenű metaanalízisének eredményein alapuló abszolút kockázatbecsléseket az alábbiakban mutatjuk be: Prospektív epidemiológiai vizsgálatok legnagyobb metaanalízise Az emlőrák becsült többletkockázata 5 éves alkalmazás után 27 kg/m2 testtömegindexű nőknél Életkor a hormonpótló kezelés kezdetekor (év) Incidencia hormonpótló kezelést soha nem alkalmazó 1000 nőre vetítve, 5 éves időtartam alatt (50-54 éves)* Kockázati arány Többletesetek száma hormonpótló kezelést alkalmazó 1000 nőre vetítve 5 év után Csak ösztrogént tartalmazó hormonpótló kezelés 50 13,3 1,2 2,7 Kombinált ösztrogén-progesztagén 50 13,3 1,6 8,0 * Angliában, 2015-ben 27 kg/m2 testtömegindexű nők körében megfigyelt kiindulási incidenciaarányok alapján. Megjegyzés: Mivel az emlőrák háttérincidenciája eltér az egyes EU országokban, az emlőrákos többletesetek száma is arányosan változni fog. Az emlőrák becsült járulékos kockázata 10 éves alkalmazás után 27 kg/m2 testtömegindexű nőknél Életkor a hormonpótló kezelés kezdetekor (év) Incidencia hormonpótló kezelést soha nem alkalmazó 1000 nőre vetítve, 10 év alatt (50-59 éves)* Kockázati arány Többletesetek száma hormonpótló kezelést alkalmazó 1000 nőre vetítve 10 év után Csak ösztrogént tartalmazó hormonpótló kezelés 50 26,6 1,3 7,1 Kombinált ösztrogén-progesztagén 50 26,6 1,8 20,8 * Angliában, 2015-ben 27 kg/m2 testtömegindexű nők körében megfigyelt kiindulási incidenciaarányok alapján. Megjegyzés: Mivel az emlőrák háttérincidenciája eltér az egyes EU országokban, az emlőrákos többletesetek száma is arányosan változni fog. Amerikai Egyesült Államok WHI vizsgálatok - További emlőrákkockázat 5 éves alkalmazás után Életkori tartomány (évek) Incidencia a placebokaron 5 év alatt, 1000 nőre számítva Kockázati arány és 95%-os konfidenciaintervallum (CI) 5 év alatt jelentkező további esetek 1000 hormonpótló kezelésben részesülőre számítva (95%-os CI) CEE csak ösztrogén 50-79 21 0,8 (0,7-1,0) -4 (-6-0)* CEE+MPA ösztrogén-progesztagén** 50-79 17 1,2 (1,0-1,5) 4 (0-9) * WHI vizsgálat hysterectomizált nőknél, akiknél nem mutatkozott az emlőrák kockázatának emelkedése. ** Amikor az elemzést azokra a nőkre korlátozták, akik a vizsgálatot megelőzően nem részesültek hormonpótló kezelésben, nem mutatkozott kockázatnövekedés a kezelés első 5 éve alatt. 5 év elteltével a kockázat nagyobb volt, mint a hormonpótló kezelést nem alkalmazók esetén. Az endometriumrák kockázata Postmenopausában lévő nem hysterectomizált nők Az endometriumrák kockázata kb. 5 minden 1000, nem hysterectomizált, hormonpótló kezelést nem alkalmazó nőre számítva. Nem hysterectomizált nőknél a csak ösztrogént tartalmazó hormonpótló kezelés alkalmazása nem javallt, mert növeli az endometriumrák kockázatát (lásd 4.4 pont). 50 és 65 éves életkor között az epidemiológiai vizsgálatokban az ösztrogén-monoterápia időtartamától és az ösztrogén adagjától függően az endometriumrák kockázatnövekedése 1000 nőre számítva 5 és 55 diagnosztizált többleteset között változott. Ciklusonként legalább 12 napig az ösztrogén-monoterápia kiegészítése egy progesztagénnel megelőzheti ezt a megnövekedett kockázatot. A Million Women Study során 5 évig tartó (folyamatos vagy szekvenciális) kombinált hormonpótló kezelés nem növelte az endometriumrák kockázatát (RR 1,0 (0,8-1,2)). A petefészekrák kockázata A csak ösztrogént tartalmazó vagy az ösztrogént és progesztagént tartalmazó kombinációs hormonpótló kezelés alkalmazását a petefészekrák kismértékben fokozott kockázatával hozták összefüggésbe (lásd: 4.4 pont). 52 epidemiológiai vizsgálat metaanalízise a petefészekrák megnövekedett kockázatáról számolt be azoknál a nőknél, akik épp akkor hormonpótló kezelésben részesültek, azokhoz a nőkhöz képest, akik soha nem kaptak hormonpótló kezelést (RR 1,43, 95%-os CI: 1,31-1,56). Az 50 és 54 év közötti, hormonpótló kezelést nem kapó nők esetében 2000-ből körülbelül 2 nőnél diagnosztizálnak petefészekrákot egy 5 éves időszak alatt. Az 5 évig hormonpótló kezelésben részesülő, 50-54 éves nőknél ez 2000 kezelt nőre számítva, a 2 eseten felül körülbelül 1 új esetet eredményez. A vénás thromboembolia kockázata A hormonpótló kezeléshez a vénás thromboembolia (VTE) kialakulásának 1,3-3-szoros fokozott relatív kockázata társul, mint pl. mélyvénás thrombosis vagy tüdőembólia. Egy efféle eset előfordulása valószínűbb a hormonpótló kezelés első évében, mint később (lásd 4.4 pont). A WHI vizsgálatok eredményei az alábbiakban kerülnek bemutatásra. WHI vizsgálatok - További VTE-kockázat 5 éves alkalmazás során Életkor tartomány (évek) Incidencia a placebokaron 5 év alatt, 1000 nőre számítva Kockázati arány és 95%-os CI 5 év alatt jelentkező további esetek 1000 hormonpótló kezelésben részesülőre számítva (95%-os CI) Orális ösztrogén-monoterápia* 50-59 7 1,2 (0,6-2,4) 1 (-3-10) Orális kombinált ösztrogén-progesztagén 50-59 4 2,3 (1,2-4,3) 5 (1-13) * Hysterectomizált nőkön végzett vizsgálat. A koszorúér-betegség kockázata A koszorúér-betegség kockázata kissé megemelkedett a kombinált ösztrogén-progesztagén tartalmú hormonpótló kezelésben részesülő 60 év felettiek körében (lásd 4.4 pont). Az ischaemiás stroke kockázata Az ösztrogén-monoterápia és az ösztrogén-progesztagén terápia alkalmazása az ischaemiás stroke relatív kockázatának legfeljebb 1,5-szeres növekedésével függ össze. A haemorrhagiás stroke kockázata nem megemelkedett a hormonpótló terápia alkalmazása során. Ez a relatív kockázat nem függ az életkortól vagy az alkalmazás időtartamától, de az alapkockázat nagymértékben életkorfüggő. A hormonpótló kezelést alkalmazó nők teljes stroke-kockázata az életkorral növekszik (lásd 4.4 pont). WHI vizsgálatok, kombinált - További ischaemiás stroke kockázat* 5 éves alkalmazás során Életkor tartomány (évek) Incidencia a placebokaron 5 év alatt, 1000 nőre számítva Kockázati arány és 95%-os CI 5 év alatt jelentkező további esetek 1000 hormonpótló kezelésben részesülőre számítva (95%-os CI) 50-59 8 1,3 (1,1-1,6) 3 (1-5) * Nem tettek különbséget az ischaemiás és a haemorrhagiás stroke között. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: közönséges természetes és félszintetikus ösztrogének; ATC-kód: G03CA03 A hatóanyag, a szintetikus 17ß-ösztradiol, amely kémiailag és biológiailag azonos az endogén humán ösztradiollal. Pótolja a változó korban lévő nők hiányzó ösztrogéntermelését és enyhíti a menopausalis tüneteket. A menopausalis tünetek enyhülése a kezelés első néhány hete során bekövetkezik. Az ösztrogén megelőzi a csontvesztést a változó kor vagy a petefészek eltávolítása után. A menopausalis ösztrogénhiány megnövekedett csont-turnoverrel és a csonttömeg csökkenésével jár együtt. Az ösztrogének által a csontdenzitásra gyakorolt hatás dózisfüggő. Úgy tűnik, hogy a védelem addig hatásos, amíg a kezelés tart. A hormonpótló kezelés leállítása után a csonttömeg hasonló mértékben csökken, mint a kezeletlen nők esetén. A WHI vizsgálatból és más vizsgálatok metaanalíziséből származó bizonyítékok azt igazolták, hogy az aktuális hormonpótló kezelés önmagában vagy progesztagénnel együtt történő alkalmazása - főleg egészség nők esetén - csökkenti a csípő- és gerinctörés, valamint más osteoporoticus törések kockázatát. A hormonpótló kezelés megelőzheti a töréseket a kis csontdenzitással rendelkező és/vagy igazoltan osteoporosisban szenvedő nők esetén is, de az erre vonatkozóan bizonyítékok csak korlátozottan állnak rendelkezésre. Az Estrofem csontdenzitásra gyakorolt hatását egy 2 éves, randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban tanulmányozták, nem sokkal a menopausa után lévő nőkön (n=166, ebből 41 fő Estrofem 1 mg és 42 fő Estrofem 2 mg tablettát kapott). Az Estrofem 1 mg és 2 mg a placebóhoz viszonyítva szignifikáns mértékben megelőzte a lumbális csigolya és a teljes csípő csontvesztését. A csont ásványianyagsűrűség-változásának átlagában bekövetkezett változás a placebóhoz viszonyítva a lumbalis csigolyánál 1 mg esetén 4,3%, 2 mg esetén 5,3%, míg a combnyaknál 1 mg esetén 4,0%, 2 mg esetén 3,9% volt. A trochanter esetében 2 éves kezelés után a megfelelő érték 3,3% (1 mg esetén), valamint 3,2% (2 mg esetén) volt. 61% volt azoknak az Estrofem 1 mg filmtablettával, illetve 68% volt azoknak az Estrofem 2 mg filmtablettával kezelt nőknek az aránya, akiknél a lumbális zónában nem változott vagy növekedett a csontdenzitás. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Orális alkalmazást követően a mikronizált 17ß-ösztradiol gyorsan abszorbeálódik a gastrointestinalis traktusból. A májban és más intestinalis szervekben kiterjedt first-pass metabolizmuson megy keresztül és plazma-csúcskoncentrációja 2 mg bevétele után 6 órán belül kb. 44 pg/ml (tartomány: 30-53 pg/ml) értéket ér el. A 17ß-ösztradiol felezési ideje kb. 18 óra. SHBG-hez (37%) és albuminhoz (61%) kötődve kering, miközben csak kb. 1-2%-a nem kötődik fehérjéhez. A 17ß-ösztradiol metabolizmusa főleg a májban és a belekben megy végbe, de a célszervekben is, és magában foglalja kevésbé aktív vagy inaktív metabolitok képződését, beleértve az ösztront, a katecholösztrogént, és számos ösztrogén-szulfátot és glükuronidot. Az ösztrogének az epével választódnak ki, ahol hidrolizálódnak, és reabszorbeálódnak (enterohepaticus cirkuláció), és biológiailag inaktív formában főként a vizelettel választódnak ki. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Az ösztradiol toxicitási profilja jól ismert. Nincsenek más, kiegészítő, a felíró számára jelentőséggel bíró preklinikai adatok, csak azok, amiket az alkalmazási előírás más pontjai már tartalmaznak. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 28 db filmtabletta műanyag, időrendező adagolótárcsában, dobozban. A 28 db filmtablettát tartalmazó időrendező adagolótárcsa a következő 3 részből áll: • színes, átlátszatlan polipropilén alaplap; • gyűrű alakú, átlátszó polisztirol fedő; • színes, nem átlátszó polisztirol középső korong. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II./2 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25°C-on tárolandó. Hűtőszekrényben nem tárolható! 6.3 Felhasználhatósági időtartam 4 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Novo Nordisk A/S Novo Allé 2880 Bagsvard Dánia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA OGYI-T-5849/01 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1997. október 27. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2010. július 5. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2022. július 22. 13 OGYÉI/37806/2022 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Terhesség alatt az Estrofem szedése nem javallt. Ha az Estrofem filmtablettával történő kezelés alatt terhesség következik be, a kezelést azonnal meg kell szakítani. A tévedésből ösztrogéneknek kitett magzatokkal kapcsolatos legtöbb epidemiológiai vizsgálat eddigi eredményei nem utalnak teratogén vagy foetotoxicus hatásra. Szoptatás Szoptatás alatt az Estrofem szedése nem javallt. | 
