Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: szelektív kalciumcsatorna-blokkolók, közvetlen szívhatással, ATC kód: C08DB01.

A diltiazem terápiás előnyei feltehetően a kalciumion beáramlásának a szívizomzat és az érfali simaizomzat membrán-depolarizációjakor történő gátlásával függnek össze.

Hatásmechanizmus:
Bár az antianginás hatás pontos mechanizmusát még vizsgálják, a diltiazem valószínűleg a következő módon hat:

Coronariaspasmus okozta angina: a diltiazemről kimutatták, hogy hatékony dilatátora mind az epicardialis, mind a subendocardialis artériáknak. Gátolja a spontán és ergonovin indukálta coronariaspasmust.

Effort angina: a diltiazemről igazolták, hogy javítja a terhelési tűrőképességet, valószínűleg a szívizom oxigénigényének csökkentése révén. Ezt a szívfrekvencia és a szisztémás vérnyomás csökkentése révén éri el szubmaximális és maximális terhelés esetén.

Hypertonia: a diltiazem antihipertenzív hatását elsősorban az erek simaizomzatának relaxációja és a következményes perifériás érellenállás csökkenése útján fejti ki. A vérnyomáscsökkenés mértéke a hypertensio fokától függ, így magas vérnyomásos betegek antihipertenziv hatást észlelnek, míg normális vérnyomású betegek csak mérsékelt vérnyomásesést tapasztalnak.

Állatmodellekben a diltiazem interferál az ingerlékeny szövetek lassú (depolarizáló) ionáramával. Excitációs-kontrakciós szétcsatolást okoz különböző szívizomszövetekben anélkül, hogy az akciós potenciál konfigurációját megváltoztatná. A diltiazem relaxálja a coronariák simaizomzatát és tágítja mind a nagy, mind a kis coronaria artériákat olyan dózisszinteknél, ahol negatív inotróp hatása nincs vagy kismértékű. A következményes fokozott coronaria-átáramlás (epicardialis és subendocardialis) létrejön ischaemiás és nem ischaemiás modellekben is, és dózisfüggő szisztémás vérnyomáscsökkenéssel és a perifériás rezisztencia csökkenésével társul.

Hemodinámiás és elektrofiziológiai hatás:
Egyéb kalciumantagonistákhoz hasonlóan a diltiazem csökkenti a sinoatrialis és atrioventricularis ingervezetést izolált szövetekben, és az izolált preparátumokban negatív inotróp hatása van. Intakt állatban az AH-intervallum megnyúlása látható nagyobb dózisoknál.

Emberben a diltiazem meggátolja a spontán és az ergonovinnal indukált coronariaspasmust. Perifériás érellenállás-csökkenést és mérsékelt vérnyomáscsökkenést okoz, és terhelési tolerancia vizsgálatokban az ischaemiás szívbetegségben szenvedő betegeknél a diltiazem csökkentette a bármilyen fokú terhelés hatására létrejött szívritmus/vérnyomás-emelkedést. Az eddig végzett vizsgálatok, elsősorban a jó kamrafunkciójú betegeknél, nem mutatták ki a diltiazem negatív inotróp hatását; a perctérfogat (Cardiac Output, CO), az ejekciós frakció, a bal kamrai végdiasztolés nyomás nem változott. A diltiazem a nyugalmi szívfrekvenciát általában nem vagy csak kismértékben csökkenti.

Intravénásan adott 20 mg diltiazem megnyújtja az AH-vezetési időt és az AV-csomó funkcionális és effektív refrakter periódusát kb. 20%-kal. Az AH-intervallum megnyúlása diltiazem alkalmazása mellett nem kifejezettebb I. fokú AV-blokk fennállása esetén. Sick-sinus szindrómában szenvedő betegeknél a diltiazem jelentősen megnyújtja a sinusritmus tartamát (egyes esetekben akár 50%-kal).

Legfeljebb 360 mg/nap adagok tartós per os alkalmazása a PR-szakasz kismértékű növekedését eredményezte, de általában nem okozott rendellenes megnyúlást.

A diltiazem antihipertenzív hatást fejt ki mind fekvő, mind álló helyzetben. Hirtelen felálláskor posturalis hypotoniát ritkán észleltek. A krónikus antihipertenzív hatáshoz reflexes tachycardia nem társul. A diltiazem csökkenti az érellenállást, növeli a perctérfogatot (a pulzustérfogat növelése révén) és kismértékben csökkenti, vagy nem változtatja meg a szívfrekvenciát. Dinamikus terhelés alatt a diasztolés vérnyomás emelkedése gátolt, míg a maximálisan elérhető szisztolés vérnyomás általában csökkent. Maximális terhelésnél sem változik, vagy csak enyhén csökken a szívfrekvencia. Tartós kezelés nem módosítja, vagy növeli a plazma katekolaminszinteket. A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer aktivitásának fokozódását nem észlelték.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás:
Per os alkalmazást követően a diltiazem 80-90%-ban szívódik fel a gastrointestinalis traktusból. A jelentős "first-pass" metabolizmus miatt a biohasznosulása kb. 40%. A maximális plazmakoncentrációt a bevételt követően 3-4 órával éri el.

Eloszlás:
Eloszlási térfogata kb. 5 l/ttkg. A diltiazem 70-85%-a kötődik a plazmafehérjékhez, az albuminkötődés mértéke 35-40%.

Biotranszformáció:
A diltiazem az alábbi módon metabolizálódik a májban:
* dezacetilálás elsődleges anyagcseretermékké;
* oxidatív O- és N-demetilálás;
* fenolos metabolitok konjugálása.

A változatlan formához viszonyítva az elsődleges metabolitok, az N-dezmetil-diltiazem és a dezacetil-diltiazem farmakológiai aktivitása kisebb, a diltiazem aktivitásának kb. 20% vagy 25-50%-a. A többi metabolit inaktív. Késleltetett metabolizáció a csökkent májfunkció következménye.

Elimináció:
A diltiazem kb. 35%-a metabolitok formájában eliminálódik, változatlan formában 2-4% a vesén keresztül, 60% pedig a széklettel ürül. Az átlagos eliminációs felezési idő 6 óra, de 2-11 óra között változhat.
A diltiazem eliminációs felezési ideje főként időskorú és csökkent vesefunkciójú betegekben megnövekedhet.
Ismételt dózisok esetén a diltiazem és a dezacetil-diltiazem a plazmában kismértékben kumulálódhat.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Karcinogenezis, mutagenezis, fertilitáscsökkenés
Huszonnégy hónapos patkány- és 21 hónapos egérkísérletekben karcinogenitásra utaló bizonyíték nem volt kimutatható. Mutagén hatás in vitro baktériumtesztekben sem jelentkezett.

A diltiazem-hidroklorid egereknél, patkányoknál és nyulaknál halálos és teratogén hatást (gerinc- és végtagfejlődési rendellenesség) gyakorolt az embriókra, és patkányoknál csökkentette a fertilitást. Emellett patkányoknál, nagy dózisok intraperitonealis alkalmazását követően, alacsony incidenciával cardiovascularis defektusokat diagnosztizáltak. A gestatio végén történő alkalmazás patkányoknál dystociához, valamint az utódok fokozott perinatalis mortalitásához vezetett.