Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta (tabletta). Cozaar 12,5 mg filmtabletta Kék színű, ovális alakú, egyik oldalán "11" jelzéssel ellátott, másik oldalán sima filmtabletta. Cozaar 50 mg filmtabletta Fehér színű, ovális alakú, egyik oldalán bemetszéssel, másik oldalán "952" jelzéssel ellátott filmtabletta. A tablettán lévő bemetszés nem a tabletta széttörésére szolgál. Cozaar 100 mg filmtabletta Fehér színű, könnycsepp alakú, egyik oldalán "960" jelzéssel ellátott, másik oldalán sima filmtabletta. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóOrganon Hungary Kft. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Cozaar 12,5 mg filmtabletta 12,5 mg lozartán-káliumot tartalmaz filmtablettánként. Cozaar 50 mg filmtabletta 50 mg lozartán-káliumot tartalmaz filmtablettánként. Cozaar 100 mg filmtabletta 100 mg lozartán-káliumot tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyagok: Cozaar 12,5 mg filmtabletta 25,25 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként. Cozaar 50 mg filmtabletta 25,5 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként. Cozaar 100 mg filmtabletta 51,0 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása mikrokristályos cellulóz (E 460) laktóz-monohidrát hidegen duzzadó kukoricakeményítő magnézium-sztearát (E 572) hidroxipropilcellulóz (E 463) hipromellóz (E 464). A Cozaar 12,5 mg filmtabletta tartalmaz még: karnauba viaszt (E 903), titán-dioxidot (E 171) és indigókármint (E 132)-alumínium lakkot. A Cozaar 50 mg filmtabletta tartalmaz még: karnauba viaszt (E 903) és titán-dioxidot (E 171). A Cozaar 100 mg filmtabletta tartalmaz még: karnauba viaszt (E 903) és titán-dioxidot (E 171). A Cozaar 12,5 mg, 50 mg és 100 mg filmtabletta a következő mennyiségekben tartalmaz káliumot: egyenként 1,06 mg (0,027 mEq), 4,24 mg (0,108 mEq) és 8,48 mg (0,216 mEq). Javallat4.1 Terápiás javallatok * Esszenciális hypertonia kezelése felnőtt, valamint 6-18 éves gyermeknél és serdülőkorúaknál. * Hypertonia kezelés részeként, hypertoniában, és proteinuriával járó (?0,5 g/nap) 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő felnőtt betegek vesebetegségének kezelése (lásd 4.3, 4.4, 4.5 és 5.1 pont). * Krónikus szívelégtelenség kezelése felnőtt betegek esetén, ahol az angiotenzin konvertáló enzim (ACE)-gátlókkal történő kezelés intolerancia, főként köhögés vagy ellenjavallat miatt nem alkalmazható. Azokat a szívelégtelenségben szenvedő betegeket, akiknek az állapotát egy ACE-gátlóval stabilizálták, nem szabad lozartánra átállítani. A betegek legalább 40%-os balkamrai ejekciós frakcióval rendelkezzenek, klinikailag stabil állapotban kell lenniük és a krónikus szívelégtelenségre beállított kezelésben kell részesülniük. * A stroke kockázatának csökkentése EKG-val igazolt balkamra-hypertrophiában szenvedő hypertoniás felnőtt betegeknél (lásd 5.1 pont, LIFE vizsgálat, Rassz). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Hypertonia A betegek többségénél a szokásos kezdő és fenntartó adag naponta egyszer 50 mg. A maximális vérnyomáscsökkentő hatás a kezelés megkezdése után 3-6 héttel érhető el. Egyes betegeknél a hatás tovább fokozható az adag naponta egyszer 100 mg-ra történő emelésével (reggeli bevétel). A lozartán egyéb vérnyomáscsökkentő szerekkel, főként vízhajtókkal (pl.: hidroklorotiaziddal) együtt adható (lásd 4.3, 4.4, 4.5 és 5.1 pont). Napi ?0,5 g mértékű proteinuriában szenvedő, 2-es típusú diabeteses és hypertoniás betegek A szokásos kezdő dózis naponta egyszer 50 mg. A lozartán adagja a vérnyomás alakulásának megfelelően naponta egyszer 100 mg-ra emelhető a terápia bevezetését követő első hónap után. A lozartán együtt adható egyéb vérnyomáscsökkentő készítményekkel (pl. diuretikumokkal, kalciumcsatorna-gátlókkal, alfa-, illetve béta-blokkolókkal és centrálisan ható szerekkel) (lásd 4.3, 4.4, 4.5 és 5.1 pont), valamint inzulinnal és más, általánosan használt orális antidiabetikumokkal (pl. szulfonilureákkal, glitazonokkal, és glükozidáz-gátlókkal). Szívelégtelenség Szívelégtelenségben a lozartán szokásos kezdő dózisa naponta egyszer 12,5 mg. A dózist általában egyhetes időközönként kell emelni (azaz napi 12,5 mg, napi 25 mg, napi 50 mg, napi 100 mg, legfeljebb napi egyszer 150 mg maximális adagig), a beteg toleranciájának megfelelően. A stroke kockázatának csökkentése EKG-val igazolt balkamra-hypertrophiában szenvedő hypertoniás betegeknél A szokásos kezdő adag naponta egyszer 50 mg. A vérnyomáscsökkentésre adott válasz függvényében alacsony dózisban hidroklorotiazidot is kell adni, és/vagy a lozartán adagját napi 100 mg-ra kell emelni. Különleges betegcsoportok Alkalmazása intravascularis volumenhiányban szenvedő betegeknél: Intravascularis volumenhiányban szenvedő (pl. magas dózisú vízhajtókkal kezelt) betegeknél a napi egyszer 25 mg-os kezdő dózis alkalmazását kell fontolóra venni (lásd 4.4 pont). Alkalmazása vesekárosodásban szenvedő és hemodializált betegeknél: A vesekárosodásban szenvedő és hemodializált betegeknél nem szükséges a kezdő dózis módosítása. Alkalmazása májkárosodásban szenvedő betegeknél: Azoknál a betegeknél, akiknek kórtörténetében májkárosodás szerepel, alacsonyabb adag alkalmazását kell megfontolni. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan nem áll rendelkezésre kezelési tapasztalat. A lozartán ennélfogva ellenjavallt súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 és 4.4 pont). Gyermekek és serdülők 6 hónapos - <6 éves kor A biztonságosságot és hatásosságot 6 hónapos - <6 éves gyermekek esetében nem értékelték. A jelenleg rendelkezésre álló adatok az 5.1 és 5.2 pontban találhatók, de az adagolásra nem tehető javaslat. 6-18 éves kor Azon 20 kg-nál nehezebb, de 50 kg-nál könnyebb betegek esetén, akik le tudják nyelni a tablettákat, a javasolt adag naponta egyszer 25 mg. (Kivételes esetekben az adag maximum naponta egyszer 50 mg-ra emelhető.) Az adagolást a vérnyomáscsökkentésre adott válasz függvényében kell módosítani. 50 kg-nál nehezebb betegeknél a szokásos adag naponta egyszer 50 mg. Kivételes esetekben az adag módosítható maximum naponta egyszer 100 mg-ra. Az 1,4 mg/kg (illetve 100 mg) feletti napi adagokat gyermekgyógyászati betegeken nem vizsgálták. A lozartán 6 évesnél fiatalabb gyermekeknek nem javasolt, mivel e betegcsoportra vonatkozóan korlátozott adat áll rendelkezésre. A 30 ml/perc/1,73 m2 alatti glomeruláris filtrációs rátájú gyermekeknek a lozartán nem javasolt, mivel nem áll rendelkezésre erre vonatkozó adat (lásd még 4.4 pont). A lozartán májkárosodásban szenvedő gyermekeknek nem javasolt (lásd még 4.4 pont). Alkalmazása időseknél: Noha 75 éves kor felett meg kell fontolni a 25 mg-os kezdő adag alkalmazását, a dózismódosítás időseknél általában nem szükséges. Az alkalmazás módja A Cozaar filmtablettákat egy pohár vízzel egészben kell lenyelni. A Cozaar bevehető étkezéskor vagy étkezéstől függetlenül. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * A készítmény hatóanyagával vagy a 4.4 és 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. * A terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont). * Súlyos májkárosodás. * A lozartán egyidejű alkalmazása aliszkirén tartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR <60 ml/perc/1,73 m2) (lásd 4.5 és 5.1 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Túlérzékenység Angiooedema: Azokat a betegeket, akiknek a kórtörténetében angiooedema (az arc, ajkak, torok és/vagy nyelv duzzanata) szerepel, szigorú megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.8 pont). Hypotonia és az elektrolit-/vízháztartás egyensúlyzavara Tünetekkel járó hypotonia fordulhat elő azon betegek esetén, akik nagy dózisú diuretikum-kezelés, sószegény étrend, hasmenés vagy hányás miatt intravascularis volumen- és/vagy nátriumhiányban szenvednek, főként az első adag vagy dózisemelés után. A lozartán adagolásának megkezdése előtt ezeket az állapotokat rendezni kell, vagy alacsonyabb kezdő adagot kell alkalmazni (lásd 4.2 pont). Ez a 6-18 éves gyermekekre is vonatkozik. Az elektrolit-háztartás zavara Az elektrolit-háztartás zavara - a diabetes meglététől függetlenül - vesekárosodás esetén gyakori, és kezelendő. Egy nephropathiás, 2-es típusú diabeteses betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatban a lozartánnal kezelt betegeknél a hyperkalaemia előfordulási gyakorisága nagyobb volt a placebót szedő csoporthoz képest (lásd 4.8 pont). Ennek megfelelően a kálium plazmakoncentrációit és a kreatinin-clearance értékeket szigorúan monitorozni kell, főként azon betegeknél, akik szívelégtelenségben szenvednek vagy kreatinin-clearance-ük 30-50 ml/perc értékek között van. Lozartán és káliummegtakarító diuretikumok, káliumpótlók, káliumtartalmú sópótlók, vagy olyan más gyógyszerek, melyek növelhetik a szérum káliumszintet (például a trimetoprim tartalmú készítmények) együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont). Májkárosodás Májcirrhosisban a farmakokinetikai adatok alapján a lozartán plazmakoncentrációja szignifikánsan magasabb, ezért azon betegeknek, akik kórtörténetében májkárosodás szerepel, alacsonyabb adag alkalmazása javasolt. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél alkalmazott lozartánra vonatkozóan nincs terápiás tapasztalat. Ennélfogva a lozartán súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem alkalmazható (lásd. 4.2, 4.3 és 5.2 pont). A lozartán alkalmazása májkárosodásban szenvedő gyermekeknél nem javasolt (lásd 4.2 pont). Vesekárosodás A renin-angiotenzin-rendszer gátlása következtében megváltozott vesefunkcióról (a veseelégtelenséget is beleértve) számoltak be (főként olyan betegek esetén, akiknek a vesefunkciója a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszertől függ, mint pl. súlyos szívelégtelenségben vagy korábban fennálló renalis dysfunctióban szenvedő betegek). A renin-angiotenzin-rendszert befolyásoló egyéb gyógyszerekhez hasonlóan a vér karbamid- és szérum kreatininszintjének növekedését jelentették kétoldali veseartéria-szűkület és az egy vesével rendelkező betegek veseartériájának szűkülete esetén; ezek a vesefunkciós változások a kezelés abbahagyásával reverzibilisek lehetnek. A lozartán óvatosan alkalmazandó veseartéria-szűkület vagy egy vesével rendelkező betegek veseartériájának szűkülete esetén. Alkalmazása vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél A <30 ml/perc/1,73 m2 glomeruláris filtrációs rátájú gyermekeknek a lozartán nem javasolt, mivel nem áll rendelkezésre erre vonatkozó adat (lásd 4.2 pont). Lozartán-kezelés mellett a vesefunkciót rendszeresen monitorozni kell, mivel az romlásnak indulhat. Ez főként olyan esetekben fordul elő, amikor a lozartánt a vesefunkció romlását várhatóan előidéző egyéb körülmények (láz, kiszáradás) fennállásával egyidejűleg alkalmazzák. Lozartán és ACE-gátlók együttes alkalmazása a vesefunkció romlását idézte elő. Ezért az együttes alkalmazás nem javasolt (lásd 4.5 pont). Vesetranszplantáció Jelenleg nincs tapasztalat a közelmúltban vesetranszplantáción átesett betegekkel kapcsolatban. Primer hyperaldosteronismus A primer hyperaldosteronismusban szenvedő betegek általában nem reagálnak a renin-angiotenzin rendszer gátlásán keresztül ható antihipertenzív gyógyszerekre. Ennek megfelelően ilyen esetben a lozartán tabletta alkalmazása nem ajánlott. Szívkoszorúér-betegség és cerebrovascularis betegség Más antihipertenzív szerekhez hasonlóan a nagymértékű vérnyomáscsökkenés ischaemiás cardiovascularis és cerebrovascularis betegségben szenvedő betegeknél myocardialis infarctushoz vagy stroke-hoz vezethet. Szívelégtelenség A renin-angiotenzin rendszeren keresztül ható egyéb gyógyszerekhez hasonlóan, vesekárosodással együtt járó vagy vesekárosodás nélküli szívelégtelenségben szenvedő betegeknél fennáll a súlyos artériás hypotonia és a (gyakran akut) vesekárosodás kockázata. Nem áll rendelkezésre kielégítő terápiás tapasztalat lozartán alkalmazásával kapcsolatban egyidejűleg szívelégtelenségben és súlyos vesekárosodásban, súlyos szívelégtelenségben (NYHA IV. stádium), valamint szívelégtelenségben és tünetekkel járó, életveszélyes cardialis arrhythmiában szenvedő betegeknél. A lozartán ezen betegcsoportokban tehát óvatosan alkalmazandó. A lozartán béta-blokkolóval kombinációban óvatosan alkalmazandó (lásd 5.1 pont). Aorta- és mitralis billentyű szűkület, obstruktív hypertrophiás cardiomyopathia Más vazodilatátorokhoz hasonlóan, fokozott óvatossággal kell eljárni azoknál a betegeknél, akik aorta- vagy mitralis billentyű szűkületben vagy obstruktív hypertrophiás cardiomyopathiában szenvednek. Segédanyagok Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, laktóz-intoleranciában vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Terhesség A lozartánnal történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az ATII receptor antagonistával történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ATII receptor antagonista szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelést kell elkezdeni (lásd 4.3, 4.6 pont). Egyéb figyelmeztetések és óvintézkedések Amint azt az angiotenzin konvertáló enzim inhibitoroknál megfigyelték, valószínűleg a lozartán és más angiotenzin antagonisták a vérnyomás csökkentését illetően feketebőrű embereknél kevésbé hatékonyak, mint nem feketebőrű embereknél, lehetséges hogy azért, mert a feketebőrű, magas vérnyomásban szenvedő populációban gyakrabban fordul elő alacsony reninszint. A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS) Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II receptor blokkolók vagy az aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés (beleértve az akut veseelégtelenség) kockázatát. A RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II receptor blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja ezért nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont). Ha a kettős blokád kezelést abszolút szükségesnek ítélik, az csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet. Az ACE-gátlók és angiotenzin II receptor blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítményeknek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Gépjárművezetéskor és gépek kezelésekor azonban figyelembe kell venni, hogy néhány esetben szédülés és álmosság jelentkezhet az antihipertenzív kezelés során, különösen a kezelés kezdetén, vagy ha dózisemelés történik. 4.9 Túladagolás Az intoxikáció tünetei Korlátozott adat áll rendelkezésre az emberben történő túladagolással kapcsolatban. A túladagolás legvalószínűbb következményei a következők lehetnek: hypotonia és tachycardia. Bradycardia előfordulhat a paraszimpatikus (vagus) ingerlés következtében. Az intoxikáció kezelése Amennyiben tüneti hypotonia lépne fel, támogató kezelést kell elkezdeni. A beavatkozás a gyógyszer bevételének idejétől és a tünetek jellegétől, valamint súlyossági fokától függ. A cardiovascularis rendszer stabilizálására kell helyezni a fő hangsúlyt. Szájon át történő bevételt követően megfelelő dózisú aktív orvosi szén alkalmazása javallt. Ezt követően a vitális paramétereket szigorúan monitorozni kell. Szükség esetén el kell végezni a vitális paraméterek biztosítását. Sem a lozartán, sem annak aktív metabolitja nem távolítható el hemodialízissel. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Az egyéb antihipertenzív gyógyszerek növelhetik a lozartán hypotoniás hatását. A lozartán együttes alkalmazása olyan egyéb hatóanyagokkal, amelyek mellékhatásként hypotoniát okozhatnak (mint a triciklusos antidepresszánsok, antipszichotikumok, baklofén, és az amifosztin) növelheti a hypotonia kockázatát. A lozartán főként a citokróm P450 (CYP) 2C9 által metabolizálódik aktív karboxisav-metabolittá. Egy klinikai vizsgálat során azt állapították meg, hogy a flukonazol (a CYP2C9 inhibitora) az aktív metabolit-expozíciót hozzávetőleg 50%-kal csökkenti. Megállapították azt is, hogy lozartán és rifampicin (a metabolizmus enzimek indukátora) együttes alkalmazása az aktív metabolit plazmakoncentrációjának 40%-os csökkenését eredményezte. E hatás klinikai jelentősége nem ismert. Fluvasztatinnal (a CYP2C9 gyenge inhibitora) történő együttes alkalmazás során nem találtak eltérést az expozíciót illetően. Az angiotenzin-II-t vagy annak hatásait blokkoló egyéb gyógyszerekhez hasonlóan a káliummegtakarító gyógyszerek (pl. káliummegtakarító diuretikumok: amilorid, triamteren, spironolakton), a káliumszintet esetlegesen megemelő készítmények (pl. heparin, trimetoprim tartalmú készítmények), káliumpótlók vagy káliumtartalmú sópótlók együttes alkalmazása a szérum káliumszintjének emelkedéséhez vezethet. Az együttes alkalmazás nem tanácsolt. Lítium és ACE-gátlók együttes alkalmazása során a szérum lítiumszintek és a toxicitás reverzibilis emelkedéséről számoltak be. Angiotenzin-II-receptor-antagonisták esetében nagyon ritkán hasonló eseteket jelentettek. Lítiumot és lozartánt óvatosan kell együtt alkalmazni. Ha ez a kombináció elkerülhetetlenül szükséges, az együttes alkalmazás során a szérum lítiumszint monitorozása ajánlott. Angiotenzin-II-antagonisták és nem-szteroid gyulladásgátló gyógyszerek (NSAID-k, azaz szelektív COX-2-gátlók, gyulladásgátló dózisban adott acetilszalicilsav vagy nem szelektív NSAID-k) együttes alkalmazásakor az antihipertenzív hatás csökkenése következhet be. Angiotenzin-II-antagonisták vagy diuretikumok és NSAID együttes alkalmazása a vesefunkció romlásának megnövekedett kockázatához, ezen belül lehetséges akut veseelégtelenséghez és a szérum káliumszint növekedéséhez vezethet, főként már fennálló, elégtelen vesefunkcióval bíró betegek esetében. A kombináció óvatosan alkalmazandó, főként időskorú betegeknél. A betegeknek megfelelően hidratált állapotban kell lenniük, és az együttes terápia bevezetésekor, illetve ezt követően rendszeres időközönként figyelmet kell fordítani a vesefunkció monitorozására. A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II receptor blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát és beszűkült veseműködést (többek között akut veseelégtelenséget), mint csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont). A grépfrútlé olyan összetevőket tartalmaz, amelyek gátolják a CYP450 enzimeket, és csökkenthetik a lozartán aktív metabolitjának koncentrációját, ami csökkentheti a terápiás hatást. A lozartán tabletta szedése alatt kerülni kell a grépfrútlé fogyasztását. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A lozartánt a következő klinikai vizsgálatokban értékelték: * Esszenciális hypertonia kontrollos klinikai vizsgálatában több mint 3000, 18 éves vagy idősebb, felnőtt beteg részvételével. * 177, hypertoniában szenvedő, 6-16 éves gyermek beteggel végzett kontrollos klinikai vizsgálatban. * Több mint 9000, 55 és 80 év közötti, hypertoniában és balkamra hypertrophiában szenvedő beteggel végzett, kontrollos klinikai vizsgálatban (lásd 5.1 pont, LIFE vizsgálat). * Több mint 7700, krónikus szívelégtelenségben szenvedő felnőtt beteg részvételével végzett, kontrollos klinikai vizsgálatokban (lásd 5.1 pont, ELITE I, ELITE II és HEAAL vizsgálat). * Több mint 1500, 31 éves vagy idősebb, proteinuriával járó 2-es típusú diabetesben szenvedő beteg részvételével végzett, kontrollos klinikai vizsgálatban (lásd 5.1 pont, RENAAL vizsgálat). Ezen vizsgálatok során a leggyakoribb mellékhatás a szédülés volt. Az alábbi nemkívánatos reakciók - ahol lehetséges - szervrendszer és gyakoriság szerint, a következő besorolás szerint vannak feltüntetve: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - ? 1/100), ritka (?1/10 000 - ? 1/1000), nagyon ritka (? 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). 1. táblázat: Placebokontrollos klinikai vizsgálatok és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok alapján megállapított mellékhatások gyakorisága Mellékhatás Mellékhatás gyakorisága indikáció szerint Egyéb Hypertonia Hypertoniás betegek balkamara hypertrophiával Krónikus szívelégtelenség Hypertonia és vesebetegséggel társuló 2-es típusú diabetes Forgalomba hozatalt követő tapasztalatok Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek anaemia gyakori gyakoriság nem ismert thrombocytopenia gyakoriság nem ismert Immunrendszeri betegségek és tünetek túlérzékenységi reakciók, anafilaktikus reakciók, angiooedema? és vasculitis?? ritka Pszichiátriai kórképek depresszió gyakoriság nem ismert Idegrendszeri betegségek és tünetek szédülés gyakori gyakori gyakori gyakori álmosság nem gyakori fejfájás nem gyakori nem gyakori alvási rendellenességek nem gyakori paraesthesia ritka migrén gyakoriság nem ismert ízérzés zavara gyakoriság nem ismert A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei vertigo gyakori gyakori tinnitus gyakoriság nem ismert Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek palpitatio nem gyakori angina pectoris nem gyakori ájulás ritka pitvarfibrilláció ritka cerebrovascularis történés ritka Érbetegségek és tünetek (orthostaticus) hypotonia (beleértve a dózisfüggő orthostaticus hatásokat)¦ nem gyakori gyakori gyakori Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek dyspnoe nem gyakori köhögés nem gyakori gyakoriság nem ismert Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hasi fájdalom nem gyakori székrekedés nem gyakori hasmenés nem gyakori gyakoriság nem ismert hányinger nem gyakori hányás nem gyakori Máj- és epebetegségek, illetve tünetek pancreatitis gyakoriság nem ismert hepatitis ritka májfunkciós rendellenességek gyakoriság nem ismert A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei urticaria nem gyakori gyakoriság nem ismert pruritus nem gyakori gyakoriság nem ismert bőrkiütések nem gyakori nem gyakori gyakoriság nem ismert fényérzékenység gyakoriság nem ismert A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei myalgia gyakoriság nem ismert arthralgia gyakoriság nem ismert rhabdomyolysis gyakoriság nem ismert Vese- és húgyúti betegségek és tünetek vesekárosodás gyakori veseelégtelenség gyakori A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek erectilis dysfunctio/impotencia gyakoriság nem ismert Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók gyengeség nem gyakori gyakori nem gyakori gyakori fáradtság nem gyakori gyakori nem gyakori gyakori oedema nem gyakori rossz közérzet gyakoriság nem ismert Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei hyperkalaemia gyakori nem gyakori† gyakori ‡ alanin- aminotranszferázszint (ALAT/GPT) § emelkedése ritka vér karbamidszint, szérum kreatininszint és szérum káliumszint emelkedése gyakori hyponatraemia gyakoriság nem ismert hypoglycemia gyakori ?Beleértve a gége, a hangrés, az arc, az ajkak, a garat és/vagy a nyelv duzzanatát is (ami légúti elzáródást okoz); e betegek közül néhányan korábban angiooedemát tapasztaltak egyéb gyógyszerek, többek között ACE-gátlók alkalmazásával összefüggésben ??Beleértve a Henoch-Schönlein purpurát ¦Különösen intravascularis volumencsökkenésben, pl. súlyos szívelégtelenségeben szenvedő, vagy nagy dózisú diuretikummal kezelt betegeknél †Gyakori olyan betegeknél, akik 50 mg helyett 150 mg lozartánt kaptak ‡Egy neuropathiával járó 2-es típusú diabetesben szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatban hyperkalaemia (>5,5 mmol/l) mutatkozott a lozartán tablettákkal kezelt betegek 9,9%-ánál és a placebóval kezelt betegek 3,4%-ánál. §A kezelés abbahagyása után általában helyreállt A következő mellékhatások sokkal gyakrabban fordultak elő lozartánnal kezelt betegeknél, mint placebóval kezelt betegeknél (gyakoriság nem ismert): hátfájás, húgyúti fertőzés és influenzaszerű tünetek. Vese- és húgyúti betegségek és tünetek: A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer gátlása következtében kialakult vesefunkciós változásokról - a veseelégtelenséget is beleértve - számoltak be erre veszélyeztetett betegek esetében. Ezek a vesefunkciós változások a kezelés abbahagyásával reverzibilisek lehetnek (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők Gyermekek esetén a mellékhatásprofil feltételezhetően hasonló a felnőtt betegek között megfigyelthez. A gyermekeknél és serdülőknél korlátozottan állnak rendelkezésre adatok. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK Farmakoterápiás csoport: angiotenzin-II antagonisták, ATC kód: C09CA01 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok A lozartán egy szintetikus per os alkalmazható angiotenzin-II-receptor (AT1-típusú) antagonista. Az angiotenzin-II egy potens vazokonstriktor, az elsődleges aktív hormon a renin-angiotenzin rendszerben és fontos meghatározója a hypertonia patofiziológiájának. Az angiotenzin-II az AT1-receptorhoz kötődik, ami számos szövetben megtalálható (pl. az ér simaizomzatában, a mellékvesében, a vesékben és a szívben), és számos fontos biológiai hatást vált ki, így érszűkületet és aldoszteron-kiáramlást. Az angiotenzin-II a simaizmok sejtszaporodását is stimulálja. A lozartán szelektíven gátolja az AT1-receptort. In vitro és in vivo mind a lozartán, mind farmakológiailag aktív karboxilsav metabolitja (E-3174) gátolja az angiotenzin-II összes élettanilag releváns működését, tekintet nélkül a szintézis forrására vagy útjára. A lozartán nem agonistája vagy gátlója más olyan hormonreceptoroknak, illetve ioncsatornáknak, amelyek a cardiovascularis szabályozás szempontjából fontosak. Ezenkívül, a lozartán nem gátolja az ACE-t (kinináz-II), a bradikinint lebontó enzimet. Ennek következtében a bradikinin által mediált nemkívánatos hatások potencírozása nem következik be. A lozartán adagolása során az angiotenzin-II renin-szekrécióra gyakorolt negatív visszacsatolásának kikapcsolása megnövekedett plazmarenin-aktivitáshoz (PRA) vezet. A PRA növekedése a plazma angiotenzin-II emelkedését váltja ki. Az említett emelkedések ellenére a vérnyomáscsökkentő hatás és a plazma aldoszteron-koncentrációjának szuppressziója megmarad, jelezve ezzel a hatásos angiotenzin-II receptorblokádot. A lozartán-terápia befejezése után a PRA és az angiotenzin-II értékek 3 napon belül az alapértékre estek vissza. Mind a lozartánnak, mind pedig fő aktív metabolitjának sokkal nagyobb affinitása van az AT1-receptorhoz, mint az AT2-receptorhoz. Az aktív metabolit tömegszázalék alapon 10-40-szer aktívabb a lozartánnál. Hypertonia vizsgálatok Kontrollos klinikai vizsgálatokban a napi egyszeri lozartán-adagolás az enyhe vagy mérsékelt fokú esszenciális hypertoniás betegeknél statisztikailag szignifikánsan csökkentette a systoles és dyastoles vérnyomást. 24 órával az adagolást követően elvégzett vérnyomásmérés az 5-6 órával az adagolást követően elvégzett vérnyomásméréssel összevetve 24 órán át fennálló vérnyomáscsökkenést mutatott ki; és a természetes diurnális ritmus megmaradt. Az adagolási intervallum végén mért vérnyomáscsökkenés az adagolást követő 5-6. órában mért hatás 70-80%-a volt. A lozartán adásának felfüggesztése hypertoniás betegeknél nem eredményezte a vérnyomás hirtelen megemelkedését (rebound). A vérnyomás jelentős csökkenése ellenére a lozartán nem gyakorolt klinikailag szignifikáns hatást a szívfrekvenciára. A lozartán egyformán hatásos férfi- és nő-, valamint (65 évesnél) fiatalabb és idősebb hypertoniás betegek esetében. LIFE vizsgálat A LIFE (Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension; Lozartánnal elért végponti hypertonia-csökkentés) vizsgálat egy randomizált, hármas vak, aktív-kontrollos vizsgálat volt, melyet 9193, 55 és 80 év közötti, EKG-val igazolt balkamra hypertrophiás, hypertoniában szenvedő beteg bevonásával végeztek el. A betegek a randomizációt követően naponta egyszer 50 mg lozartánt vagy naponta egyszer 50 mg atenololt kaptak. Amennyiben a vérnyomás célértékét (<140/90 Hgmm) nem sikerült elérni, elsődlegesen hidroklorotiazidot (12,5 mg) adtak a kezeléshez, majd szükség esetén a lozartán, ill. az atenolol adagját naponta egyszer 100 mg-ra emelték. Szükség esetén a vérnyomás célértékének elérése érdekében ACE-gátlók, angiotenzin-II-antagonisták és béta-blokkolók kivételével egyéb vérnyomáscsökkentő gyógyszereket is alkalmaztak. A követés átlagos időtartama 4,8 év volt. A vizsgálat elsődleges végpontja az összetett cardiovascularis morbiditás és mortalitás volt, melyet a cardiovascularis halálesetek, stroke és myocardialis infarctus összesített előfordulási gyakoriságának csökkenése alapján mérték. A vérnyomás szignifikánsan lecsökkent, a két csoportban hasonló szintre. Az elsődleges összetett végpontot elérő betegeknél a lozartán-kezelés az atenololhoz képest 13,0%-os (p=0,021, 95%-os KI: 0,77-0,98) kockázatcsökkenést jelentett. Ez főként a stroke előfordulási arányában bekövetkezett csökkenésnek tulajdonítható. A lozartán a stroke kialakulásának kockázatát az atenololhoz képest 25%-kal csökkentette (p=0,001, 95%-os KI: 0,63-0,89). A cardiovascularis halálesetek és a myocardialis infarctus kialakulásának aránya nem különbözött szignifikáns mértékben a kezelési csoportokban. Rassz A LIFE vizsgálatban a lozartánnal kezelt fekete bőrű betegeknél az elsődleges összetett végpont, azaz egy cardiovascularis esemény (pl. cardialis infarctus, cardiovascularis halál) és főként a stroke elérésének kockázata nagyobb volt, mint az atenolollal kezelt feketebőrű betegeknél. Ennek értelmében a LIFE vizsgálat során a lozartán alkalmazása mellett megfigyelt, és az atenolollal összehasonlítva vizsgált cardiovascularis morbiditásra/mortalitásra vonatkozó eredmények nem vonatkoztathatóak a balkamra hypertrophiás, hypertoniában szenvedő feketebőrű betegekre. RENAAL vizsgálat A RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan; Az angiotenzin-II-receptor-antagonista lozartán végpontcsökkentése nem inzulin-dependens diabetes mellitusban) vizsgálat egy kontrollos klinikai vizsgálat volt, amit 1513 proteinuriás, 2-es típusú diabeteses (hypertoniás vagy nem hypertoniás) beteg bevonásával végeztek (közülük 751 beteget kezeltek lozartánnal). A vizsgálat célja a vérnyomás csökkentésének előnyein túl, és ezek mellett a lozartán-kálium renoprotektív hatásának bizonyítása volt. A proteinuriás és 1,3-3,0 mg/dl szérum kreatininszinttel rendelkező betegek a randomizációt követően a hagyományos vérnyomáscsökkentő terápia (ACE-gátlók, illetve angiotenzin-II-antagonisták kivételével) mellett vagy naponta egyszer 50 mg lozartánt (szükség esetén a kiváltott vérnyomásválasznak megfelelően titrálva), vagy placebót kaptak. A vizsgálóknak előírták, hogy amennyiben az helyénvaló, titrálják a vizsgálati gyógyszert napi egyszer 100 mg-os adagig; a betegek 72%-a az idő túlnyomó részében a 100 mg-os napi adagot kapta. Egyéb vérnyomáscsökkentő készítmények (diuretikumok, kalciumcsatorna-blokkolók, alfa- vagy béta-receptor blokkolók, és centrálisan ható vérnyomáscsökkentő szerek) szükség esetén kiegészítő kezelésként mindkét csoportban adhatók voltak. A betegek követése maximum 4,6 évig (átlagosan 3,4 évig) tartott. A vizsgálat elsődleges végpontja összetett végpont volt: a szérum kreatininszint megduplázódása, végstádiumú veseelégtelenség (dialízis vagy transzplantáció szükségessége), vagy halál. Az eredmények azt mutatták, hogy a lozartán-kezelés (327 eset) a placebóhoz (359 eset) képest 16,1%-os (p = 0,022) kockázatcsökkenést eredményezett az összetett elsődleges végpontot elérő betegek között. A végpont következő elemeinek egyenként, illetve kombináltan történő értékelése is jelentős kockázatcsökkenést mutatott a lozartánnal kezelt betegcsoportban: a szérum kreatininszint megduplázódásának 25,3%-os (p = 0,006) kockázatcsökkenése; a végstádiumú veseelégtelenség 28,6%-os (p = 0,002) kockázatcsökkenése; a végstádiumú veseelégtelenség vagy halál bekövetkeztének 19,9%-os (p = 0,009) kockázatcsökkenése; a szérum kreatininszint és a végstádiumú veseelégtelenség 21%-os (p = 0,01) kockázatcsökkenése. A bármilyen okból bekövetkező halálesetek arányában nem volt szignifikáns különbség a két betegcsoport között. Ebben a vizsgálatban a lozartánt a betegek általánosságban jól tolerálták, amit az is mutat, hogy a terápiát a mellékhatások miatt abbahagyó betegek aránya hasonló volt a placebót kapó csoportban megfigyelthez. HEAAL vizsgálat A (Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan, a lozartán angiotenzin-II-antagonista alkalmazása során a szívelégtelenséggel kapcsolatos végpontokat értékelő) HEAAL vizsgálat egy kontrollos klinikai vizsgálat volt, melyet világszerte 3834, 18-98 év közötti, (NYHA II-IV. osztályú) szívelégtelenségben szenvedő beteg részvételével folytattak, akik nem tolerálták az ACE-gátlóval történő kezelést. A betegeket úgy randomizálták, hogy 50 mg vagy 150 mg lozartánt tartalmazó hagyományos alapkezelést kapjanak, amely mellett nem szedhettek ACE-gátlókat. A betegeket 4 évig (4,7 év középérték) nyomonkövették. A vizsgálat elsődleges végpontja a bármilyen okból létrejövő, szívelégtelenség miatt bekövetkezett elhalálozást vagy kórházi kezelést magában foglaló összetett végpont volt. Az eredmények azt mutatták, hogy a 150 mg lozartánnal történő kezelés (828 eset) az 50 mg lozartánnal (889 eset) összehasonlítva 10,1%-os kockázatcsökkenést (p=0,027, 95%-os konfidencia-intervallum 0,82-0,99) eredményezett az elsődleges összetett végpontot elérő betegek számát illetően. Ez főként a szívelégtelenség miatt bekövetkező kórházi kezelés előfordulási gyakorisága terén mutatkozó csökkenésnek volt tulajdonítható. A 150 mg lozartánnal történő kezelés az 50 mg lozartánnal összehasonlítva 13,5%-kal csökkentette a szívelégtelenség miatt bekövetkező kórházi kezelés kockázatát (p=0,025, 95%-os konfidencia-intervallum 0,76-0,98). A bármilyen oknál fogva bekövetkező elhalálozás aránya a két csoportban nem volt szignifikánsan különböző. A vesekárosodás, hypotonia és hyperkalaemia az 50 mg-ot szedő csoporttal összehasonlítva gyakrabban fordult elő a 150 mg-ot szedő csoportban, de ezek a mellékhatások a 150 mg-ot szedő csoportban nem vezettek szignifikánsan több esetben a kezelés abbahagyásához. ELITE I és ELITE II vizsgálat A 48 hetes ELITE vizsgálatban, amit 722 (NYHA II-IV. osztályú) szívelégtelenségben szenvedő betegen végeztek, az elsődleges végpontban (tartós változás a vesefunkcióban) nem volt különbség a lozartánnal, illetve a kaptoprillal kezelt betegek között. Az ELITE I vizsgálatban megfigyelték, hogy a lozartán, kaptoprillal összehasonlítva, csökkentette a mortalitás kockázatát, de ezt a megfigyelést az azt követő, alább ismertetett ELITE II vizsgálat nem erősítette meg. Az ELITE II vizsgálatban a napi egyszer 50 mg dózisú lozartán-kezelést (kezdő adag naponta egyszer 12,5 mg, 25 mg-ra, majd 50 mg-ra titrálva) hasonlították össze a napi háromszor 50 mg-os dózissal végzett kaptopril-kezeléssel (kezdő adag naponta háromszor 12,5 mg, 25 mg-ra, majd 50 mg-ra titrálva). Ennek a prospektív vizsgálatnak az elsődleges végpontja a bármely okból bekövetkező mortalitás volt. Ebben a vizsgálatban 3152 szívelégtelenségben szenvedő betegnél (NYHA II.-IV. osztály) majdnem két évig (medián: 1,5 év) alkalmaztak követést annak érdekében, hogy meghatározzák, hogy a lozartán felülmúlja-e a kaptoprilt a bármely okból bekövetkező mortalitás csökkentése szempontjából. A végpont nem jelzett statisztikailag szignifikáns különbséget a lozartán és a kaptopril között a bármely okból bekövetkező mortalitás csökkentése szempontjából. A szívelégtelenségben szenvedő betegeken végzett mindkét komparátor-kontrollos (nem placebokontrollos) klinikai vizsgálatban a lozartán tolerálhatósága felülmúlta a kaptoprilét az alapján, hogy mellékhatások miatt jóval alacsonyabb számban fordult elő a kezelés felfüggesztése, és jelentősen ritkább volt a köhögés előfordulása. Az ELITE II vizsgálatban növekedett mortalitást figyeltek meg egy kis alcsoportban (az összes szívelégtelenségben szenvedő beteg 22%-a), akik a vizsgálat kezdetén béta-blokkolókat szedtek. A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II receptor blokkoló kombinált alkalmazását. Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében kardiovaszkuláris vagy cerebrovaszkuláris betegség, vagy szervkárosodással járó II típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON-D vizsgálatot II típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték. Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renális és/vagy kardiovaszkuláris kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II receptor blokkolók esetében is relevánsak. Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II receptor blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek. Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló vagy angiotenzin II receptor blokkoló kezelés kiegészítése aliszkirénnel II típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve kardiovaszkuláris betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A kardiovaszkuláris eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban. Gyermekek és serdülők Gyermekkori hypertonia A lozartán antihypertoniás hatását egy olyan klinikai vizsgálat során állapították meg, amelyben 177, 6 és 16 év közötti, hypertoniában szenvedő pediátriai beteg vett részt, akiknek testtömege >20 kg, és glomeruláris filtrációs rátája >30 ml/min/1,73 m2 volt. A 20 kg és 50 kg közé eső testtömegű betegek napi 2,5 mg, 25 mg vagy 50 mg lozartánt kaptak, az 50 kg feletti testtömegű betegek pedig napi 5 mg, 50 mg vagy 100 mg lozartánt kaptak. A harmadik hét végére a naponta egyszer adagolt lozartán dózisfüggő módon csökkentette a vérnyomást a maradékhatás időpontjában. Összességében véve megfigyelhető volt a dózis-válasz. A dózis-hatás összefüggés az alacsony és közepes dózist szedő csoportok összehasonlításakor igen egyértelmű volt (I. periódus: -6,2 Hgmm illetve -11,65 Hgmm), de a közepes és magas dózist szedő csoport összehasonlításakor a dózis-hatás összefüggés gyengébbnek bizonyult (I. periódus: -11,65 illetve -12,21 Hgmm). A legalacsonyabb vizsgált dózisok, a 2,5 mg és az 5 mg, amelyek 0,07 mg/kg átlagos napi dózisnak felelnek meg, nem biztosítottak következetes vérnyomáscsökkentő hatásosságot. Ezeket az eredményeket megerősítette a vizsgálat II. periódusa, ahol három hét után a betegek randomizációt követően folytatták a lozartán-kezelést, vagy placebót kaptak. A vérnyomás-emelkedésben jelentkező különbség a placebóhoz képest a közepes dóziscsoportban volt a legnagyobb (6,70 Hgmm közepes dózis esetén vs. 5,38 Hgmm magas dózis esetén). A maradékhatás időpontjában mért diasztolés vérnyomás emelkedése a placebót szedő és a legalacsonyabb dózisú lozartán-kezelést folytató betegek minden csoportjában azonos volt, mely ismét azt jelzi, hogy az egyes csoportokban a legalacsonyabb dózisnak nem volt szignifikáns vérnyomáscsökkentő hatása. A lozartán hosszútávú hatásait a növekedésre, a pubertáskorra és az általános fejlődésre nem vizsgálták. A lozartánnal végzett vérnyomáscsökkentő kezelés hosszútávú gyermekkori hatásosságát a kardiovaszkuláris morbiditás és mortalitás csökkentésére szintén nem állapították meg. A lozartán proteinuriára kifejtett hatását egy hypertoniás (N=60), illetve proteinuriában szenvedő normotoniás (N=246) gyermekeken végzett 12 hetes, placebó- és aktív (amlodipin) kontrollos klinikai vizsgálatban értékelték. A betegek kórtörténetében igazolt proteinuria, valamint ?30 ml/perc/1,73 m2 glomeruláris filtrációs ráta szerepelt. A proteinuria meghatározása a ?0,3 vizelet protein/kreatinin arány volt. A (6-18 éves) hypertoniás betegek a randomizációt követően vagy lozartánt (n=30) vagy amlodipint (n=30) kaptak. A (1-18 éves) normotoniás betegek a randomizációt követően vagy lozartánt (n=122) vagy placebót (n=124) kaptak. A lozartán alkalmazott adagja 0,7 mg/kg-tól 1,4 mg/kg-ig (legfeljebb napi maximum 100 mg) terjedt. Az amlodipin alkalmazott adagja 0,05 mg/kg-tól 0,2 mg/kg-ig (legfeljebb napi maximum 5 mg) terjedt. Összességében véve a 12 hetes kezelést követően a lozartánt szedő betegek körében a vizsgálat elején fennálló proteinuria mértékét tekintve statisztikailag szignifikáns, 36%-os csökkenés mutatkozott a placebo/amlodipin csoportban mért 1%-os növekedéssel szemben. A lozartánt szedő hypertoniás betegeknél a vizsgálat elején fennálló proteinuria mértékét tekintve -41,5%-os (95%-os CI -29,9;-51,1) csökkenés mutatkozott az amlodipin-csoportban mért +2,4%-kal (95%-os CI -22,2;14,1) szemben. Mind a szisztolés, mind a diasztolés vérnyomás csökkenése nagyobb mértékű volt a lozartán-csoportban (-5,5/-3,8 Hgmm), mint az amlodipin-csoportban (-0,1/+0,8 Hgmm). Normotoniás gyermekeknél a lozartán-csoportban a placebóval összehasonlítva kismértékű vérnyomáscsökkenés (-3,7/-3,4 Hgmm) volt megfigyelhető. A proteinuria és a vérnyomás csökkenése között nem mutatkozott szignifikáns korreláció, azonban lehetséges, hogy a lozartánnal kezelt csoportban megfigyelt vérnyomáscsökkenés részben hozzájárult a proteinuria csökkenéséhez. A lozartán hosszútávú hatásait proteinuriában szenvedő gyermekeknél legfeljebb 3 évig vizsgálták ugyanezen vizsgálat nyílt, biztonságossági, kiterjesztett szakaszában, melybe a 12 hetes alapvizsgálatot befejező összes beteget bevonták. Összesen 268 beteget vontak be a nyílt vizsgálat kiterjesztett szakaszába, ahol a betegeket ismét randomizálták lozartánra (N=134) vagy enalaprilra (N=134), 109 beteget pedig 3 évig vagy ennél hosszabb ideig követték (a kiterjesztett szakasz 3 éves követési idejét teljesített több mint 100 beteg vizsgálatból történő kilépésének időpontja előre meghatározott volt). A vizsgáló orvos megítélése szerint adagolt lozartán és enalapril dózistartományai külön-külön napi 0,30-4,42 mg/kg és napi 0,02-1,13 mg/kg voltak. Az 50 kg-nál alacsonyabb testsúlyra számolt maximális napi 50 mg-os adagot és az 50 kg-nál magasabb testsúlyra számolt maximális napi 100 mg-os adagot a legtöbb beteg nem lépte túl a vizsgálat kiterjesztett szakaszában. Összességében véve a kiterjesztett biztonságossági szakasz eredményei azt mutatják, hogy a lozartán jól tolerálható volt és 3 éven át a proteinuria tartós csökkenéséhez vezetett, a glomeruláris filtrációs ráta (GFR) számottevő változása nélkül. A normotensiv betegeknél (n = 205) az enalaprilnak a lozartánnal összehasonlítva számszerűen nagyobb hatása volt a proteinuriára (-33,0% (95%-os CI -47,2; -15,0) szemben a -16,6% (95%-os CI -34,9; 6,8) értékkel) és a GFR-re ( 9,4 (95%-os CI 0,4; 18,4) szemben a -4,0 (95%-os CI -13,1; 5,0) ml/perc/1,73 m2) értékkel). A hypertoniás betegeknél (n = 49) a lozartánnak volt számszerűen nagyobb hatása a proteinuriára (-44,5% (95%-os CI -64,8; -12,4) szemben a -39,5% (95%-os CI -62,5; -2,2) értékkel) és a GFR-re (18,9 (95%-os CI 5,2; 32,5) szemben a -13,4 (95%-os CI -27,3; 0,6)) ml/perc/1,73 m2 értékkel). Egy nyílt, dóziskereső klinikai vizsgálatot végeztek a lozartán biztonságosságának és hatásosságának tanulmányozására 6 hónap és 6 év közötti hypertoniás gyermek betegek esetében. Összesen 101 beteget randomizáltak nyílt elrendezésben a lozartán háromféle kezdő adagjának egyikére: kis dózisra (0,1 mg/ttkg/nap, N=33), közepes dózisra (0,3 mg/ttkg/nap, N=34) vagy nagy dózisra (0,7 mg/ttkg/nap, N=34). Közülük 27 csecsemő (definíció szerint 6-23 hónapos gyermek) volt. Azoknál a betegeknél, akik vérnyomása nem érte el a célértéket és még nem a lozartán maximális adagot kapták (1,4 mg/ttkg/nap, maximum 100 mg/nap), a 3., 6. és 9. héten a vizsgálati szert a következő, magasabb dózisszintre titrálták. A 99 vizsgálati gyógyszerrel kezelt beteg közül 90 beteg (90,9%) folytatta a kiterjesztett vizsgálatot háromhavonta kontrolvizsgálattal. A kezelés átlagos időtartama 264 nap volt. Összességében véve a vérnyomáscsökkenés átlagértéke a kiindulási értékhez képest hasonló volt az összes kezelési csoportban (a 3. héten a systolés vérnyomás változása a kiindulási értékhez képest a kis, közepes és nagy dózisú csoportban egyenként -7,3; -7,6 és -6,7 Hgmm volt; a 3. héten a dyastolés vérnyomás változása a kiindulási értékhez képest a kis, közepes és nagy dózisú csoportban -8,2; -5,1 és -6,7 Hgmm volt); azonban nem volt statisztikailag szignifikáns dózisfüggő válasz a systolés és dyastolés vérnyomás esetében. A kezelés 12 hetét követően a 6 hónap és 6 év közötti hypertoniás gyermekek általában jól tolerálták a lozartán akár olyan nagy dózisát is, mint 1,4 mg/ttkg. Az általános biztonságossági profil hasonló volt az egyes kezelési csoportokban. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Per os adagolást követően a lozartán jól felszívódik, és first-pass metabolizmuson megy keresztül egy aktív karboxilsav-metabolitot és más inaktív metabolitokat képezve. A lozartán tabletták szisztémás biohasznosulása körülbelül 33%-nak felel meg. A lozartán és aktív metabolitja átlagos csúcskoncentrációjukat egy órán-, illetve 3-4 órán belül érik el. Eloszlás Mind a lozartán, mind aktív metabolitja ? 99%-ban kötődik a plazmafehérjékhez, elsősorban az albuminhoz. A lozartán megoszlási térfogata 34 liter. Biotranszformáció Az intravénásan vagy szájon át adott lozartán kb. 14%-a alakul át aktív metabolittá. A 14C-el jelzett lozartán-kálium per os és intravénás adása után a keringő plazma radioaktivitása elsődlegesen a lozartánnak és aktív metabolitjának tudható be. A lozartán aktív metabolittá való minimális átalakulását a vizsgált személyek mintegy egy százalékánál észlelték. Az aktív metaboliton kívül inaktív metabolitok is képződnek. Elimináció A lozartán plazma-clearance-e hozzávetőleg 600 ml/perc, az aktív metabolitjáé pedig hozzávetőleg 50 ml/perc. A lozartán, ill. aktív metabolitjának renalis clearance-e külön-külön hozzávetőleg 74 ml/perc, ill. 26 ml/perc. Ha a lozartánt per os alkalmazzák, a dózis mintegy 4%-a ürül változatlan formában a vizelettel, és mintegy 6%-a ürül a vizelettel aktív metabolitként. Legfeljebb 200 mg-os per os lozartán-kálium adagig a lozartán és aktív metabolitjának farmakokinetikája lineáris. Per os adagolást követően a lozartán és aktív metabolitjának plazmakoncentrációja poliexponenciálisan csökken, a lozartán terminális felezési ideje kb. 2 óra, míg aktív metabolitjáé kb. 6-9 óra. Napi egyszer 100 mg-os adag esetén sem a lozartán, sem aktív metabolitja nem mutat szignifikáns akkumulációt a plazmában. Mind az epe-, mind a húgyúti kiválasztódás hozzájárul a lozartán és metabolitjainak kiürüléséhez. Embereknél egy 14C-el jelzett lozartán per os dózisának bevételét/intravénás alkalmazását követően a radioaktivitás kb. 35% / 43%-a nyerhető vissza a vizeletből és 58% / 50%-a a székletből. Különleges betegcsoportok Az időskorú hypertoniás betegeknél a lozartán és aktív metabolitjának plazmakoncentrációi alapvetően nem térnek el a fiatal hypertoniás betegeknél tapasztaltaktól. Hypertoniás nőbetegeknél a lozartán plazmaszintjei legfeljebb kétszer olyan magasak voltak, mint a hypertoniás férfibetegeknél, míg az aktív metabolit plazmaszintjei nem tértek el férfiak és nők esetén. Enyhe és középsúlyos alkoholos májcirrózisban per os adagolást követően a lozartán plazmakoncentrációja a fiatal önként jelentkező férfiak plazmakoncentráció-értékeinek 5-szöröse, aktív metabolitjának plazmakoncentrációja pedig 1,7-szerese volt (lásd 4.2 és 4.4 pont). A lozartán plazmakoncentrációi nem változnak meg azoknál a betegeknél, akiknek kreatinin-clearance értéke 10 ml/perc felett van. Összehasonlítva a normál vesefunkcióval rendelkező betegekkel, a lozartán AUC-értéke kb. kétszer magasabb hemodializált betegek esetén. Az aktív metabolit plazmakoncentrációja nem változik vesekárosodott vagy hemodializált betegek esetén. Hemodialízissel sem a lozartán, sem aktív metabolitja nem távolítható el. Farmakokinetika gyermekeknél és serdülőknél A lozartán farmakokinetikáját 50, egy hónaposnál idősebb, de 16 évesnél fiatalabb hypertoniás gyermeknél és serdülőnél vizsgálták, hozzávetőleg 0,54-0,77 mg/kg (átlagos dózis) lozartán naponta egyszer történő per os alkalmazását követően. Az eredmények azt mutatták, hogy a lozartánból minden korcsoportban aktív metabolit képződik. Az eredmények szerint a per os alkalmazást követően a lozartán farmakokinetikai paraméterei nagyjából hasonlóak voltak a csecsemők és kisgyermekek, iskoláskor előtti gyermekek, iskoláskorú gyermekek és serdülők között. A metabolit farmakokinetikai paraméterei nagyobb különbséget mutattak a korcsoportok között. Ezek a különbségek az iskoláskor előtti gyermekeket serdülőkkel összehasonlítva statisztikailag szignifikánsak voltak. Az expozíció viszonylag magas volt csecsemőknél/kisgyermekeknél. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Az általános farmakológiai, genotoxicitási és karcinogenitási potenciált vizsgáló hagyományos vizsgálatok alapján a preklinikai adatok azt igazolták, hogy a készítmény nem jelent különleges veszélyt az emberre. Az ismételt dózistoxicitási vizsgálatokban a lozartán alkalmazása a vörösvérsejtek paramétereinek (erythrocyták, haemoglobin, haematocrit) csökkenését, a szérum karbamid-N növekedését, a szérum kreatinin alkalmankénti megemelkedését, a szív tömegének csökkenését (hisztológiai korreláció nélkül) és gasztrointesztinális változásokat (mucosus membránlaesiók, fekélyek, eróziók, haemorrhagia) okozott. Más, a renin-angiotenzin rendszerre közvetlenül ható szerekhez hasonlóan a lozartánról is kimutatták, hogy mellékhatásai vannak a késői magzati fejlődésre, magzati halált és malformációkat okozva. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Cozaar 12,5 mg filmtabletta * 7 db, 14 db, 21 db, 28 db, 50 db, 98 db, 210 db vagy 500 db filmtabletta PVC/PE/PVDC buborékcsomagolásban és dobozban, illetve 28 db, adagonként perforált filmtabletta dobozban, kórházi használatra. * 100 db filmtabletta HDPE tartályban és dobozban. Cozaar 50 mg filmtabletta * 7 db, 10 db, 14 db, 20 db, 28 db, 30 db, 50 db, 56 db, 84 db, 90 db, 98 db, 280 db vagy 500 db filmtabletta PVC/PE/PVDC buborékcsomagolásban és dobozban, illetve 28 db, 56 db és 98 db, adagonként perforált filmtabletta dobozban, kórházi használatra. * 100 db vagy 300 db filmtabletta HDPE tartályban és dobozban. Cozaar 100 mg filmtabletta * 7 db, 10 db, 14 db, 15 db, 20 db, 28 db, 30 db, 50 db, 56 db, 84 db, 90 db, 98 db vagy 280 db filmtabletta PVC/PE/PVDC buborékcsomagolásban és dobozban, illetve 28 db, 56 db és 98 db, adagonként perforált filmtabletta dobozban, kórházi használatra. * 100 db filmtabletta fehér PP kupakkal ellátott fehér, átlátszatlan HDPE tartályban és dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Buborékcsomagolás: filmtabletták PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolásban, naptáros papírcsomagolásban és dobozban. A fénytől és nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. HDPE tartály: filmtabletták fehér PP kupakkal ellátott fehér, átlátszatlan HDPE tartályban és dobozban. Legfeljebb 25°C-on tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A nedvességtől való védelem érdekében a tartályt tartsa jól lezárva. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Organon Hungary Kft. 1082 Budapest Futó utca 37-45. Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI OGYI-T-6454/04 Cozaar 12,5 mg filmtabletta 7× OGYI-T-6454/05 Cozaar 12,5 mg filmtabletta 14× OGYI-T-6454/01 Cozaar 12,5 mg filmtabletta 21× OGYI-T-6454/06 Cozaar 12,5 mg filmtabletta 28× OGYI-T-6454/07 Cozaar 12,5 mg filmtabletta 50× OGYI-T-6454/08 Cozaar 12,5 mg filmtabletta 98× OGYI-T-6454/09 Cozaar 12,5 mg filmtabletta 210× OGYI-T-6454/10 Cozaar 12,5 mg filmtabletta 500× OGYI-T-6454/11 Cozaar 12,5 mg filmtabletta 100× OGYI-T-6454/12 Cozaar 50 mg filmtabletta 7× OGYI-T-6454/13 Cozaar 50 mg filmtabletta 10× OGYI-T-6454/14 Cozaar 50 mg filmtabletta 14× OGYI-T-6454/15 Cozaar 50 mg filmtabletta 20× OGYI-T-6454/16 Cozaar 50 mg filmtabletta 28× OGYI-T-6454/17 Cozaar 50 mg filmtabletta 30× OGYI-T-6454/18 Cozaar 50 mg filmtabletta 50× OGYI-T-6454/19 Cozaar 50 mg filmtabletta 56× OGYI-T-6454/20 Cozaar 50 mg filmtabletta 84× OGYI-T-6454/21 Cozaar 50 mg filmtabletta 90× OGYI-T-6454/22 Cozaar 50 mg filmtabletta 98× OGYI-T-6454/23 Cozaar 50 mg filmtabletta 280× OGYI-T-6454/24 Cozaar 50 mg filmtabletta 500× OGYI-T-6454/25 Cozaar 50 mg filmtabletta 100× OGYI-T-6454/26 Cozaar 50 mg filmtabletta 300× OGYI-T-6454/27 Cozaar 100 mg filmtabletta 7× OGYI-T-6454/28 Cozaar 100 mg filmtabletta 10× OGYI-T-6454/29 Cozaar 100 mg filmtabletta 14× OGYI-T-6454/30 Cozaar 100 mg filmtabletta 15× OGYI-T-6454/31 Cozaar 100 mg filmtabletta 20× OGYI-T-6454/32 Cozaar 100 mg filmtabletta 28× OGYI-T-6454/33 Cozaar 100 mg filmtabletta 30× OGYI-T-6454/34 Cozaar 100 mg filmtabletta 50× OGYI-T-6454/35 Cozaar 100 mg filmtabletta 56× OGYI-T-6454/36 Cozaar 100 mg filmtabletta 84× OGYI-T-6454/37 Cozaar 100 mg filmtabletta 90× OGYI-T-6454/38 Cozaar 100 mg filmtabletta 98× OGYI-T-6454/39 Cozaar 100 mg filmtabletta 280× OGYI-T-6454/40 Cozaar 100 mg filmtabletta 100× OGYI-T-6454/41 Cozaar 12,5 mg filmtabletta 28×1 OGYI-T-6454/42 Cozaar 50 mg filmtabletta 28×1 OGYI-T-6454/43 Cozaar 50 mg filmtabletta 56×1 OGYI-T-6454/44 Cozaar 50 mg filmtabletta 98×1 OGYI-T-6454/45 Cozaar 100 mg filmtabletta 28×1 OGYI-T-6454/46 Cozaar 100 mg filmtabletta 56×1 OGYI-T-6454/47 Cozaar 100 mg filmtabletta 98×1 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: Cozaar 12,5 mg filmtabletta: 1998. augusztus 5. Cozaar 50 mg filmtabletta: 1996. január 12. Cozaar 100 mg filmtabletta: 2004. április 22. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: Cozaar 12,5 mg filmtabletta: 2010. június 4. Cozaar 50 mg filmtabletta: 2010. június 4. Cozaar 100 mg filmtabletta: 2010. június 4. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2022. július 29. 20 OGYÉI/2733/2022 OGYÉI/2737/2022 OGYÉI/2740/2022 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A lozartán alkalmazása nem ajánlott a terhesség első trimeszterében (lásd 4.4 pont). A lozartán alkalmazása ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében (lásd 4.3 és 4.4 pont). Az ACE-gátlók első trimeszterben történő szedését követő teratogén kockázatra vonatkozó epidemiológiai adatok nem egyértelműek, a kockázat kis mértékű növekedése azonban nem zárható ki. Bár az ATII antagonisták teratogén kockázatára vonatkozóan nem állnak rendelkezésre kontrollált epidemiológiai adatok, feltételezhető, hogy a kockázat erre a gyógyszercsoportra vonatkozóan is hasonló. Hacsak az ATII receptor antagonistával történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ATII receptor antagonista kezelést azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelést kell elkezdeni. Ismert, hogy az ATII receptor antagonista második és harmadik trimeszterben történő szedése emberen magzatkárosodást (csökkent veseműködés, oligohydramnion, koponya csontosodásának visszamaradása) és neonatális toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okoz (lásd 5.3 pont). Amennyiben a lozartán szedése a terhesség második illetve harmadik trimeszterében történt, a vese és a koponya ultrahangos ellenőrzése javasolt. Lozartánt szedő anyák csecsemőit fokozottan meg kell figyelni hypotonia kialakulása szempontjából (lásd 4.3 és 4.4 pont). Szoptatás Mivel nem áll rendelkezésre adat a lozartán szoptatás alatti alkalmazását illetően, a lozartán adása nem ajánlott, illetve egy bizonyítottan jobb biztonságossági profillal rendelkező alternatív kezelés javallt a szoptatás ideje alatt, különösen újszülött és koraszülött csecsemők szoptatása esetén. | 
