Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Tabletta. Fehér, kerek, mindkét oldalán domború tabletta, egyik oldalán negyedelő bemetszéssel ellátva. A tabletta átmérője körülbelül 9 mm. A tabletta egyenlő adagokra osztható. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóRichter Gedeon Vegyészeti Gyár NyRt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 5 mg nebivololt (5,45 mg nebivolol-hidroklorid formájában) tartalmaz tablettánként. Ismert hatású segédanyagok 85,96 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Laktóz-monohidrát, kroszpovidon (A típus), poloxamer 188, povidon K 30, mikrokristályos cellulóz, magnézium-sztearát. Javallat4.1 Terápiás javallatok Hypertensio Esszenciális hypertensio kezelése. Krónikus szívelégtelenség (CHF) Stabil, enyhe illetve középsúlyos krónikus szívelégtelenség kezelése a standard terápia kiegészítéseként, időskorú (70 éves és idősebb) betegeknél. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Hypertensio Felnőttek Az adag naponta egy tabletta (5 mg), lehetőség szerint a gyógyszert a nap ugyanazon szakában kell bevenni. A vérnyomáscsökkentő hatás 1-2 hetes kezelés után nyilvánul meg. Esetenként az optimális hatás csak 4 hét után érhető el. Egyéb antihypertensiv gyógyszerekkel való kombináció A béta-blokkolók alkalmazhatók önmagukban vagy más antihypertensiv szerekkel egyidejűleg. Mostanáig additív antihypertensiv hatást csak akkor figyeltek meg, ha a Nebibeta 5 mg tablettát 12,5-25 mg hidroklorotiaziddal kombinálták. Veseelégtelenség Veseelégtelenségben szenvedő betegek esetén az ajánlott kezdő dózis 2,5 mg/nap. Ha szükséges, a napi dózis 5 mg-ig emelhető. Májelégtelenség Kevés adat áll rendelkezésre a gyógyszer alkalmazásáról májelégtelenségben és májkárosodásban szenvedő betegek esetében. Ezért a Nebibeta alkalmazása ezeknél a betegeknél ellenjavallt. Idősek 65 év feletti betegek esetén az ajánlott kezdő dózis 2,5 mg/nap. Ha szükséges, a napi dózis 5 mg-ig emelhető. A 75 év feletti betegek esetében azonban, a korlátozott tapasztalatok miatt, óvatosan kell eljárni, és ezeket a betegeket gondosan ellenőrizni kell. Gyermekek és serdülők A Nebibeta biztonságosságát és hatásosságát 18 év alatti gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Ennek megfelelően gyermekek és serdülők esetében alkalmazása nem javasolt. Krónikus szívelégtelenség (CHF) A stabil krónikus szívelégtelenség kezelését az egyénre szabott, optimális fenntartó adag eléréséig a dózis fokozatos emelésével szabad csak elkezdeni. A betegek szívelégtelenségének stabilnak kell lennie a kezelést megelőző 6 hétben, akut szívelégtelenséggel járó epizódok előfordulása nélkül. Ajánlatos, hogy a kezelőorvos a krónikus szívelégtelenség kezelésében tapasztalt legyen. A cardiovascularis gyógyszereket, köztük diuretikumokat és/vagy digoxint és/vagy ACE-gátlókat és/vagy angiotenzin II-antagonistákat kapó betegeknél ezeknek a gyógyszereknek az adagolását 2 héttel a Nebibeta-terápia megkezdése előtt pontosan be kell állítani. A kezdeti fokozatos dózisemelést a következő, 1-2 hetenkénti lépéssekkel kell végezni, a beteg tolerábilitásától függően: 1,25 mg nebivolol naponta, amely növelhető 2,5 mg/nap adagra, utána 5 mg/nap adagra, majd végül 10 mg/nap adagig növelhető. A maximális ajánlott adag 10 mg nebivolol naponta egyszer. A terápia megkezdésekor, valamint a dózisok növelésekor a beteget egy tapasztalt orvosnak kell szoros megfigyelés alatt tartania, legalább 2 órán keresztül, a stabil klinikai állapot (különös tekintettel az alábbiakra: vérnyomás, szívfrekvencia, vezetési zavarok, a szívelégtelenség rosszabbodásának tünetei) fenntartása érdekében. A nemkívánatos hatások megjelenése megakadályozhatja, hogy minden beteg kezelése az ajánlott maximális adaggal történjen. Amennyiben szükséges, a már elért adag is csökkenthető lépésről-lépésre, majd ismét bevezethető a megfelelő adaggal. A titrációs fázisban a szívelégtelenség rosszabbodásakor vagy intolerancia esetén először a nebivolol adagját célszerű csökkenteni, vagy szükség esetén (súlyos hypotensio, a szívelégtelenség rosszabbodása akut tüdőödémával, cardiogen shock, tüneteket okozó bradycardia, AV-blokk) az adagolást azonnal fel kell függeszteni. A stabil krónikus szívelégtelenség nebivolol-kezelése általában hosszú távú terápiát jelent. A nebivolol-kezelést nem ajánlatos hirtelen abbahagyni, mivel ez a szívelégtelenség átmeneti rosszabbodását eredményezheti. Ha a kezelést abba kell hagyni, akkor az adagot hetente felezve, fokozatosan kell csökkenteni. Veseelégtelenség Enyhe és középsúlyos veseelégtelenségben az adagolás módosítása nem szükséges, mivel a maximálisan tolerálható adagot dózistitrálással, minden esetben egyénileg kell beállítani. Súlyos veseelégtelenségben (szérum kreatininszint ? 250 mikromol/l) szenvedő betegekkel kapcsolatban nincs tapasztalat, ezért a nebivolol alkalmazása ebben a betegcsoportban nem javasolt. Májelégtelenség Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a májelégtelenségben szenvedő betegekben történő alkalmazásról, ezért a Nebibeta alkalmazása ezeknél a betegeknél ellenjavallt. Idősek Az adagolás módosítása nem szükséges, mivel a maximálisan tolerálható dózist minden esetben egyénileg kell beállítani. Gyermekek és serdülők A Nebibeta biztonságosságát és hatásosságát 18 év alatti gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Ennek megfelelően gyermekek és serdülők esetében alkalmazása nem javasolt. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A tablettát vagy részeit megfelelő mennyiségű folyadékkal (például egy pohár vízzel) kell lenyelni. A tabletták étkezéssel együtt vagy anélkül is bevehetők. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Májelégtelenség, vagy májfunkció-károsodás. Akut szívelégtelenség, cardiogen shock, illetve intravénás inotróp-terápiára szoruló dekompenzált szívelégtelenséggel járó epizódok. Ezen kívül, úgy mint egyéb béta-blokkolók esetében, a Nebibeta adása ellenjavallt az alábbi esetekben: sick sinus szindróma, beleértve a sinoatrialis blokkot; másod- és harmadfokú atrioventricularis blokk (pacemaker nélkül); bronchospasmus, illetve asthma bronchiale az anamnézisben; kezeletlen phaeochromocytoma; metabolikus acidózis; bradycardia (szívfrekvencia < 60/perc a terápia megkezdése előtt); hypotensio (a szisztolés vérnyomás 90 Hgmm alatti); súlyos perifériás keringési zavar. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Lásd még a 4.8 pontot is. A következő figyelmeztetések és óvintézkedések általánosságban vonatkoznak a béta-adrenerg antagonisták alkalmazására. Anaesthesia A béta-blokád fenntartása csökkenti az arrhythmiák kockázatát a műtéti anaesthesia bevezetése és az intubáció ideje alatt. Ha a műtéti előkészítés során a béta-blokkolók adását megszakítják, akkor a béta-adrenerg antagonisták adását legalább 24 órával a műtét előtt kell felfüggeszteni. Különös óvatossággal kell eljárni bizonyos általános érzéstelenítőszerek esetén, amelyek a myocardium depresszióját okozhatják. A beteg vagus-reakciójának kivédése atropin intravénás adásával biztosítható. Cardiovascularis megbetegedések Általánosságban a béta-adrenerg antagonistákat nem alkalmazhatók kezeletlen congestiv szívelégtelenségben, hacsak a beteg állapotát nem stabilizálják. Ischaemiás szívbetegségben szenvedő betegek esetén a béta-adrenerg antagonista-kezelést csak fokozatosan, azaz 1-2 hét alatt szabad abbahagyni. Amennyiben szükséges, ezzel egyidőben helyettesítő terápiát kell kezdeni az angina pectoris súlyosbodásának elkerülésére. A béta-adrenerg antagonisták bradycardiát okozhatnak: ha a beteg nyugalmi szívfrekvenciája 50-55/perc alá csökken, és/vagy a beteg bradycardiára utaló tüneteket észlel, akkor az adagot csökkenteni kell. A béta-adrenerg antagonisták csak óvatossággal adhatók: - Perifériás keringési rendellenességben (Raynaud-betegség, vagy -szindróma, claudicatio intermittens) szenvedő betegek esetén, mivel ezek a kórképek súlyosbodhatnak; - I. fokú AV-blokk esetén, mivel a béta-blokkolók negatív hatást fejtenek ki az ingerületvezetési időre; - Prinzmetal anginaában szenvedő betegeknél a fennálló, nem ellensúlyozott alfa-receptorok által kiváltott coronaria vasoconstrictió miatt; a béta-adrenerg antagonisták növelhetik az anginás rohamok gyakoriságát és időtartamát. A nebivolol kombinációja verapamil- illetve diltiazem-típusú kalciumcsatorna-blokkolókkal, I. osztályba tartozó antiarrhythmiás szerekkel és centrális hatású vérnyomáscsökkentőkkel általában nem javasolt. A részleteket lásd a 4.5 pontban. Anyagcsere/Endokrin betegségek A nebivolol cukorbetegekben nem befolyásolja a szérum glükózszintet. Diabeteses betegek esetében azonban, csak óvatossággal adható, mivel a nebivolol elfedheti a hypoglycaemia bizonyos tüneteit (tachycardia, palpitatio). Hyperthyreosisban a béta-adrenerg blokkolók elfedhetik a tachycardia tüneteit. A kezelés hirtelen abbahagyása fokozhatja a tüneteket. Légzőszervi betegségek Krónikus obstruktív tüdőbetegségben szenvedő betegekben a béta-adrenerg antagonistákat csak fokozott körültekintéssel szabad adni, mivel a légutak szűkülete fokozódhat. Egyéb betegségek Béta-adrenerg antagonistákat csak alapos megfontolás után szedhetnek azok a betegek, akiknek az anamnézisében psoriasis szerepel. A béta-adrenerg antagonisták fokozhatják az allergénekkel szembeni érzékenységet, valamint növelhetik az anafilaxiás reakciók súlyosságát. A krónikus szívelégtelenség nebivolol-terápiájának bevezetéséhez rendszeres orvosi ellenőrzése szükséges. Az adagolás és az alkalmazás módja a 4.2 pontban található. A kezelést nem szabad hirtelen megszakítani, hacsak nem feltétlenül szükséges. További információk a 4.2 pontban találhatók. A készítmény laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. A farmakodinámiás vizsgálatok azt mutatták, hogy a nebivolol nem befolyásolja a pszichomotoros funkciókat. Gépjárművezetésnél és a gépek kezelésénél figyelembe kell venni, hogy időnként előfordulhat szédülés és fáradtság. 4.9 Túladagolás A nebivolol-kezelés kapcsán túladagolásról nem számoltak be. Tünetek A béta-blokkolókkal való túladagolás tünetei a következők: bradycardia, hypotensio, bronchospasmus, akut szívelégtelenség és sinusleállás. Kezelés Túladagolás vagy túlérzékenységi reakció esetén a beteg gondos megfigyelése és intenzív osztályon való kezelése szükséges. A vér glükózszintjét ellenőrizni kell. Gyomormosással, aktív szén és hashajtók adásával a még fel nem szívódott hatóanyagot el kell távolítani. Mesterséges lélegeztetésre szükség lehet. A bradycardia vagy a kiterjedt vagus-reakciók kivédésére atropin vagy metil-atropin adandó. A hypotensio és a shock plazmával, illetve plazmapótló szerekkel kezelendő, és ha szükséges, katekolaminok adhatók. A béta-blokkoló hatás ellensúlyozható izoprenalin-hidroklorid lassú intravénás adásával, 5 mikrogramm/perc kezdő dózissal; vagy dobutaminnal, 2,5 mikrogramm/perc kezdő dózissal, a kívánt hatás eléréséig. A kezelésre nem reagáló esetekben az izoprenalin dopaminnal kombinálható. Ha ezzel sem érhető el a kívánt hatás, glükagon 50-100 mikrogramm/ttkg intravénás adása válhat szükségessé. Ha szükséges, az injekció egy órán belül ismételhető, ezt követheti - amennyiben szükséges - 70 mikrogramm/ttkg/óra dózisú glükagon intravénás infúziója. Terápia-rezisztens bradycardia extrém eseteiben pacemaker behelyezése válhat szükségessé. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Farmakodinámiás kölcsönhatások A következő kölcsönhatások a béta-adrenerg-antagonistákra általánosságban vonatkoznak. Nem javasolt kombinációk I. osztályba tartozó antiarrhythmiás szerek (kinidin, hidrokinidin, cibenzolin, flekainid, dizopiramid, lidokain, mexiletin, propafenon): fokozódhat ezeknek a szereknek az atrioventricularis vezetési időre kifejtett hatása, valamint a negatív inotróp hatásuk (lásd a 4.4 pont). Verapamil-/diltiazem-típusú kalciumcsatorna-antagonisták: a kontraktilitásra és az atrioventricularis vezetésre gyakorolt negatív hatás. Béta-blokkoló-kezelésben részesülő betegeknél a verapamil intravénás adása jelentős hypotensio illetve AV-blokk kialakulásához vezethet (lásd a 4.4 pont). Béta-blokkolók és diltiazem együttadása esetén a depresszió fokozott kockázatáról számoltak be. Centrális hatású antihypertensiv szerek (klonidin, guanfacin, moxonidin, metildopa, rilmenidin): az egyidejűleg alkalmazott centrális hatású vérnyomáscsökkentők ronthatják a szívelégtelenséget a központi szimpatikus tónus csökkentésével (a szívfrekvencia csökkenése, a perctérfogat csökkenése, vasodilatatio) (lásd a 4.4 pont). Hirtelen elhagyásuk, különösen a béta-blokkoló-kezelés abbahagyása előtt fokozhatja a "rebound hypertensio" kockázatát. Fingolimod: a fingolimod béta-blokkolókkal való egyidejű alkalmazása fokozhatja a bradycardizáló hatást, és ezért nem javasolt. Amennyiben az egyidejű alkalmazásuk szükséges, a kezelés megkezdésekor megfelelő, azaz legalább egy éjszakán át történő monitorozás ajánlott. Óvatosságot igénylő kombinációk III. osztályba tartozó antiarrhythmiás szerek (amiodaron): az atrioventricularis átvezetési időre gyakorolt hatás felerősödhet. Inhalációs, halogénezett anesztetikumok: A béta-adrenerg antagonisták és az anesztetikumok együttes alkalmazása elnyomhatja a reflex-tachycardiát és növelheti a hypotensio kockázatát (lásd a 4.4 pont.). Általános szabályként kerülni kell a béta-blokkoló-kezelés hirtelen felfüggesztését. Az aneszteziológust tájékoztatni kell arról, ha a beteg Nebibeta-kezelés alatt áll. Inzulin és orális antidiabetikus szerek: Bár a nebivolol a glükózszintet nem befolyásolja, egyidejű alkalmazása elfedheti a hypoglycaemia bizonyos tüneteit (palpitatio, tachycardia). Baklofén (görcsoldó szer), amifosztin (daganatellenes kezelésben használt adjuváns szer): a vérnyomáscsökkentőkkel történő egyidejű alkalmazása valószínűleg fokozza a vérnyomásesést, ezért a vérnyomáscsökkentők adagolását ennek megfelelően kell módosítani. Figyelmet igénylő kombinációk Digitálisz glikozidok: az együttes alkalmazásuk az atrioventricularis átvezetési időt növelheti. A nebivolollal végzett klinikai vizsgálatokban nem észleltek semmilyen kölcsönhatásra utaló klinikai bizonyítékot. A nebivolol a digoxin kinetikáját nem befolyásolja. Dihidropiridin-típusú kalciumantagonista szerek (amlodipin, felodipin, lacidipin, nifedipin, nikardipin, nimodipin, nitrendipin): az együttes alkalmazásuk növelheti a hypotensio kockázatát, illetve szívelégtelenségben szenvedőknél nem zárható ki a szív pumpafunkciójának további romlása. Antipszichotikumok, antidepresszánsok (triciklusos antidepresszánsok, barbiturátok és fenotiazinok): együttes alkalmazásuk fokozhatja a béta-blokkolók vérnyomáscsökkentő hatását (additív hatás). Nem-szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID): nincs hatásuk a nebivolol vérnyomáscsökkentő hatására. Szimpatomimetikus szerek: az együttes alkalmazásuk közömbösítheti a béta-adrenerg antagonisták hatását. A béta-adrenerg szerek egyidejű alkalmazása az alfa - és béta-adrenerg hatásokkal egyaránt rendelkező szimpatomimetikus szerekkel, nem ellensúlyozott alfa-adrenerg aktivitáshoz (hypertensio, súlyos bradycardia és szívblokk kockázata) vezethet. Sinusleállás következhet be, amikor béta-blokkolókat, beleértve a nebivololt is, együtt alkalmaznak olyan gyógyszerekkel, amikről ismert, hogy sinusleállást váltanak ki (lásd a 4.8 pont). Farmakokinetikai interakciók Mivel a nebivolol metabolizmusában a CYP 2D6 izoenzim is részt vesz, ezért az ezen enzimet gátló hatóanyagokkal (különösen paroxetinnel, fluoxetinnel, tioridazinnal és kinidinnel) történő együttes alkalmazás a nebivolol plazmaszintjének, emelkedéséhez vezethet, ami a súlyos bradycardia és a mellékhatások fokozott kockázatával jár. A cimetidinnel együttesen alkalmazva a nebivolol plazmaszintje megemelkedik, a klinikai hatás módosítása nélkül. A ranitidin egyidejű alkalmazása nem befolyásolja a nebivolol farmakokinetikáját. Amennyiben a beteg a Nebibeta tablettát az étkezés közben, az savcsökkentőt pedig az étkezések közötti időben veszi be, akkor a kétféle kezelés egyidejűleg is rendelhető. A nebivololt nikardipinnel együtt adva mindkét hatóanyag plazmaszintje enyhén megemelkedett, klinikai hatásuk azonban nem változott. Alkohollal, furoszemiddel vagy hidroklorotiaziddal együttesen adva nem változik a nebivolol farmakokinetikája. A nebivolol nem változtatja meg a warfarin farmakokinetikáját és farmakodinámiáját. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A hypertensio illetve a krónikus szívelégtelenség esetén előforduló mellékhatások, a kétféle alapbetegség közötti különbségek miatt, külön-külön kerültek felsorolásra. Hypertensio A közölt mellékhatásokat, amelyek többnyire enyhe vagy közepes intenzitással jelentkeznek, az alábbi táblázatban soroljuk fel szervrendszerek szerint osztályozva és gyakoriság szerint sorba rendezve: Szervrendszer Gyakori (? 1/100 - < 1/10) Nem gyakori (? 1/1000 - ? 1/100) Nagyon ritka (< 1/10 000) Nem ismert (a rendelkezésre álló adatok alapján a gyakoriság nem állapítható meg) Immunrendszeri betegségek és tünetek angioneuroticus oedema, túlérzékenység Pszichiátriai kórképek rémálmok, depresszió Idegrendszeri betegségek és tünetek fejfájás, szédülés, paraesthesia syncope Szembetegségek és szemészeti tünetek látásromlás Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek bradycardia, szívelégtelenség, lassult AV-vezetés/AV-blokk sinusleállás az arra hajlamos betegeknél (pl. időseknél, vagy bradycardiában, a sinuscsomó működési zavarában vagy AV-blokkban szenvedő betegeknél) Érbetegségek és tünetek hypotensio, claudicatio intermittens (fokozódása) Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek nehézlégzés bronchospasmus Emésztőrendszeri betegségek és tünetek székrekedés, hányinger, hasmenés emésztési zavar, flatulentia, hányás A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei viszketés, erythemás kiütés psoriasis súlyosbodása urticaria A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek impotencia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók fáradtság, oedema A következő mellékhatások ismertek még néhány béta-adrenerg antagonista alkalmazása esetén: hallucinációk, pszichosis, confusio, hideg/cyanotikus végtagok, Raynaud-jelenség, szemszárazság és praktolol-típusú oculo-mucocutan toxicitás. Krónikus szívelégtelenség A krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében tapasztalt mellékhatások egy placebokontrollos vizsgálatból származnak, melyben 1067 beteg kapott nebivololt és 1061 beteg kapott placebót. Ebben a vizsgálatban a nebivololt szedő betegek közül 449 (42,1%) számolt be lehetséges oki összefüggést mutató nemkívánatos reakciókról, míg a placebót szedők közül 334 (31,5%). A nebivolollal kezelt betegek esetében a leggyakoribb mellékhatás a bradycardia és a szédülés volt, mindkettő körülbelül 11%-ban fordult elő. Ugyanezek a mellékhatások a placebóval kezelt betegek esetében 2%-ban, illetve 7%-ban fordultak elő. A következő, a krónikus szívelégtelenség kezelése szempontjából különösen jelentősnek gondolt és a gyógyszerrel legalább lehetségesen összefüggő mellékhatás-gyakoriságokról számoltak be: A szívelégtelenség súlyosbodása a nebivolol-terápiában részesülőknél 5,8%, a placebocsoportban 5,2% gyakorisággal fordult elő. Posturalis hypotensio előfordulása a nebivolol-terápiában részesülőknél 2,1%, a placebocsoportban 1% gyakorisággal fordult elő. A gyógyszer-intolerancia előfordulása a nebivolol-terápiában részesülőknél 1,6%, a placebocsoportban 0,8% gyakorisággal fordult elő. Az első fokú atrioventricularis blokk előfordulása a nebivolol-terápiában részesülőknél 1,4%, a placebocsoportban 0,9% gyakorisággal fordult elő. Az alsóvégtagi oedema előfordulása a nebivolol-terápiában részesülőknél 1%, a placebocsoportban 0,2% gyakorisággal fordult elő. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Szelektív béta-receptor blokkolók önmagukban, ATC kód: C07AB12 A nebivolol két enantiomer racemátja, az SRRR-nebivololé (vagy d-nebivolol), és az RSSS-nebivololé (vagy l-nebivolol). Két farmakológiai hatással rendelkezik: - kompetitív és szelektív béta-receptor antagonista: ez a hatása elsősorban az SRRR-enantiomernek (d-enantiomer) köszönhető, - enyhe vasodilatator hatása van, mely az L-arginin/nitrogén-oxid anyagcsere befolyásolásán keresztül érvényesül. A nebivolol egyszeri vagy ismételt adása csökkenti a szívfrekvenciát és a vérnyomást mind nyugalmi állapotban, mind terhelés alatt, normotenziós és hypertensiós betegekben egyaránt. Az antihypertensiv hatás hosszú időn át történő kezelés során is megmarad. A nebivololnak terápiás adagokban nincs alfa-adrenerg antagonista hatása. Hypertensiós betegekben a nebivolollal történő akut és krónikus kezelés során a szisztémás vascularis rezisztencia csökkent. A szívfrekvencia csökkenése ellenére nyugalomban és terhelés alatt a perctérfogat-csökkenése korlátozott mértékű lehet, a pulzustérfogat növekedése miatt. Ezeknek, az egyéb béta-1-receptor antagonistáktól eltérő, haemodinamikai hatásoknak a klinikai jelentősége még nem teljesen tisztázott. Hypertensiós betegekben a nebivolol fokozza az acetil-kolin (ACh) által kiváltott, NO-mediált vascularis választ, mely endothel-diszfunkciós betegeknél csökken. Egy morbiditást-mortalitást vizsgáló, placebokontrollos vizsgálatban 2128, ? 70 éves (életkor medián: 75,2 év), stabil krónikus szívelégtelenségben szenvedő, csökkent illetve megtartott bal kamra ejekciós frakciójú beteg vett részt. Az átlagos LVEF: 36?12,3% volt, a következő megoszlásban: a betegek 56%-ában az LVEF 35% alatti, a betegek 25%-ában az LVEF 35 és 45% közötti, a betegek 19%-ában az LVEF 45% feletti volt. A betegeket átlagosan 20 hónapon át követték. A nebivolol - a standard terápia mellett alkalmazva - szignifikánsan meghosszabbította a szív-érrendszeri okból bekövetkező halálozásig vagy kórházi kezelésig eltelt időszakot (a hatásosság elsődleges végpontja). A relatív kockázat csökkenése 14% volt a placebóhoz képest (abszolút csökkenés: 4,2%). Ez a kockázatcsökkenés 6 hónapos kezelés után jelentkezett, és a teljes vizsgálati periódusban (medián kezelési idő: 18 hónap) megmaradt. A vizsgált populációban a nebivolol-kezelés hatása független volt az életkortól, a nemtől és a bal kamra ejekciós frakciótól. A bármely eredetű halálozás csökkenésére gyakorolt jótékony hatás nem volt statisztikailag szignifikáns a placebocsoporthoz viszonyítva (abszolút csökkenés: 2,3%). A nebivolollal kezelt betegek esetében a hirtelen halál előfordulása szintén csökkent (4,1% vs. 6,6%, relatív csökkenés 38%-os). In vitro és in vivo állatkísérletekben a nebivolol nem mutatott intrinsic szimpatomimetikus hatást. In vitro és in vivo állatkísérletekben a farmakológiai dózisú nebivolol nem mutatott membránstabilizáló hatást. Egészséges önkéntesekben a nebivololnak nem volt szignifikáns hatása a maximális terhelhetőség mértékére vagy időtartamára. Hypertoniás betegek esetében a rendelkezésre álló preklinikai és klinikai adatok nem mutatták ki, hogy a nebivolol káros hatással lenne a merevedési funkcióra. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Per os alkalmazást követően a nebivolol mindkét enantiomerje gyorsan felszívódik. A nebivolol felszívódását az étkezés nem befolyásolja, a nebivolol étkezéssel és attól függetlenül is bevehető. Eloszlás A plazmában mindkét enantiomer erősen kötődik az albuminhoz. Az SRRR-nebivolol plazmafehérjékhez való kötődése 98,1%, az RSSS-nebivololé 97,9%. Az eloszlási térfogat 10,1 és 39,4 l/ttkg között van. Biotranszformáció A nebivolol nagymértékben metabolizálódik, részben aktív hidroxi-metabolitokká. A nebivolol aliciklusos és aromás hidroxiláció, N-dealkiláció és glükuronidáció útján metabolizálódik, ráadásul a hidroxi-metabolitok is glükuronidálódnak. A nebivolol aromás hidroxiláció útján történő metabolizmusát a CYP 2D6-függő genetikai oxidatív polimorfizmus határozza meg. A nebivolol orális biohasznosulása átlagosan 12% a gyorsan metabolizáló betegek esetén, míg gyakorlatilag teljes a lassan metabolizálókban. Egyensúlyi állapotban, azonos dózisok esetén, a változatlan nebivolol csúcskoncentrációja a plazmában kb. 23-szor volt magasabb a lassan metabolizáló páciensekben, mint az extenzíven metabolizálókban. Ha a nem átalakított vegyület mellett az aktív metabolitokat is tekintetbe vesszük, a különbség a plazma-csúcskoncentrációban 1,3-1,4-szeres. A metabolizmus sebességében mutatkozó különbségeket figyelembe véve, a Nebibeta dózisát mindig egyénileg kell beállítani: a gyengén metabolizálók kisebb dózisokat igényelhetnek. Ezen felül a dózist módosítani kell a 65 évesnél idősebb, a veseelégtelenségben szenvedő és a májelégtelenségben szenvedő betegek esetében (lásd a 4.2 pontot) is. A nebivolol enantiomerek átlagos eliminációs felezési ideje 10 óra a gyorsan metabolizáló betegek esetében. A lassan metabolizáló betegek esetében ez 3-5-ször több időt vesz igénybe. A gyorsan metabolizáló betegek esetében az RSSS-enantiomer plazmaszintje kissé magasabb, mint az SRRR-enantiomeré. A lassan metabolizáló betegek esetén ez a különbség magasabb. A gyorsan metabolizálókban mindkét enantiomer hidroxi-metabolitjának eliminációs féléletideje körülbelül 24 óra, a lassan metabolizálókban mindez körülbelül kétszer olyan hosszú ideig tart. Az egyensúlyi állapot plazmaszintje a legtöbb betegben (gyorsan metabolizálók) a nebivolol tekintetében 24 óra múlva kialakul, a hidroxi-metabolitok tekintetében pár nap múlva. A plazmakoncentráció 1 és 30 mg közötti dózisok alkalmazása esetén arányos az alkalmazott dózissal. A nebivolol farmakokinetikáját az életkor nem befolyásolja. Elimináció Adását követő egy hét múlva az alkalmazott dózis 38%-a ürül ki a vizelettel és 48%-a a széklettel. Az alkalmazott dózis kevesebb, mint 0,5%-a ürül ki a vizelettel változatlan nebivolol formájában. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - genotoxicitási, reprodukcióra-, és fejlődésre kifejtett toxicitási és karcinogenitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A reproduktív funkcióra gyakorolt mellékhatásokat csak nagy dózisok esetén jelentettek, amelyek többszörösen meghaladták a maximálisan ajánlott humán dózist (lásd 4.6 pont). Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 7 db, 14 db, 28 db, 30 db, 56 db, 60 db, 90 db vagy 100 db tabletta PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolásban és dobozban. Egy buborékcsomagolásban 7, 10 vagy 14 tabletta van. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések, és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ( (egy keresztes) Osztályozás: II csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 30 °C-on tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Richter Gedeon Nyrt. 1103 Budapest Gyömrői út 19-21. Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI OGYI-T-21172/01 7× OGYI-T-21172/02 14× OGYI-T-21172/03 28× OGYI-T-21172/04 30× OGYI-T-21172/05 56× OGYI-T-21172/06 60× OGYI-T-21172/07 90× OGYI-T-21172/08 100× 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2010. február 12. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. június 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. július 24. 12 OGYÉI/36549/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A nebivololnak vannak olyan farmakológiai hatásai, melyek ártalmasak lehetnek a terhességre és/vagy a magzatra vagy az újszülöttre. Általánosságban a béta-blokkolók csökkentik a placentaris perfúziót, ami a fejlődés retardációjához, intrauterin magzati elhaláshoz, vetéléshez, vagy koraszüléshez vezethet. Mellékhatások (pl. hypoglycaemia, bradycardia) előfordulhatnak a magzatban vagy az újszülöttben. Ha szükség van béta-adrenoreceptor-blokkoló-kezelésre, akkor a béta1-szelektív adrenoreceptor-blokkolókat kell előnyben részesíteni. A nebivololt nem szabad terhesség alatt alkalmazni, csak ha feltétlenül szükséges. Ha a nebivolol-kezelést szükségesnek ítélik, az uteroplacentaris vérkeringést és a magzati növekedést ellenőrizni kell. A terhességre vagy a magzatra gyakorolt káros hatás esetén alternatív kezelés alkalmazását kell mérlegelni. Az újszülöttet szoros felügyelet alatt kell tartani. A hypoglykaemia és a bradycardia tünetei rendszerint az első 3 napban várhatók. Szoptatás Állatkísérletekben kimutatták, hogy a nebivolol kiválasztódik az anyatejbe. Nem ismert, hogy ez a hatóanyag kiválasztódik-e az emberi anyatejbe. A legtöbb béta-blokkoló, különösen a lipofil tulajdonságúak, mint amilyenek a nebivolol és az aktív metabolitjai, változó mennyiségben átjutnak az anyatejbe. Az újszülött/csecsemő vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni. Ezért nebivololt szedő anyák nem szoptathatnak. Termékenység A nebivolol nem befolyásolta a patkányok termékenységét, kivéve a maximálisan ajánlott humán dózis többszörösét alkalmazva, amelynél hím és nőstény patkányok és egerek nemi szerveire gyakorolt mellékhatásokat figyeltek meg. A nebivolol hatása az emberi termékenységre nem ismert. | 
