Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: kontakt hashajtók
ATC kód: A06AB02

A biszakodil lokálisan ható hashajtó, difenilmetán-származék. A kontakt hashajtókhoz hasonlóan hydragog vegyületként csökkenti a felszívódást (bélfalizgató hatású). A vastagbél lumenében hidrolizálódva serkenti a colonperisztaltikát, elősegíti a víz és az elektrolitok felhalmozódását a béllumenben. Mindezek eredményeként serkenti a székletürítést, csökkenti a tranzitidőt és lágyítja a székletet.

Vastagbélben ható hashajtóként a biszakodil kifejezetten a tápcsatorna alsó szakaszának természetes ürülését serkenti. Ezért a biszakodil nem változtatja meg az emésztést, illetve nincs hatással az alapvető tápanyagok vékonybélből történő felszívódására és a kalóriabevitelre.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Oralis vagy rectalis formában adva a biszakodil ? főként a bélnyálkahártya észteráz enzimei által ? gyorsan hidrolizálódik és a hashajtó hatást hordozó aktív vegyületté, a bis-(p-hidroxifenil)-piridil-2-metánná (BHPM) alakul.
A gyomorsavnak ellenálló bevont tabletta adása esetén a maximális BHPM plazmakoncentrációk a bevételt követően 4-10 órával alakultak ki, míg a laxatív hatás 6-12 órával a tabletta beadása után jelentkezett. Kúp esetén átlagosan 20 perccel az alkalmazást követően jelentkezett a laxatív hatás; néhány esetben a hatást az alkalmazás után 45 perccel észlelték. A maximális BHPM plazmakoncentráció a kúp alkalmazása után 0,5-3 órával alakult ki. Tehát a biszakodil laxatív hatása nem korrelál a BHPM plazmaszinttel. A BHPM lokálisan hat a bél alsó szakaszában, nincs összefüggés a laxatív hatás és az aktív BHPM plazmaszintje között. Ezért a biszakodil bevont tablettát úgy fejlesztették ki, hogy ellenálljon a gyomorsavnak és a vékonybélnedvnek, így hatóanyaga javarészt a vastagbélben, vagyis a szándékolt hatás helyén szabadul fel.

Oralis és rectalis alkalmazást követően a gyógyszernek csak kis mennyisége szívódik fel, a bélfalban és a májban csaknem teljes mértékben inaktív BHPM glükoroniddá konjugálódik. A BHPM glükoronid becsült plazma eliminációs felezési ideje 16,5 óra.

A biszakodil bevont tabletta alkalmazását követően átlagosan a bevitt dózis 51,8%-a mutatható ki a székletből szabad BHPM formájában, és a dózis átlagosan 10,5%-a található meg a vizeletben BHPM glükoronid formájában. A kúp alkalmazását követően átlagosan a dózis 3,1%-a volt kinyerhető a vizeletből BHPM glükoronid formájában. A széklet nagy mennyiségben (a teljes kiürülés 90%-a) BHPM-aktív metabolitot, kis mennyiségben változatlan formájú biszakodilt tartalmaz.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A rágcsálóknál és más állatfajoknál a szájon át adott biszakodil akut toxicitása kicsi, LD50 értéke 2 g/ttkg-nál is nagyobb volt; kutyák akár 15 g/ttkg-os dózisokat is elviseltek. A biszakodil akut toxicitásának tüneteként hasmenés, a motoros aktivitás csökkenése és piloerectio jelentkezett.

A legfeljebb 26 héten keresztül, ismételten adagolt dózisok hatásait értékelő vizsgálatokat patkányon, törpemalacon és rhesusmajmokon végezték. Amint az várható volt, az alkalmazott dózis nagyságával arányos, heves hasmenés jelentkezett minden állatfajon (a törpemalacokat kivéve). Jellegzetes kórszövettani elváltozásokat nem észleltek és gyógyszerfüggő nephrotoxicitást sem figyeltek meg. A 32 héten keresztül kezelt patkányok húgyhólyagjában a biszakodil okozta szövetproliferatiót észleltek. A megfigyelt proliferatiót nem a biszakodilnak, hanem a vizeletben az elektrolitzavar okozta microcalculus-képződés következményének tulajdonították, amelyeknek a Dulcolax 5 mg bevont tabletta humán alkalmazása szempontjából nincs biológiai jelentősége.

A biszakodil a baktériumokon és emlőssejteken elvégzett számos mutagenitási tesztben nem bizonyult genotoxikus hatásúnak. Szíriai aranyhörcsög embrió /SHE/ sejttenyészetekben sem fokozta számottevően a sejtek morfológiai transzformációját. A biszakodil nem fejtett ki mutagén hatást a megfelelő tesztek során.

A biszakodillal nem végeztek hagyományos (élethosszig tartó) karcinogenitási vizsgálatokat. A biszakodil terápiás hatása a fenolftaleinéhez hasonló, ezért p53 transzgenikus egereken, 26 héten keresztül értékelték a hatásait. A naponta legfeljebb 8000 mg/ttkg dózisokkal kezelt állatokon nem észleltek a biszakodil hatásaira visszavezethető daganatképződést.

Patkányoknál és nyulaknál nem észleltek teratogén hatásokat (FDA Terhességi Kockázati Kategória B) 1000 mg/ttkg/nap dózisig, ami legalább 800-szorosa a maximális javasolt humán napi dózisnak (MRHDD) (mg/m2 alapján). Patkányoknál materno- és embriotoxicitást a MRHDD-nál legalább 80-szor nagyobb dózisok esetén észleltek.