Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: ACE-gátlók és kalciumcsatorna-blokkolók, lizinopril és amlodipin, ATC kód: C09BB03

A Lisonorm állandó dózisú kombinációként tartalmazza a lizinopril és az amlodipin hatóanyagokat.

Lizinopril

Hatásmechanizmus
A lizinopril egy peptidil-dipeptidáz inhibitor. Azt az angiotenzin-konvertáló enzimet (ACE) gátolja, amely katalizálja az angiotenzin-I átalakulását a vazokonstriktor peptid angiotenzin-II-vé. Az angiotenzin-II a mellékvesekéreg aldoszteron-szekrécióját is serkenti. Az ACE-gátlás csökkenti az angiotenzin-II koncentrációját, aminek eredménye a csökkent vazopresszor-aktivitás és ugyancsak csökkent aldoszteron-szekréció. Ez utóbbi csökkenése emelkedett szérum káliumkoncentrációt eredményezhet.

Farmakodinámiás hatások
Ugyan a lizinopril vérnyomáscsökkentő hatását vélhetően főként a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer működésének felfüggesztésén keresztül éri el, ennek ellenére az alacsony reninszint miatti hypertoniában is antihipertenzív hatásúnak bizonyult. Az ACE azonos a bradikinint lebontó kinináz-II emzimmel. Nem derült még fény arra, hogy az erős vazodilatátor peptid, a bradikinin emelkedett szintje szerepet játszik-e a lizinopril terápiás hatásában.

Klinikai hatásosság és biztonságosság
Szívelégtelenségben a lizinopril mortalitásra és morbiditásra gyakorolt hatását magas (32,5 mg vagy 35 mg naponta egyszer) és alacsony (2,5 mg vagy 5 mg naponta egyszer) dózisok összehasonlításán keresztül vizsgálták. Egy, 3164 beteg bevonásával végzett, a túlélő betegeket átlagosan 46 hónapig nyomon követő vizsgálatban az alacsony dózissal történt összehasonlításban a nagydózisú lizinopril 12%-os kockázatcsökkenést eredményezett az összetett végpont, vagyis a bármilyen okból bekövetkező halálozás, és a szintén bármilyen okból történő hospitalizáció (p = 0,002), illetve 8%-os kockázatcsökkenést a bármilyen okból bekövetkező halálozás és a cardiovascularis esemény miatti hospitalizáció (p = 0,036) tekintetében. Kockázatcsökkenés volt megfigyelhető a bármilyen ok miatt bekövetkező (8%; p = 0,128), illetve a cardiovascularis mortalitásban (10%; p = 0,073) is. Egy post-hoc analízisben a szívelégtelenség miatt hospitalizált betegek száma 24%-kal (p = 0,002) csökkent a nagydózisú lizinopril alkalmazásakor, szemben az alacsony dózisokkal. A tünetek tekintetében az előnyös hatások hasonlóak voltak mind a magas, mind az alacsony lizinopril dózisokkal kezelt betegeknél.

A vizsgálat eredményei szerint az összesített mellékhatás-profilok mind természetükben, mind számukban hasonlóak voltak a magas, illetve alacsony lizinopril adagot kapó betegeknél. Az ACE-gátlásból eredő, olyan várható események, mint a hypotonia vagy a megváltozott vesefunkció jól kezelhetőek voltak és csupán ritkán vezettek a kezelés felfüggesztéséhez. A köhögés kisebb gyakorisággal fordult elő a nagy dózisú lizinoprillel kezelt betegeknél, mint alacsony dózisoknál.

A GISSI-3 vizsgálatban 2×2 faktoriális elrendezést alkalmaztak a 6 héten keresztül önmagában, illetve kombinációs kezelésben alkalmazott lizinopril és gliceril-trinitrát hatásainak összehasonlítására a kontroll-csoporttal, melynek során 19 394 beteget részesítettek kezelésben az acut myocardialis infarctus bekövetkezte utáni 24 órán belül, és melynek eredményeként a lizinopril 11%-os, statisztikailag szignifikáns kockázatcsökkenést ért el a mortalitásban a kontroll-csoporttal szemben (2p = 0,03). A gliceril-trinitrátnál tapasztalható kockázatcsökkenés nem volt szignifikáns, viszont a lizinopril és gliceril-trinitrát kombináció a mortalitás 17%-os, jelentős kockázatcsökkenését eredményezte a kontroll-csoporthoz viszonyítva (2p = 0,02). A mortalitás terén előzetesen magas kockázatúnak tekintett idősek (70 év feletti életkor) és a nőbetegek alcsoportjaiban szignifikáns előnyt figyeltek meg a mortalitás és cardialis funkció kombinált végpontja tekintetében. Hat hónap után a minden betegre, továbbá a magas kockázatú alcsoportokra vonatkozó kombinált végpontban szignifikáns előnyök mutatkoztak a lizinoprillel vagy lizinopril és gliceril-trinitrát kombinációjával 6 hétig kezelt betegeknél, ami a lizinopril preventív hatását bizonyítja. Ahogyan az bármilyen vazodilatátor-kezelésnél várható, a lizinopril-terápia a hypotonia és renalis diszfunkció eseteinek megnövekedett előfordulási gyakoriságával volt összefüggésbe hozható, de ezek az események nem okoztak arányos mortalitás-növekedést.

Egy kettős vak, randomizált, multicentrikus vizsgálatban, amelynek során a lizinoprilt hasonlították össze egy kalciumcsatorna-blokkolóval, a résztvevő 335 hypertoniás, mikroalbuminuriával együtt fennálló incipiens nephropathiával kísért, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegnél a naponta egyszer, 12 hónapon keresztül adott 10-20 mg közötti lizinopril dózis a szisztolés/diasztolés vérnyomást 13/10 Hgmm-rel, a vizeletbe történő albumin-exkréciós rátát pedig 40%-al csökkentette. A hasonló arányú vérnyomáscsökkenést előidéző kalciumcsatorna-blokkolóval történő összehasonlítás során a lizinoprillel kezelt betegeknél a vizeletbe irányuló albumin-kiválasztás szignifikánsan nagyobb mértékű csökkenése volt tapasztalható, ami bizonyítja, hogy a lizinopril ACE-gátló hatása a vérnyomáscsökkentő hatáson felül a veseszövetekre gyakorolt közvetlen mechanizmuson keresztül csökkenti a mikroalbuminuriát.

A lizinopril-kezelés nem befolyásolja a glikémiás kontrollt, amit a glikált hemoglobinra (HbA1c) gyakorolt szignifikáns hatás hiánya is alátámaszt.

Renin-angiotenzin rendszeren ható szerek
Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] és VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin-II-receptor-blokkoló kombinált alkalmazását.
Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség, vagy szervkárosodással járó II. típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON-D vizsgálatot II. típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték.
Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renalis és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, az akut veseelégtelenség és/vagy a hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin-II-receptor-blokkolók esetében is relevánsak.
Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin-II-receptor-blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek.
Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló- vagy angiotenzin-II-receptor-blokkoló-kezelés kiegészítése aliszkirénnel II. típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban.

Gyermekek és serdülők
Egy klinikai vizsgálatban, amelybe 115, 6-16 éves, hypertoniás gyermeket és serdülőt vontak be, az 50 kg testtömeg alatti gyermekek és serdülők 0,625 mg, 2,5 mg vagy 20 mg lizinoprilt kaptak naponta egyszer, és az 50 kg vagy azt meghaladó testtömegű gyermekek és serdülők 1,25 mg, 5 mg vagy 40 mg lizinoprilt kaptak naponta egyszer. A 2 hetes kezelés végén a naponta egyszer alkalmazott lizinopril dózisfüggő módon csökkentette a vérnyomás mélyponti ("trough blood pressure") értékét az 1,25 mg-nál magasabb dózisoknál tapasztalt tartós antihipertenzív hatás mellett.

Ez a hatás beigazolódott a kezelés visszavonásakor, amikor a diasztolés nyomás kb. 9 Hgmm-rel magasabbra emelkedett a placebocsoportban, mint a közepes vagy nagy dózisú lizinoprilt kapó betegek csoportjában. A lizinopril dózisfüggő antihipertenzív hatása kiegyensúlyozott volt a különböző demográfiai alcsoportokban: életkor, Tanner stádium, nem és etnikum.

Amlodipin

Az amlodipin a dihidropiridinek csoportjába tartozó kalciumionok beáramlását gátló (ún. lassú kalciumcsatorna-blokkoló) és gátolja a kalciumionok beáramlását a sejtmembránon keresztül a szívizomsejtekbe és az erek simaizom sejtjeibe.
Az amlodipin a vérnyomáscsökkentő hatását az erek simaizomzatának direkt relaxálása révén fejti ki.
Az amlodipin anginaellenes hatásának pontos mechanizmusa nem teljesen ismert, de az amlodipin a teljes ischaemiás terhelést a következő két hatása útján csökkenti:

- Az amlodipin tágítja a perifériás arteriolákat, és ezáltal csökkenti a teljes perifériás ellenállást (afterload), amivel szemben a szív dolgozik. Mivel a szívritmus nem változik, a szív kisebb terhelése csökkenti a szívizom energiafelhasználását és oxigénigényét.

- Az amlodipin hatásmechanizmusához valószínűleg hozzátartozik, hogy tágítja a fő koszorúereket és a coronaria-arteriolákat mind az egészséges, mind az ischaemiás területeken. Az erek dilatációja növeli a szívizomzat oxigénellátását a coronariák spasmusa esetén (Prinzmetal vagy variáns angina).

Hypertoniás betegek esetén a napi egyszeri adag klinikailag szignifikáns mértékben, 24 órán át csökkenti a vérnyomást mind fekvő, mind álló helyzetben. A hatás lassan alakul ki, ezért akut hypotonia kialakulása az amlodipin alkalmazásakor nem jellemző.

Angina pectorisban szenvedő betegeknél az amlodipin napi egyszeri adagja növeli a teljes terhelhetőségi időt, és az anginás roham, illetve az 1 mm-es ST-depresszió felléptéig eltelt időtartamot, valamint csökkenti az anginás rohamok gyakoriságát és a nitroglicerin tabletta-szükségletet.

Az amlodipin nem hozható összefüggésbe káros metabolikus hatásokkal vagy a plazmalipidek változásával, asthma bronchialéban, diabetes mellitusban és köszvényben szenvedő betegeknek is adható.

Szívelégtelenség
Hemodinamikai vizsgálatok, valamint NYHA II.-IV. stádiumú szívelégtelenségben szenvedő betegeken terheléssel végzett kontrollos klinikai vizsgálatok szerint, az amlodipin a betegek klinikai állapotát a terhelhetőség, a balkamrai ejekciós frakció és a klinikai tünetek alapján megítélve, nem rontotta.

Egy placebokontrollos vizsgálat (PRAISE) során, amit NYHA III-IV. stádiumú szívelégtelenségben szenvedő, digoxint, diuretikumot és angiotenzin-konvertáló enzim (ACE)-gátlót szedő betegeken végeztek, az amlodipin kiegészítő adása nem vezetett a szívelégtelenségben szenvedő betegek mortalitásának, illetve a kombinált mortalitás és morbiditás kockázatának növekedéséhez.

Egy amlodipinel végzett hosszú távú, placebokontrollos utánkövetéses vizsgálatban (PRAISE-2) ischaemiás szívbetegség meglétére utaló klinikai tünetek vagy vizsgálati leletek nélküli, NYHA III.-IV. stádiumú szívelégtelenségben szenvedő betegekben ACE-gátlók, szívglikozidok és diuretikumok állandó dózisának szedése mellett az amlodipinnek nem volt hatása az összmortalitásra, illetve a cardiovascularis mortalitásra. Ugyanebben a betegcsoportban az amlodipinhez a tüdőödémáról szóló jelentések megnövekedett száma társult.

"Antihipertenzív és lipidcsökkentő kezelés szerepe a szívroham megelőzésében" elnevezésű vizsgálat (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial - ALLHAT)
Az "Antihipertenzív és lipidcsökkentő kezelés szerepe a szívroham megelőzésében" elnevezésű randomizált, kettős vak, morbiditást-mortalitást elemző klinikai vizsgálatban enyhe-közepes fokú hypertoniában hasonlították össze az újabb terápiás protokollokat: 2,5-10 mg/nap amlodipin (kalciumcsatorna-blokkoló) és/vagy 10-40 mg/nap lizinopril (ACE-gátló), mint az egyik lehetséges első vonalbeli kezelést a tiazid-típusú diuretikum (12,5-25 mg/nap klórtalidon) hagyományos kezeléssel.

Összesen 33 357 számú 55 éves vagy idősebb hypertoniás beteget randomizáltak a vizsgálatban, és átlagosan 4,9 évig követték őket. A betegeknek legalább még egy (coronaria-betegségre hajlamosító) rizikófaktora volt: korábbi myocardialis infarctus vagy stroke (a beválasztást megelőzően fél évnél korábbi) vagy egyéb más, dokumentált atheroscleroticus cardiovascularis betegség (összesen 51,5%), II. típusú diabetes mellitus (36,1%); HDL-koleszterin < 35 mg/dl (11,6%), EKG-val vagy cardialis UH-gal diagnosztizált balkamra-hypertrophia (20,9%) ill. dohányzás (21,9%).

Az elsődleges végpont a halálos kimenetelű coronaria-betegség, vagy nem-halálos kimenetelű myocardialis infarctus események száma által alkotott összetett végpont volt. Az elsődleges végpont tekintetében nem volt szignifikáns különbség az amlodipin-alapú, ill. a klórtalidon-alapú kezelés között (RR: 0,98; 95% CI: 0,90-1,07; p = 0,65). A másodlagos végpontok közül a szívelégtelenség (része az összetett cardivoscularis végpontnak) előfordulása szignifikánsan magasabb volt az amlodipin-csoportban a klórtalidon-csoporthoz hasonlítva (10,2% szemben 7,7%; RR: 1,38; 95% CI: 1,25-1,52; p < 0,001). Nem volt szignifikáns különbség továbbá a bármilyen eredetű mortalitás tekintetében sem az amlodipin-, ill. a klórtalidon-alapú kezelés között (RR: 0,96; 95% CI: 0,89-1,02; p = 0,20).

Gyermekek és serdülők (6 éves és annál idősebb)
Egy, 268 túlnyomórészt secundaer hypertoniában szenvedő, 6-17 éves gyermek részvételével végzett vizsgálatban az amlodipin 2,5 mg és 5,0 mg-os dózisainak placebóval történő összehasonlítása azt mutatta, hogy mindkét dózis a placebóhoz képest szignifikánsan nagyobb mértékben csökkentette a szisztolés vérnyomást. A két dózis közötti különbség nem volt statisztikailag szignifikáns.
Az amlodipin hosszú távú hatását a növekedésre, a pubertásra és az általános fejlődésre nem vizsgálták. Az amlodipin hosszú távú hatásossága a felnőttkori cardiovascularis morbiditás és mortalitás csökkentésében, a gyermekkorban történt kezelés esetén nem bizonyított.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Lizinopril

A lizinopril orálisan aktív, szulfhidril csoportot nem tartalmazó ACE-gátló.

Felszívódás
Per os alkalmazás után a lizinopril a maximális plazmakoncentrációt kb. 7 óra múlva éri el, bár akut myocardialis infarctusban szenvedő betegeknél a plazmakoncentráció maximuma némi késéssel volt megfigyelhető. A vizelettel kiürített mennyiség alapján a lizinopril felszívódásának átlagos mértéke kb. 25% a vizsgált 5-80 mg dózistartományban. Az egyéni értékek 6-60% között változhatnak. A lizinopril abszolút biológiai hasznosulása kb. 16%-ra csökken szívelégtelenségben szenvedő betegeknél. A lizinopril felszívódását a táplálék nem befolyásolja.

Eloszlás
A lizinopril nem kötődik a keringő ACE-en kívül más szérum fehérjéhez. Patkányokon végzett kísérletek alapján a lizinopril csak kismértékben jut át a vér-agy gáton.

Elimináció
A lizinopril nem metabolizálódik, és teljes mértékben változatlan formában a vizelettel ürül. Többszöri adás után a lizinopril akkumulációs effektív féléletideje 12,6 óra. Egészséges emberekben a lizinopril-clearence hozzávetőleg 50 ml/perc. A csökkenő szérumkoncentrációk elnyújtott terminális fázist eredményeznek, de ez nem okoz hatóanyagkumulációt. Ez a terminális fázis valószínűleg a szaturálható ACE-kötéseket mutatja, és nem arányos a beadott dózissal.

Farmakokinetikai jellemzők különleges betegcsoportokban

Májkárosodás
Cirrhosisos betegekben a rossz májfunkció következtében csökken a lizinopril abszorpciója (a vizelettel törénő kiválasztás alapján kalkulálva kb. 30%-kal), ugyanakkor a csökkent kiürülés eredményeként nő a lizinopril-expozíció (közel 50%-kal) az egészséges emberekéhez képest.

Vesekárosodás
Kóros vesefunkció csökkenti a lizinopril eliminációját, mely a vesén keresztül ürül. Ez a csökkenés csak akkor válik klinikailag jelentőssé, ha a glomeruláris filtráció mértéke 30 ml/percnél kisebb. Enyhe és közepes vesekárosodás (kreatinin-clearence: 30-80 ml/perc) esetén az átlagos AUC csak 13%-kal emelkedett, míg súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearence: 5-30 ml/perc) esetén az AUC-érték átlaga a normális 4,5-szeresére nőtt. A lizinopril dialízissel eltávolítható. 4 órás dialízis során a plazma lizinopril koncentrációja átlagosan 60%-kal csökken, a dialízis-clearance 40-55 ml/perc.

Szívelégtelenség
Szívelégtelenségben a lizinopril-expozíció az egészséges emberekéhez képest nő (az AUC-érték kb. 125%-kal nagyobb). Ugyanakkor, a lizinopril vizelettel történő kiválasztása alapján kalkulálva, a felszívódás kb. 16%-ra csökken az egészséges emberekéhez képest.

Gyermekek és serdülők
A lizinopril farmakokinetikai tulajdonságait 29, 6-16 éves korú, hypertoniás gyermek és serdülő esetében vizsgálták, akiknek a glomeruláris filtrációs rátája 30 ml/perc/1,73 m2 fölött volt. 0,1-0,2 mg/kg dózisok alkalmazását követően, a lizinopril az egyensúlyi állapotban mért maximális plazmakoncentrációt 6 óra múlva érte el. A vizelettel kiürített mennyiség alapján a lizinopril felszívódásának mértéke kb. 28% volt. Ezek az értékek hasonlóak a felnőtteknél korábban kapott értékekhez.
Az AUC- és a cmax-értékek gyermekek esetében ebben a vizsgálatban megegyeztek a felnőttek esetében megfigyelt értékekkel.

Idősek
Időseknél magasabbak a vérszintek és nagyobb a koncentráció-idő görbe alatti terület is (körülbelül 60%-kal) a fiatalokkal összehasonlítva.

Amlodipin

Felszívódás, eloszlás, plazmafehérje-kötődés
Terápiás adagok per os adását követően az amlodipin jól felszívódik, a plazma csúcskoncentrációk a bevétel után 6-12 órán belül alakulnak ki. Abszolút biohasznosulása 64-80%. Eloszlási térfogata megközelítőleg 21 l/kg. In vitro vizsgálatok szerint a keringő amlodipin 97,5%-a kötődik a plazmafehérjékhez.
Az amlodipin biohasznosulása nincs összefüggésben az étkezéssel.

Biotranszformáció és elimináció
A terminális felezési idő 35-50 óra, ez megfelel a napi egyszeri alkalmazásnak. A májban nagymértékben metabolizálódik inaktív metabolitokká. A változatlan forma 10%-a, az inaktív metabolitok 60%-a a vizelettel választódik ki.

Farmakokinetikai jellemzők különleges betegcsoportokban

Májkárosodás
Az amlodipin májkárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazásáról nagyon kevés klinikai adat áll rendelkezésre. Májelégtelenségben szenvedő betegek esetében csökken az amlodipin-clearence, ami hosszabb felezési időt és körülbelül 40-60%-kal magasabb AUC-értéket eredményez.

Idősek
A plazma csúcskoncentráció kialakulásának ideje idős és fiatalabb személyeknél hasonló. Idős betegeknél az amlodipin-clearance valamelyest csökken, az AUC és az eliminációs felezési idő nő. Pangásos szívelégtelenségben az AUC és a felezési idő növekedése a vizsgált korosztálynak megfelelő volt.

Gyermekek és serdülők
Egy populációs farmakokinetikai vizsgálatot végeztek 74, hypertoniában szenvedő, 1-17 éves gyermek részvételével (34 beteg 6-12 éves korú és 28 beteg 13-17 éves korú), akik naponta egyszer vagy kétszer 1,25 mg és 20 mg közötti adagban kaptak amlodipint. A 6-12 éves gyermekeknél a jellemző orális clearance (Cl/F) fiúkban 22,5 l/óra és lányokban 16,4 l/óra, a 13-17 év közötti serdülőkben ez az érték a fiúkban 27,4 l/óra és a lányokban 21,3 l/óra. Az egyének közötti expozíció tekintetében nagy variabilitást figyeltek meg. 6 év alatti gyermekekben korlátozott számú adat áll rendelkezésre.

Állandó dózisú kombináció
A Lisonorm hatóanyagai között nem írtak le farmakokinetikai kölcsönhatásokat. A farmakokinetikai paraméterek (AUC, cmax, tmax, felezési idő) nem különböztek a külön-külön adott összetevők értékeitől.

A táplálék nem befolyásolja a Lisonorm hatóanyagainak a felszívódását a tápcsatornából.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Preklinikai vizsgálatokat nem végeztek a lizinopril-amlodipin kombinációval.

Lizinopril
A hagyományos - általános farmakológiai, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási és karcinogenitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a lizinopril nem jelent különleges veszélyt az emberre.
Az ACE-gátlókról, mint gyógyszerhatástani csoportról kimutatták, hogy a magzati fejlődés késői szakaszában magzati halált és magzati fejlődési rendellenességeket okoz, különösen a koponya esetében. Magzati károsodásként az intrauterin növekedés csökkenéséről és a ductus arteriosus záródásának az elmaradásáról is beszámoltak. Ezek a fejlődési rendellenességek valószínűleg részben az ACE-gátlók közvetlenül a magzati renin-angiotenzin rendszerre kifejtett hatásának, részben pedig az anyai hypotensio következtében csökkenő magzati-placentalis véráramlás miatt jelentkező ishaemiának és a csökkenő oxigén-/tápanyag-ellátásnak a következményei.

Amlodipin
Reprodukciós toxicitás
Patkányokkal és egerekkel végzett reprodukciós vizsgálat