Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Retard kemény kapszula. Sötétzöld felső és világoskék alsó részű, átlátszatlan, I-es méretű kemény zselatin kapszulába töltött, 340 mg töltettömegű, csaknem fehér színű, szemcsés por. A kapszula mindkét oldalán piros színű "ROCHE" jelzés van. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóROCHE (Magyarország) Kft. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 100 mg levodopát és 25 mg benszerazidot tartalmaz (28,5 mg benszerazid-hidroklorid formájában) kapszulánként. Ismert hatású segédanyagok: hidrogénezett szójaolajat tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Magnézium-sztearát, povidon, talkum, mannit, kalcium-hidrogén-foszfát, hidrogénezett növényi olaj, hipromellóz. Kapszulatok: indigókármin (E132), titán-dioxid (E171), zselatin, sárga vas-oxid (E172). Jelölőfesték: sellak, propilénglikol, kálium-hidroxid, vörös vas-oxid (E172) Javallat4.1 Terápiás javallatok A Parkinson-kór bármelyik stádiuma. Azok a betegek várhatnak előnyt a tartós hatású formától, akiknél dózis- és plazmaszint függő motoros fluktuáció ("end-of-dose deterioration", "wearing off jelenség" /gyógyszerhatás rövidülés) alakult ki a levodopa kezelés során. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Az adagolást egyénileg kell meghatározni, a beteg igénye szerint. Felnőttek és idősek - Levodopával előzőleg még nem kezelt betegek Enyhe és közepesen súlyos esetekben az ajánlott kezdő adag naponta 3-szor egy Madopar kapszula étkezés közben. A Madopar 100 mg/25 mg retard kemény kapszulából nagyobb adagok szükségesek, mint a Madopar 200 mg/50 mg tablettából, ami levodopa és dekarboxiláz-gátló kombinációból áll, mert a biológiai hasznosulása kisebb. A kezdő adag nem lehet magasabb, mint 600 mg levodopa naponta. Egyes betegeknek szükségük lehet kiegészítő Madopar 200 mg/50 mg tablettára vagy Madopar 100 mg/25 mg diszpergálódó tablettára az első reggeli Madopar retard kemény kapszulához, mert a Madopar retard kemény kapszula hatása lassabban alakul ki. Ilyenkor a reggeli adag lehetőleg nagyobb legyen, mint az utána következő napi adagok. Ha a teljes napi adag Madopar 100 mg/25 mg retard kemény kapszula plusz kiegészítő Madopar 200 mg/50 mg tabletta - mely 1200 mg levodopának felel meg - nem váltja ki a kívánt hatást, a Madopar retard kemény kapszula adását abba kell hagyni, de a standard terápiát tovább kell folytatni. - Levodopával jelenleg kezelt betegek A Madopar 200 mg/50 mg tabletta, ami egy levodopa-dekarboxiláz gátló kombinált készítmény helyettesíthető Madopar 100 mg/25 mg retard kemény kapszulával. A Madopar 100 mg/25 mg retard kemény kapszula 100 mg levodopát tartalmaz. Ennek megfelelően, ha a beteg előzőleg 200 mg levodopát kapott dekarboxiláz-gátlóval, akkor a terápiát két Madopar 100 mg/25 mg retard kemény kapszulával kell folytatni. A Madopar 200 mg/50 mg tablettáról a Madopar 100 mg/25 mg retard kemény kapszulára az átállás lehetőleg egyik napról a másikra történjen, a reggeli adaggal kezdve. A napi adag és az adagolási intervallum kezdetben ugyanaz legyen, mint a Madopar 200 mg/50 mg tabletta esetén volt. A Madopar 100 mg/25 mg retard kemény kapszulát alkalmazva a napi levodopa adagot átlagosan 50%-kal kell emelni az előző kezelésben alkalmazott adaghoz képest. Az adagot fokozatosan kell emelni 2-3 naponta, körülbelül 4 hét alatt kell elérni az optimális adagot. Azokat a betegeket, akik már kaptak levodopát, informálni kell arról, hogy állapotuk kezdetben rosszabbodhat, amíg az optimális adagot el nem érik. Szoros orvosi felügyelet szükséges a kezdeti periódus alatt, illetve az adag módosítása során. Minden antiparkinson hatású szer együtt adható Madopar-ral. A más parkinsonizmus elleni szerekkel, pl. antikolinerg szerekkel vagy amantadinnal végzett kezelést tovább kell folytatni a Madopar-kezelés megkezdésekor. Ahogy a Madopar-kezelés terápiás hatása megjelenik, az egyéb gyógyszerek adagját csökkenteni lehet, vagy adagolásukat fokozatosan abba kell hagyni. Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők Fiataloknak 25 éves kor alatt nem adható (lásd 4.3 pont), ezért gyermekekre vonatkozó adagolási utasítás nincs. Vesekárosodás Enyhe-közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél az adagolást nem szükséges módosítani. Súlyos vesekárosodásban alkalmazása ellenjavallt (a nyugtalan láb szindrómás, dializált betegek kivételével) (lásd 4.3 pont). Májkárosodás A Madopar biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegeknél ezért alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Az alkalmazás módja A Madopar retard kemény kapszula bevehető étellel vagy anélkül is. A kellemetlen gastrointestinalis mellékhatások, melyek általában a kezelés kezdeti szakaszában jelentkeznek megelőzhetők, ha a beteg a kapszulát egy falat alacsony fehérjetartalmú étellel, pl. keksszel, vagy folyadékkal veszi be, vagy ha az adagot fokozatosan emelik. A Madopar retard kemény kapszulát mindig egészben kell lenyelni. Antacidokkal történő bevételét kerülni kell. Az éjszakai mozgásképtelenségben szenvedő betegeknél előnyös hatást észleltek, ha a lefekvéskor esedékes utolsó esti adagot fokozatosan emelték két Madopar 100 mg/25 mg retard kemény kapszulára. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A Madopar ellenjavallt levodopával vagy benszeraziddal, vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység esetén. A Madopar retard kemény kapszula hidrogénezett szójaolajat tartalmaz, ezért ellenjavallt a földimogyoróra vagy szójára allergiás betegeknél. A hipertenzív krízis kockázata miatt a Madopar ellenjavallt azoknál a betegeknél, akik nem-szelektív monoamino-oxidáz (MAO) gátló kezelésben részesülnek (lásd 4.4 pont). Szelektív MAO-B gátlók (pl. szelegilin és raszagilin) vagy szelektív MAO-A gátlók (pl. moklobemid) együttadása Madopar-ral azonban nem ellenjavallt. Mivel a MAO-A és MAO-B gátlók kombinációja egyenértékű a nem-szelektív MAO gátlással, ezért ez a kombináció Madopar-ral nem adható együtt (lásd 4.5 pont). A Madopar ellenjavallt szűk zugú glaucomában (nyitott zugú glaucomában alkalmazható, feltéve, ha a szem belnyomását ellenőrzik), pszichotikus tünetekkel járó pszichiátriai betegségekben, dekompenzált endokrin- (pl. phaeochromocytoma, hyperthyreosis, Cushing-szindróma), vese- (a nyugtalan láb szindrómás, dializált betegek kivételével), máj- vagy szívbetegségben (pl. súlyos szívritmuszavar vagy szívelégtelenség). A Madopar ellenjavallt 25 évesnél fiatalabb betegeknél, (mivel nem adható a csontfejlődés befejeződése előtt). A Madopar ellenjavallt terhes nőknél; vagy fogamzóképes korú nőknél megfelelő fogamzásgátlás hiányában. Ha egy Madopar-t szedő nő teherbe esik, a gyógyszer szedését abba kell hagyni (a kezelőorvos utasításának megfelelően), (lásd 4.6 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Érzékeny egyéneknél túlérzékenységi reakciók léphetnek fel. A szembelnyomást rendszeresen ellenőrizni kell nyílt zugú glaucoma esetén, mert a levodopa elméletileg emelheti a szem belnyomását. Ha más gyógyszereket is adnak Madopar-ral együtt, a beteget gondosan meg kell figyelni, mert szokatlan mellékhatás, vagy potencírozó hatás jelentkezhet. Körültekintően kell eljárni, ha a Madopar-t előzetesen fennálló koszorúér-betegségben, szívritmuszavarban vagy szívelégtelenségben szenvedő betegnél alkalmazzák (lásd még 4.3 pont). Az ilyen betegeknél különösen fontos a szívfunkció gondos ellenőrzése a kezelés indításának időszakában, majd rendszeresen a kezelés teljes időtartama alatt. Az orthostaticus hypotonia szempontjából fokozott kockázatú betegeknél (pl. időseknél, egyidejűleg antihipertenzívumokat vagy más, orthostaticus potenciállal rendelkező gyógyszert szedő betegeknél) valamint azoknál, akiknek kórelőzményében orthostaticus hypotonia szerepel, a beteg szoros monitorozása ajánlott, különösen a kezelés kezdetén illetve a gyógyszer dózisának emelésekor. Beszámoltak arról, hogy a Madopar a vérsejtszámok csökkenését váltja ki (pl. haemolyticus anaemia, thrombocytopenia és leukopenia). Néhány esetben agranulocytosis és pancytopenia kialakulását is jelentették; ezekben az esetekben a Madopar-ral való összefüggést se igazolni, se teljes mértékben kizárni nem lehetett. A kezelés ideje alatt ezért rendszeresen ellenőrizni kell a vérképet. A depresszió Parkinson-kórban és nyugtalan láb szindrómában szenvedő betegek esetében a klinikai tünetek része lehet, és előfordulhat Madopar-ral kezelt betegeknél is. Minden beteget gondosan monitorozni kell pszichés változások és depresszió kialakulása szempontjából (öngyilkossági gondolatokkal vagy azok nélkül). A Madopar dopamin diszregulációs szindrómát (DDS) válthat ki, ami a gyógyszer túlzott mértékű fogyasztásához vezethet. A betegek egy kis részénél olyan kognitív és viselkedési zavarok tapasztalhatóak, amelyek közvetlenül az orvosi javaslatot jóval meghaladó és a betegség kezeléséhez már nem szükséges, növekvő mennyiségű gyógyszer szedésének tulajdoníthatóak. A levodopa-benszerazid tartalmú készítményekkel történő kezelést nem szabad hirtelen abbahagyni, mert életveszélyes, malignus neuroleptikus szindróma-szerű tünetek léphetnek fel (hyperthermia és izommerevség, esetleg pszichés változások és emelkedett szérum kreatin-foszfokináz, amihez súlyos esetben myoglobinuria - rhabdomyolysis - és akut veseelégtelenség is társulhat). Ha ilyen tünetek lépnek fel, a beteget orvosi megfigyelés alatt kell tartani és szükség esetén kórházba kell szállítani, ahol gyorsan megfelelő tüneti kezelésben kell részesíteni. Megfelelő értékelés után a Madopar-kezelés folytatható. Levodopa szedésekor álmosság és hirtelen elalvási epizódok léphetnek fel. Nagyon ritkán a mindennapi tevékenységek során bekövetkező hirtelen elalvásról számoltak be, ami néhány esetben a történtek tudatosulása vagy figyelmeztető jelek nélkül zajlott. Erre a betegeket figyelmeztetni kell, továbbá fel kell hívni a figyelmüket arra, hogy a levodopa-kezelés ideje alatt óvatosak legyenek, ha járművet vezetnek vagy gépeket kezelnek. Azok a betegek, akiknél már fellépett ilyen reakció (álmosság és/vagy hirtelen elalvás), ne vezessenek járművet és ne kezeljenek gépeket. Ilyen esetekben megfontolandó az adag csökkentése vagy a terápia abbahagyása is (lásd 4.7 pont). A betegeknél a lehetséges pszichiátriai tüneteket rendszeresen monitorozni kell. Impulzuskontroll-zavarok A betegeket rendszeresen monitorozni kell az impulzuskontroll-zavarok kialakulása szempontjából. A betegeket és a gondozóikat tájékoztatni kell arról, hogy a dopamin-agonistákkal kezelt és/vagy egyéb levodopát tartalmazó dopaminerg-kezelésben, beleértve Madopar-kezelésben részesülő betegeknél az impulzuskontroll-zavarokra jellemző viselkedésbeli tünetek alakulhatnak ki, beleértve a kóros játékszenvedélyt, fokozott libidót és hiperszexualitást, kényszeres költekezést vagy vásárlást, falási rohamokat és a kényszeres evést. Amennyiben ezen tünetek bármelyike kialakul, a kezelés felülvizsgálata javasolt. Malignus melanoma Epidemiológiai vizsgálatok kimutatták, hogy Parkinson-kórban szenvedő betegeknél az átlagpopulációhoz képest kb. 2-6-szor magasabb a melanoma kialakulásának kockázata. Nem egyértelmű, hogy a fokozott kockázat a Parkinson-kórnak vagy esetleg más tényezőknek, mint pl. a Parkinson-kór kezelésére alkalmazott levodopának tulajdonítható-e. Ezért a Madopar-kezelés ideje alatt, az indikációtól függetlenül a betegnek és az orvosnak is oda kell figyelnie a melanoma jeleire és tüneteire. A rendszeres bőrvizsgálatot lehetőség szerint megfelelően képzett szakember (pl. bőrgyógyász) végezze. Piridoxin (B6-vitamin) adható együtt Madopar-ral, mert a dekarboxiláz-gátló jelenléte védelmet jelent a piridoxin által elősegített perifériás dopa átalakulással szemben. A következő esetekben gondosan kell eljárni Madopar szedésekor: endokrin-, vese-, tüdő- vagy cardiovascularis betegségek esetén, különösen, ha az anamnézisben szívinfarktus szerepel, vagy arrhythmia, pszichiátriai zavarok (pl. depresszió); májbetegség; peptikus fekély; osteomalacia áll fenn, ha szimpatomimetikus szerek adására van szükség (pl. bronchialis asthma), mert ezek potenciálhatják a levodopa cardiovascularis hatásait. Ha vérnyomáscsökkentő szert szed a beteg, a vérnyomáscsökkentők hatása fokozódhat. Gyógyszerinterakciókkal összefüggő figyelmeztetések Ha általános érzéstelenítésre van szükség, a Madopar terápiát a műtét előtt addig kell folytatni, ameddig csak lehetséges, kivéve halotán-anaesthesia esetén. A Madopar terápia mindaddig folytatható, amíg a beteg szájon át be tudja venni a gyógyszert és folyadékot. Halotánnal végzett általános érzéstelenítés esetén a Madopar-kezelést a sebészeti beavatkozás előtt 12-48 órával abba kell hagyni, mert vérnyomás-ingadozás és/vagy szívritmuszavar léphet fel. A műtét után a Madopar-kezelés folytatható, az adagot fokozatosan kell a műtét előtti dózisig emelni. Ha a Madopar-t irreverzibilis, nem-szelektív MAO-gátlóval adják együtt, legalább 2 hét teljen el a MAO-gátló abbahagyása és a Madopar-terápia megkezdése között, különben nemkívánatos mellékhatások léphetnek fel, pl. hipertenzív krízis (lásd 4.3 pont). Dopamin-receptor gátló hatással rendelkező antipszichotikumok, különösen a D2-receptor antagonisták egyidejű adása antagonizálhatja a levodopa-benszerazid antiparkinson hatásait. A levodopa csökkentheti ezen gyógyszerek antipszichotikus hatását. Ezen szerek együttes alkalmazásakor ezért elővigyázatosság szükséges, és gondosan figyelni kell, hogy nem csökken-e az antiparkinson hatás illetve nem rosszabbodnak-e a beteg parkinsonos tünetei (lásd 4.5 pont). A Madopar szimpatomimetikumokkal (mint pl. adrenalin, noradrenalin, izoproterenol vagy amfetamin, melyek a szimpatikus idegrendszert serkentik) történő együttadása fokozhatja e szerek hatásait, ezért ilyen kombinációk alkalmazása nem ajánlott. Ha együttadásuk mégis szükségessé válik, a cardiovascularis rendszert szorosan ellenőrizni kell, és szükségessé válhat a szimpatomimetikum adagjának csökkentése (lásd 4.5 pont). Ha adjuváns kezelést kezdenek COMT-gátlóval, szükséges lehet a Madopar adagjának a csökkentésére (lásd 4.5 pont). Az antikolinerg szereket nem szabad hirtelen abbahagyni a Madopar-kezelés megkezdésekor, mert a levodopa hatása csak egy bizonyos idő elteltével jelentkezik (lásd 4.5 pont). Más gyógyszerekkel (antikolinergikumok, amantadin, szelegilin, bromokriptin és dopamin agonisták) történő kombináció megengedett, de mind a kívánt, mind a nemkívánatos hatások erősödhetnek. Szükség lehet a Madopar vagy a másik gyógyszer adagjának csökkentésére (lásd 4.5 pont). Azok a betegek, akik javulnak a terápia hatására, csak fokozatosan térjenek vissza megszokott tevékenységeikhez. Laborvizsgálatok A kezelés során a máj, a vese, a cardiovascularis működés és a vérkép időnkénti ellenőrzése javasolt (lásd 4.8 pont). Diabeteses betegeknél a vércukorszintet gyakran kell ellenőrizni és az antidiabetikumok adagját a vércukorszintnek megfelelően beállítani. A levodopa kémiailag zavarhatja a diagnosztikus laboratóriumi teszteket, pl. a glükóz, a ketontest, a kreatinin vagy katekolamin meghatározást a vizeletben, és a kreatinin vagy húgysav meghatározást a vérben. A vizelet vizsgálati tesztek a ketontestekre vonatkozóan fals-pozitív eredményt mutathatnak. A levodopa terápia gátolja a thyroid funkció vizsgálatban a protirelinre adott választ. A Coombs teszt fals-pozitív választ adhat Madopar-t szedő betegek esetében. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás A levodopával kapcsolatos farmakokinetikai adatok vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre. A levodopa és a benszerazid nagymértékben metabolizálódik és kevesebb, mint 10% levodopa ürül a vesén keresztül változatlan formában. Enyhe és közepesen súlyos vesekárosodás esetén nem kell a dózist módosítani. Hemodializált urémiás betegek a Madopar-t jól tolerálják. Májkárosodás A levodopával kapcsolatos farmakokinetikai adatok májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre. Segédanyag A Madopar 100 mg/25 mg retard kemény kapszula szójaolajat tartalmaz. Földimogyoró- vagy szójaallergia esetén nem alkalmazható (lásd 4.3 pont). 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Madopar jelentős mértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ha álmosság, pszichiátriai zavarok és/vagy hirtelen elalvási epizódok jelentkeznek a levodopa kezelés során, a beteget figyelmeztetni kell, hogy ne vezessen gépjárművet és ne kezeljen gépeket, illetve ne végezzen olyan tevékenységet, ahol a csökkent éberség súlyos sérülések vagy halálos baleset kockázatával járhat, amíg az ilyen hirtelen elalvási epizódok és az álmosság meg nem szűnnek (lásd 4.4 pont). 4.9 Túladagolás Tünetek és jelek A túladagolás tünetei minőségileg hasonlóak a mellékhatásokhoz, de kifejezettebbek lehetnek. A túladagolás cardiovascularis mellékhatások (pl. szívritmuszavar), pszichiátriai zavarok (pl. szorongás, zavartság és álmatlanság), emésztőrendszeri zavarok (pl. émelygés és hányás) és abnormális akaratlan mozgások kialakulásához vezethet (lásd 4.8 pont). A Madopar retard kemény kapszula túladagolása esetén előfordulhat, hogy a tünetek később jelentkeznek, mivel a hatóanyagok késleltetve szívódnak fel a gyomorból. Kezelés A beteg alapvető életfunkcióit megfigyelés alatt kell tartani és a beteget klinikai állapotának megfelelő támogató kezelésben kell részesíteni. Elsősorban a cardiovascularis és a központi idegrendszeri hatások esetén lehet szükség tüneti kezelésre (pl. antiarrhythmiás kezelés, légzés segítése, neuroleptikumok). A Madopar retard kemény kapszula túladagolása esetén a gyógyszer további felszívódását megfelelő módszerrel meg kell akadályozni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Farmakokinetikai kölcsönhatások Az antikolinerg hatású trihexifenidil és standard adagolási formájú Madopar együttadásakor csökken a levodopa felszívódásának sebessége, de nem csökken a felszívódás mértéke. A trihexifenidil Madopar retard kemény kapszulával együtt adva nem befolyásolja a levodopa farmakokinetikáját. Antacidokkal egyidejűleg adva a Madopar retard kemény kapszulát, a levodopa felszívódásának mértéke 32%-kal csökkent. A vas-szulfát 30-50%-kal csökkenti a levodopa maximális plazmakoncentrációját és AUC-ját. A vas-szulfáttal történő együttadás által kiváltott farmakokinetikai változások klinikailag szignifikánsak lehetnek, de nem minden betegnél. A metoklopramid fokozza a levodopa felszívódás sebességét. A domperidon megnövelheti a levodopa biohasznosulását azáltal, hogy fokozza a levodopa felszívódását a bélben. Farmakodinámiás kölcsönhatások Ellenjavallt kombinációk MAO-gátlók Ha a Madopar-t irreverzibilis, nem-szelektív MAO-gátlóval adják együtt, legalább 2 hét teljen el a MAO-gátló abbahagyása és a Madopar terápia megkezdése között, mert különben nemkívánatos mellékhatások léphetnek fel, pl. hipertenzív krízis (lásd 4.3 pont). Szelektív MAO-B gátlók, pl. szelegilin és raszagilin vagy szelektív MAO-A gátlók, pl. moklobemid, adhatók együtt Madopar-ral, de célszerű a levodopa adagját a beteg igényei szerint újból beállítani, mind a hatásosság, mind a tolerabilitás szempontjából. A MAO-A és MAO-B gátlók kombinációja megfelel a nem-szelektív MAO gátlásnak, ezért nem kombinálható Madopar-ral (lásd 4.3 pont). Általános érzéstelenítés halotánnal A Madopar adását 12-48 órával a halotánnal végzett műtéti érzéstelenítés előtt abba kell hagyni, mert vérnyomás ingadozás és/vagy arrhythmia léphet fel. A műtét után a Madopar-kezelés folytatható, az adagot fokozatosan kell a műtét előtti dózisig emelni. Más szerrel történő általános érzéstelenítést lásd a 4.4 pontban. Nem ajánlott kombinációk Szimpatomimetikumok A Madopar szimpatomimetikumokkal (mint pl. adrenalin, noradrenalin, izoproterenol vagy amfetamin, melyek a szimpatikus idegrendszert serkentik) történő együttadása fokozhatja e szerek hatásait, ezért ilyen kombinációk alkalmazása nem ajánlott. Ha együttadásuk mégis szükségessé válik, a cardiovascularis rendszert szorosan ellenőrizni kell, és szükségessé válhat a szimpatomimetikum adagjának csökkentése. Körültekintéssel alkalmazandó kombinációk Dopaminreceptor-antagonisták Dopaminreceptor-gátló hatással rendelkező antipszichotikumok, különösen a D2-receptor antagonisták egyidejű adása antagonizálhatja a levodopa-benszerazid antiparkinson hatásait. A levodopa csökkentheti ezen gyógyszerek antipszichotikus hatását. Ezen szerek együttes alkalmazásakor ezért elővigyázatosság szükséges, és gondosan figyelni kell, hogy nem csökken-e az antiparkinson hatás illetve nem rosszabbodnak-e a beteg parkinsonos tünetei. Vérnyomáscsökkentők Tüneteket okozó orthostaticus hypotonia alakult ki olyan betegeknél, akik antihipertenzív készítményt szedtek, és kezelésüket levodopa és dekarboxiláz-gátló kombinációjával egészítették ki. A Madopar-kezelést óvatosan kell megkezdeni azoknál a betegeknél, akik antihipertenzív kezelést kapnak. A vérnyomást rendszeresen ellenőrizni kell annak érdekében, hogy a gyógyszerek adagolását módosítani lehessen, ha ez szükségessé válna. Antiparkinson gyógyszerek Más antiparkinson gyógyszerekkel (antikolinergikumok, amantadin, szelegilin, bromokriptin és dopamin agonisták) történő kombináció megengedett, de mind a kívánt, mind a nemkívánatos hatások erősödhetnek. Szükség lehet a Madopar vagy a másik gyógyszer adagjának csökkentésére. Ha adjuváns kezelést kezdenek COMT-gátlóval, szükséges lehet a Madopar adagjának a csökkentése. Az antikolinerg szereket nem szabad hirtelen abbahagyni a Madopar-kezelés megkezdésekor, mert a levodopa hatása csak egy bizonyos idő elteltével jelentkezik. Egyéb A neuroleptikumok, opioidok és a rezerpint tartalmazó vérnyomáscsökkentők gátolják a Madopar hatását. Ritkán észleltek antagonizmust a levodopa és a diazepám között. Fehérjében gazdag ételek csökkentik az azonnali hatóanyagleadású Madopar 200 mg/50 mg tabletta és a Madopar 100 mg/25 mg diszpergálódó tabletta hatását. A levodopa egy nagy neutrális fehérje, amely az étrendből származó fehérjékkel verseng a gyomor nyálkahártyáján és a vér-agy gáton keresztül történő transzportmechanizmusért. Az ételnek a Madopar kemény kapszula hatásosságára gyakorolt hatására vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A Madopar alkalmazásakor a következő forgalomba hozatalt követő tapasztalatokból származó nemkívánatos gyógyszermellékhatásokat azonosították, amelyek spontán esetjelentéseken és irodalmi adatokon alapulnak (gyakoriság nem ismert, a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg): A gyakorisági kategóriák a következők: Nagyon gyakori (?1/10); Gyakori (?1/100 - <1/10); Nem gyakori (?1/1 000 - <1/100); Ritka (?1/10 000 - <1/1 000); Nagyon ritka (<1/10 000); Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek gyakoriság nem ismert Haemolyticus anaemia Leukopenia Thrombocytopenia Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek gyakoriság nem ismert Csökkent étvágy Pszichiátriai kórképek gyakoriság nem ismert Dopamin diszregulációs szindróma (DDS) Zavartság Depresszió Agitáció* Szorongás* Álmatlanság* Hallucináció* Téveszme* Dezorientáció* Kóros játékszenvedély Fokozott libidó Hiperszexualitás Kényszeres vásárlás Falási rohamok Étkezési zavar tünete Idegrendszeri betegségek és tünetek gyakoriság nem ismert Ageusia Dysgeusia Dyskinesia (choreiform és athetoticus) Ingadozó terápiás válasz "Befagyási" jelenség "End-of-dose" romlása "On-off" jelenség Nyugtalan láb szindróma Álmosság Hirtelen elalvás Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek gyakoriság nem ismert Arrhythmia Érbetegségek és tünetek gyakoriság nem ismert Orthostaticus hypotonia Emésztőrendszeri betegségek és tünetek gyakoriság nem ismert Émelygés Hányás Hasmenés Nyál elszíneződése Nyelv elszíneződése Fog elszíneződése Szájnyálkahártya elszíneződése Máj- és epebetegségek, illetve tünetek gyakoriság nem ismert Emelkedett transzamináz-szint Emelkedett alkalikus-foszfatáz szint Emelkedett gamma-glutamil-transzferáz szint A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei gyakoriság nem ismert Viszketés Bőrkiütés Vese- és húgyúti betegségek és tünetek gyakoriság nem ismert Emelkedett húgysavszint a vérben Chromaturia *Ezek az események elsősorban időskorban fordulhatnak elő, illetve olyan betegeknél, akiknél korábban már kialakultak hasonló események. Impulzuskontroll-zavarok: A dopamin-agonistákkal kezelt és/vagy egyéb levodopát tartalmazó dopaminerg-kezelésben, beleértve Madopar-kezelésben részesülő betegeknél kóros játékszenvedély, fokozott libidó, hiperszexualitás, kényszeres költekezés vagy vásárlás, falási rohamok és kényszeres evés alakulhat ki (lásd 4.4 pont). Idegrendszeri betegségek és tünetek: A kezelés későbbi szakaszaiban dyskinesia (pl. choreiform vagy athetoticus) fordulhat elő, mely dóziscsökkentés után rendszerint megszűnik vagy elviselhetővé válik. Tartós adagolás során a terápiás válasz fluktuációja fordulhat elő. Bekövetkezhetnek "befagyási" epizódok, az "end of dose" romlása és az "on-off" hatás. Ezek dóziscsökkentéssel vagy kisebb dózisok gyakoribb adásával csökkenthetők vagy megszüntethetők. A dózis emelése később újra megkísérelhető a terápiás hatás fokozása céljából. A Madopar álmosságot okozhat és nagyon ritkán nappali aluszékonyság és hirtelen elalvási epizódok léphetnek fel. Nyugtalan láb szindróma: az augmentáció (a tünetek időbeli eltolódása, miszerint a tünetek nem este-éjjel, hanem már kora délután-estefelé, a következő éjszakai adag bevétele előtt jelentkeznek) a hosszú távú dopaminerg-kezelés leggyakoribb mellékhatása. Érbetegségek és tünetek: A Madopar dóziscsökkentését követően az orthostaticus tünetek gyakran mutatnak javulást. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: Az emésztőrendszeri nemkívánatos hatások, melyek főleg a kezelés kezdetén fordulhatnak elő, nagymértékben kontrollálhatók a Madopar alacsony fehérjetartalmú étellel vagy vízzel történő bevételével, vagy az adag lassú emelésével. * Gastrointestinalis vérzés is előfordult levodopa terápia során. * Ritkán megváltozhat vagy elveszhet az ízérzés. Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei: A kezelés alatt a vizelet színe megváltozhat, általában pirosas lesz, majd álláskor sötétté válhat. Ezt a metabolitok okozzák, nincs jelentősége. Más testnedvek vagy szövetek szintén elszíneződhetnek, mint pl. a nyál, a nyelv, a fogak vagy a szájnyálkahártya. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: dopaminerg szerek; levodopa és dekarboxiláz inhibitor ATC kód: N04BA02 A Madopar antiparkinson hatású szer, a levodopa és a dekarboxiláz-gátló benszerazid kombinációja. A levodopa a dopamin közvetlen metabolikus prekurzora. Parkinson-kórban szenvedő betegeknél nagyfokú dopamin hiány van a striatumban, a pallidumban és a substantia nigrában. A Levodopa (INN) vagy L-DOPA (3,4-dihidroxi L-fenilalanin) a dopamin bioszintézis közti terméke. Mivel a dopaminnal ellentétben a levodopa (dopamin prekurzor) képes áthatolni a vér-agy gáton, a levodopát alkalmazzák a dopamin-szint növelésére. A központi idegrendszerbe történő belépés után, a levodopa metabolizálódik dopaminná egy aromás L-aminosav dekarboxiláz enzim által. A levodopa átalakulása dopaminná a dopa dekarboxiláz enzim segítségével az agyszöveten belül, és azon kívül is megtörténik, tehát teljes terápiás hatás nem érhető el és mellékhatások jelentkeznek. A perifériás dekarboxiláz-gátló benszerazid gátolja a levodopa extracerebralis dekarboxilációját, így levodopával együtt adva előnyösen csökkenti a gastrointestinalis mellékhatásokat, gyorsítja a terápiás válasz megjelenését a kezelés megkezdése után és az adagolás is egyszerűbb. A Madopar a levodopa és a benszerazid 4:1 arányú kombinációja, ez az arány volt a leghatásosabb a klinikai vizsgálatokban. Hasonlóan a többi szubsztitúciós terápiához, a Madopar-kezelés is tartós adagolást jelent. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A Madopar 100 mg/25 mg retard kemény kapszula egy szabályozott hatóanyagleadású készítmény, mellyel tartósabb, de alacsonyabb levodopa plazma csúcskoncentrációk érhetők el, mint a Madopar 200 mg/50 mg tablettával, vagy egyéb, hagyományos levodopa készítménnyel. Felszívódás A Madopar 100 mg/25 mg retard kemény kapszula farmakokinetikai tulajdonságai különböznek a Madopar 200 mg/50 mg tabletta és az oldható Madopar tulajdonságaitól. A Madopar 100 mg/25 mg retard kemény kapszulából a hatóanyagok lassan szabadulnak fel a gyomorban, a maximális levodopa plazmakoncentráció, mely 20-30%-kal alacsonyabb, mint a Madopar 200 mg/50 mg tablettával elérhető koncentráció, körülbelül 3 órával a bevétel után alakul ki. A levodopa plazmakoncentráció-idő görbéje hosszabb "felezési-időtartamot" (=az az időtartam, mely alatt a plazmakoncentráció egyenlő, vagy magasabb, mint a maximális koncentráció fele) mutat, mint a Madopar 200 mg/50 mg tabletta, ez kifejezett elhúzódó felszabadulási tulajdonságokra utal. A Madopar 100 mg/25 mg retard kemény kapszula biohasznosulása a Madopar 200 mg/50 mg tablettáénak körülbelül 50-70%-a, és a levodopa maximális plazmakoncentrációját az ételek sem befolyásolják, de a posztprandialis beadása után később (5 órával) éri el a maximumot. Ha a Madopar 100 mg/25 mg retard kemény kapszulát együtt adják antaciddal, a levodopa felszívódása 32%-kal csökken. Eloszlás A levodopa egy telíthető transzportrendszer segítségével átjut a gyomor nyálkahártyáján és a vér-agy gáton. Plazmafehérjékhez nem kötődik. Eloszlási térfogata 57 liter. A levodopa AUC értéke a cerebrospinális folyadékban a plazmában található érték 12%-a. Ezzel szemben a benszerazid terápiás dózisokban nem jut át a vér-agy gáton. A benszerazid főleg a vesében, tüdőben, vékonybélben és a májban halmozódik fel. Biotranszformáció A levodopa metabolizmusa két fő úton történik (dekarboxilációval és O-metilációval) és két egyéb módon (transzamináció és oxidáció révén). A levodopa dekarboxilációja dopamin képződését eredményező aromás aminosav dekarboxiláz segítségével történik, mely a májon kívül nagy mennyiségben van jelen a bélben, a vesében és a szívben is. Ennek az útnak a végterméke homovanillinsav és dihidroxifenilecetsav; vagy a katekol-O metiltranszferáz (COMT) által O-metilációval 3-O-metildopa képződik, melynek eliminációs felezési ideje körülbelül 15 óra és így felhalmozódik a Madopar terápiás dózisaival kezelt betegeknél. A levodopa perifériás dekarboxilációja csökken benszeraziddal együtt adva, ezért magasabb a levodopa és a 3-O-metildopa plazmaszintje és alacsonyabb a katekolaminok (dopamin, noradrenalin), és a fenolkarboxilsavak (homovanillinsav dihidroxifenilecetsav) plazmaszintje. A benszerazid trihidroxi-benzilhidráttá hidroxilálódik a bélnyálkahártyában és a májban. Ez a metabolit hatásosan gátolja az aromás aminosav dekarboxilázt. Elimináció A perifériás dekarboxiláz-gátló benszerazid jelenlétében a levodopa eliminációs felezési ideje körülbelül 1,5 óra. Idős betegeknél (65-78 éves) az eliminációs felezési idő valamivel hosszabb (25%). A levodopa clearance-e 430 ml/perc. A benszerazid csaknem teljesen metabolizálva eliminálódik. A metabolitok főleg a vizelettel ürülnek (64%) és kisebb mértékben a széklettel (24%). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Karcinogenitási vizsgálatokat Madopar-ral nem végeztek. Az Ames teszttel vizsgálva a Madopar hatóanyagai nem bizonyultak mutagénnek. Fertilitási vizsgálatokat Madopar-ral nem végeztek. A teratogenitás vizsgálatokban nem mutattak ki teratogén hatást a csontfejlődéssel kapcsolatosan egéren (400 mg/kg), patkányon (600 mg/kg és 250 mg/kg) és nyúlon (120 mg/kg és 150 mg/kg). Az anyára nézve toxikus adagokban fokozódott az intrauterin halál (nyúl) és/vagy foetalis súlycsökkenés lépett fel (patkány). Az általános toxikológiai vizsgálatokban felmerült a csontfejlődési zavar lehetősége. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 100 db kapszula, nedvességmegkötővel ellátott, fehér, csavaros, garanciazáras, PE kupakkal lezárt, barna színű üvegben, dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ?? (két keresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 30 °C-on tárolandó. A nedvességtől való védelem érdekében az üveget tartsa jól lezárva. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Roche Magyarország Kft. H-1112 Budapest, Balatoni út 2/a Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA OGYI-T-1157/03 (100 ×) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1990. június 27. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2008. szeptember 25. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2024. április 04. 11 2 OGYÉI/43060/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Fogamzásgátlás A fogamzóképes korú nőknek a Madopar-kezelés alatt hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk. Terhesség A Madopar ellenjavallt terhesség alatt és megfelelő fogamzásgátlás hiányában fogamzóképes korú nőknél (lásd 4.3 és 5.3 pont). A kezelés megkezdése előtt javasolt a terhességi teszt elvégzése a terhesség kizárására. Ha Madopar-kezelésben részesülő nőnél terhesség fordul elő, a Madopar alkalmazását meg kell szakítani (a kezelőorvos tájékoztatása szerint). Vajúdás és szülés A Madopar biztonságos alkalmazása vajúdás és szülés során nem bizonyított. Szoptatás Nem ismert, hogy a benszerazid átjut-e az anyatejbe. A Madopar-t szedő nők nem szoptathatnak, mert csecsemőiknél a fejlődési rendellenességek kockázatát nem lehet kizárni. Termékenység Termékenységi vizsgálatokat nem végeztek. | 
