Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. Fehér vagy csaknem fehér, kerek, enyhén domború filmtabletta, egyik oldalán stilizált "E" jelzéssel, másik oldalán "281" felirattal. Átmérő: kb. 7 mm. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóEGIS Gyógyszergyár Zrt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Filmtablettánként 5 mg levocetirizin-dihidrokloridot tartalmaz, amely megfelel 4,21 mg levocetirizinnek. Ismert hatású segédanyag 38,95 mg laktóz-monohidrát filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Mag: mikrokristályos cellulóz vízmentes kolloid szilícium-dioxid laktóz-monohidrát (37,9 mg) alacsony szubsztitúciós fokú hidroxipropil-cellulóz magnézium-sztearát Bevonat: Opadry II-33G28523 White makrogol 3350 titán-dioxid hipromellóz laktóz-monohidrát (1,05 mg) triacetin Javallat4.1 Terápiás javallatok Allergiás rhinitis (beleértve a perzisztáló allergiás rhinitist is) és krónikus idiopathiás urticaria tüneti kezelésére felnőtteknél, valamint 6 éves vagy annál idősebb gyermekeknél. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Felnőttek és 12 éves kor feletti serdülők: A javasolt napi adag 5 mg (1 filmtabletta). Idősek: Közepes fokú vagy súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő idős betegek kezelésekor ajánlatos módosítani az adagot (lásd a "Vesekárosodás" című bekezdést). Gyermekek 6?12 év közötti gyermekek: A javasolt adag naponta 5 mg (1 filmtabletta). 2?6 év közötti gyermekek: 2?6 év közötti gyermekek biztonságos kezelése a filmtablettával nem lehetséges. Ilyen esetben a levocetirizin gyermekgyógyászati kezelésre alkalmas gyógyszerformájának alkalmazása javasolt. Csecsemők és 2 éven aluli kisgyermekek: Az erre a populációra vonatkozó adatok hiánya miatt a levocetirizin alkalmazása csecsemőknek és 2 éven aluli kisgyermekeknek nem ajánlott. Vesekárosodás: Az adagolási gyakoriságot minden betegnél egyénileg kell megállapítani, a vesefunkció függvényében. (eGFR - becsült glomerulusfiltrációs ráta). Az alábbi táblázat segítséget nyújt a dózis megfelelő módosításához. Az alkalmazott adag módosítása károsodott vesefunkciójú betegekben: Csoport eGFR (ml/perc) Dózis és gyakoriság Normál vesefunkció ? 90 naponta 1×1 tabletta Enyhe fokú vesekárosodás 60 -< 90 naponta 1×1 tabletta Közepes fokú vesekárosodás 30 -< 60 2 naponként 1 tabletta Súlyos fokú vesekárosodás (nem igényel dialízist) 15 -< 30 3 naponként 1 tabletta Veseelégtelenség (dialízist igényel) < 15 Ellenjavallt Vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél a dózist egyénileg kell megállapítani, a beteg renalis clearance-ének és testtömegének figyelembevételével. Nincsenek vesekárosodásban szenvedő gyermekekre vonatkozó, specifikus adatok. Májkárosodás: Csak májkárosodásban szenvedő betegek esetén nem szükséges a dózis módosítása. Olyan betegek esetében, akik májkárosodásban és vesekárosodásban is szenvednek, ajánlatos az alkalmazott adag módosítása (lásd a "Vesekárosodás" című bekezdést). A kezelés időtartama: Intermittáló allergiás rhinitis esetében (amelynek tünetei hetente 4 napnál rövidebb ideig vagy évente 4 hétnél rövidebb időtartamig állnak fenn) a kezelést a betegségnek és a kórtörténetnek megfelelően kell végezni; a tünetek megszűnésekor a kezelést abba lehet hagyni, majd ismételt jelentkezésükkor újra lehet kezdeni. Perzisztáló allergiás rhinitis esetében (amelynek tünetei hetente 4 napnál hosszabb ideig vagy évente 4 hétnél hosszabb időtartamig állnak fenn) folyamatos kezelés ajánlatos abban az időszakban, amikor a beteg ki van téve az allergéneknek. Legalább 6 hónapos kezelési időtartamra vonatkozóan áll rendelkezésre klinikai tapasztalat a levocetirizin alkalmazásával kapcsolatban. Krónikus urticariában és krónikus allergiás rhinitisben a cetirizin (racém forma) alkalmazásával maximum egy éves klinikai tapasztalat áll rendelkezésre. Az alkalmazás módja A filmtablettát szájon át, kevés folyadékkal kell bevenni - étkezéssel egyidejűleg vagy étkezéstől függetlenül - és egészben kell lenyelni. A napi adagot ajánlatos egyszerre bevenni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával, cetirizinnel, hidroxizinnel vagy bármely piperazin-származékkal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Veseelégtelenségben szenvedő betegeknél, akiknél a becsült glomerulusfiltrációs ráta (eGFR) 15 ml/perc alatt van (dialízist igényel). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Gyermekek A Pollezin filmtabletta alkalmazása nem javasolt 6 évesnél fiatalabb gyermekek esetében, mivel a filmtabletta nem teszi lehetővé az dózis megfelelő módosítását. Ilyen esetben a levocetirizin gyermekgyógyászati kezelésre alkalmas gyógyszerformájának alkalmazása javasolt. Az egyidejű alkoholfogyasztás esetében ajánlatos az óvatosság (lásd 4.5 pont). Ajánlatos az óvatosság olyan betegek esetében, akiknél vizeletretencióra hajlamosító tényező áll fenn (pl. gerincvelő-laesio vagy prostata hyperplasia), mivel a levocetirizin fokozhatja a vizeletretenció kockázatát. Kellő körültekintéssel kell eljárni olyan betegek esetében, akik epilepsziában szenvednek, vagy akinél görcsrohamok veszélye áll fenn, mivel a levocetirizin a görcsrohamok erősödését okozhatja. Az antihisztaminok gátolják az allergiás bőrpróbákra adott választ, ezért az allergiavizsgálatok elvégzése előtt 3 napos kimosási periódusra van szükség. A levocetirizin-kezelés abbahagyásakor viszketés fordulhat elő, abban az esetben is, ha ezek a tünetek a kezelés megkezdése előtt nem voltak tapasztalhatók. A tünetek spontán megszűnhetnek. Egyes esetekben a tünetek súlyosak lehetnek, és a kezelés ismételt megkezdése válhat szükségessé. A kezelés újrakezdésekor a tünetek megszűnhetnek. A Pollezin filmtabletta laktóz-monohidrátot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Összehasonlító klinikai vizsgálatok során nem észleltek arra utaló bizonyítékokat, hogy az ajánlott dózisban alkalmazott levocetirizin csökkentené a mentális éberséget, a reakciókészséget, illetve a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Mindazonáltal, egyes betegekben a levocetirizin kezelés alatt somnolentia, fáradtság és aszténia fordulhat elő. Emiatt azon betegeknek, akik gépjárművet szándékoznak vezetni, illetve potenciálisan veszélyes tevékenységet folytatnak vagy gépeket kezelnek, figyelembe kell venniük a gyógyszerkészítményre adott egyéni válaszreakciójukat. 4.9 Túladagolás Tünetek Jelentős mértékű túladagolás felnőtteknél álmosságot, gyermekeknél pedig kezdetben izgatottságot és nyugtalanságot okozhat, amit azután álmosság követ. A túladagolás kezelése A levocetirizinnek nincs ismert specifikus antidotuma. Túladagolás esetén tüneti, illetve szupportív kezelés alkalmazása ajánlott. Rövid idővel a gyógyszer bevétele után gyomormosás végezhető. A levocetirizin hemodialízissel nem távolítható el hatékonyan a szervezetből. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A levocetirizinnel nem végeztek interakciós vizsgálatokat (nem történtek vizsgálatok CYP3A4 enziminduktorokkal sem); a racém vegyülettel, a cetirizinnel végzett, számos ilyen vizsgálat során nem észleltek nemkívánatos kölcsönhatásokat (antipirinnel, azitromicinnel, cimetidinnel, diazepámmal, eritromicinnel, glipiziddel, ketokonazollal, illetve pszeudoefedrinnel). A cetirizin clearance kismértékű (16%-os) csökkenését figyelték meg egy ismételt adagolású - napi 1 ×400 mg teofillin és több különböző dózisban alkalmazott cetirizin együttes adásával végzett - vizsgálat során; ugyanakkor a teofillin megfelelő paraméterei nem változtak az egyidejű cetirizin adás hatására. Egy többszörös dózissal végzett vizsgálatban, amelyben (naponta kétszer 600 mg) ritonavirt és (naponta 10 mg) cetirizint alkalmaztak, a cetirizin expozíció mértéke körülbelül 40%-kal emelkedett, ugyanakkor a ritonavir diszpozíció kismértékben változott (-11%) az egyidejű cetirizin adagolást követően. A levocetirizin felszívódásának mértékét az étkezés nem csökkenti, a felszívódás sebességét azonban lassítja. Arra érzékeny betegeknél a cetirizin, illetve a levocetirizin és alkohol vagy más, központi idegrendszeri depresszáns szer együttes adása tovább csökkentheti az éberséget és ronthatja a teljesítményt. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Klinikai vizsgálatok Felnőttek és 12 éves kor feletti serdülők Mindkét nemhez tartozó, 12 -71 éves betegeken végzett klinikai terápiás vizsgálatokban az 5 mg levocetirizinnel kezelt betegek 15,1%-ánál észleltek legalább egy mellékhatást, szemben a placebocsoportban megfigyelt 11,3%-kal. Ezen mellékhatások 91,6%-a enyhe vagy mérsékelt intenzitású volt. A levocetirizinnel végzett terápiás vizsgálatokban a mellékhatások miatt a vizsgálatot abbahagyó betegek (a "drop-out") aránya az 5 mg levocetirizinnel kezelteknél 1,0% (9/935 beteg), a placebocsoport esetében pedig 1,8% (14/771 beteg) volt. A levocetirizinnel végzett klinikai vizsgálatokban összesen 935 - a gyógyszer ajánlott napi 5 mg-os dózisával kezelt - beteg vett részt. Ezen vizsgálatok összegyűjtött gyógyszerbiztonsági adatai az alábbi mellékhatások esetében mutattak legalább 1%-os előfordulási gyakoriságot (gyakori: ? 1/100 - < 1/10) 5 mg levocetirizin, illetve placebo alkalmazása mellett: Mellékhatás (WHOART) Placebo (n = 771) Levocetirizin 5 mg (n = 935) Fejfájás 25 (3,2%) 24 (2,6%) Somnolentia 11 (1,4%) 49 (5,2%) Szájszárazság 12 (1,6%) 24 (2,8%) Fáradtság 9 (1,2%) 23 (2,5%) További nem gyakori (? 1/1000 - <1/100) mellékhatásokat - mint asthenia, illetve hasi fájdalom - is megfigyeltek. A szedatív mellékhatások - somnolentia, fáradtság és asthenia - együttesen gyakrabban fordultak elő az 5 mg levocetirizinnel kezeltek esetén (8,1%), mint a placebo esetében (3,1%). Gyermekek Két placebokontrollos vizsgálatban 159, 6 - 11 hónapos és 1 - 6 éves gyermeket kezeltek két héten át, napi 1,25 mg-os, illetve naponta kétszer 1,25 mg-os dózisban alkalmazott levocetirizinnel. Az alábbi mellékhatások fordultak elő 1%-os vagy nagyobb gyakorisággal a levocetirizin, illetve a placebo esetében. Szervrendszerenkénti csoportosítás és ajánlott elnevezés Placebo (n = 83) Levocetirizin (n = 159) Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasmenés 0 3 (1,9%) Hányás 1 (1,2%) 1 (0,6%) Székrekedés 0 2 (1,3%) Idegrendszeri betegségek és tünetek Aluszékonyság 2 (2,4%) 3 (1,9%) Pszichiátriai kórképek Alvászavar 0 2 (1,3%) Kettős vak, placebokontrollos vizsgálatokban 243, 6 - 12 éves gyermeket kezeltek naponta 5 mg levocetirizinnel, különböző, 1 hétnél rövidebbtől 13 hétig terjedő időtartamig. Az alábbi mellékhatások fordultak elő 1%-os vagy nagyobb gyakorisággal a levocetirizin, illetve a placebo esetében. Ajánlott elnevezés Placebo (n = 240) Levocetirizin 5 mg (n = 243) Fejfájás 5 (2,1%) 2 (0,8%) Aluszékonyság 1 (0,4%) 7 (2,9%) Posztmarketing tapasztalatok A posztmarketing tapasztalatokból származó mellékhatások felsorolása szervrendszerenkénti csoportosításban és az előfordulási gyakoriság szerint történt. Az előfordulási gyakoriság meghatározása a következő: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - <1/10); nem gyakori (? 1/1000 - <1/100); ritka (? 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Immunrendszeri betegségek és tünetek: Nem ismert: túlérzékenység, beleértve az anafilaxiát. Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek: Nem ismert: fokozott étvágy. Pszichiátriai kórképek: Nem ismert: agresszivitás, nyugtalanság, hallucináció, depresszió, álmatlanság, öngyilkossági gondolatok, rémálmok. Idegrendszeri betegségek és tünetek: Nem ismert: convulsio, paraesthesia, szédülés, ájulás, tremor, dysgeusia. Szembetegségek és szemészeti tünetek: Nem ismert: látászavarok, homályos látás, oculogyria. A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei: Nem ismert: vertigo. Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek: Nem ismert: palpitáció, tachycardia. Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek: Nem ismert: nehézlégzés. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: Nem ismert: émelygés, hányás, hasmenés. Máj- és epebetegségek, illetve tünetek: Nem ismert: hepatitis. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: Nem ismert: angioneurotikus ödéma, fix gyógyszerkiütés, pruritus, bőrkiütés, urticaria. A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nem ismert: myalgia, arthralgia. Vese- és húgyúti betegségek és tünetek: Nem ismert: dysuria, vizeletretenció. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók: Nem ismert: ödéma. Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei: Nem ismert: testtömegnövekedés, kóros májfunkciós vizsgálati eredmények. Kiválasztott mellékhatások leírása A levocetirizin-kezelés megszakítását követően bőrviszketést jelentettek. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5 FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Szisztémás antihisztaminok, Piperazine-származékok, ATC kód: R06 AE09 Hatásmechanizmus A levocetirizin, a cetirizin (R) enantiomérje, hatékony és szelektív perifériás H1-receptor-antagonista. A receptorkötési vizsgálatokban kimutatták a levocetirizin nagyfokú affinitását a humán H1-receptorok iránt (Ki=3,2 nmol/l). A levocetirizin affinitása 2-szerese a cetirizinének (Ki=6,3 nmol/l). A levocetirizin H1-receptorokról történő disszociációjának felezési ideje 115±38 perc. Egyszeri alkalmazás után 4 órával a levocetirizin receptor-telítettsége 90%-os, 24 óra múlva pedig 57%-os. Egészséges önkénteseken végzett farmakodinámiás vizsgálatok azt mutatják, hogy a levocetirizint - a cetirizinéhez viszonyítva fele nagyságú dózisban - a cetirizinéhez hasonló aktivitás jellemzi, mind a bőr-, mind pedig az orrtünetek tekintetében. Farmakodinámiás hatások A levocetirizin farmakodinámiás hatásait randomizált, kontrollált vizsgálatokban tanulmányozták. Egy olyan vizsgálatban, amelyben 5 mg levocetirizin, 5 mg dezloratadin és placebó hatásait hasonlították össze a hisztamin által kiváltott, úgynevezett "ödéma és bőrpír" ("wheal and flare") bőrreakcióra, a levocetirizin kezelés szignifikánsan csökkentette az "ödéma és bőrpír" kialakulását, és ez a hatás kifejezettebb volt az első 12 órában, és 24 órán át tartott (p< 0,001), a placebóval és a dezloratadinnal összehasonlítva. Az 5 mg levocetirizinnek a pollen által kiváltott tüneteket csökkentő hatásának fellépését 1 órával a szer beadását követően észlelték placebokontrollos, allergének tanulmányozására szolgáló kamrát alkalmazó vizsgálatokban. Az in vitro (Boyden-kamrában és sejtréteg-technikákkal végzett) vizsgálatok azt mutatják, hogy a levocetirizin gátolja az eotaxin által indukált transendothelialis eosinophil migrációt mind a bőr-, mind pedig a tüdősejteken keresztül. Egy 14 felnőtt betegen végzett, farmakodinámiás, placebokontrollos, in vivo (bőrkamra technikával végzett) vizsgálatban kimutatták, hogy az 5 mg levocetirizin összehasonlítva a placebóval három fontos gátló hatást fejt ki a pollen-indukálta reakció első 6 órája folyamán: gátolja a VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1) felszabadulását, módosítja a vascularis permeabilitást és csökkenti az eozinofil sejtek beáramlását. Klinikai hatásosság és biztonságosság A levocetirizin hatékonyságát és biztonságosságát számos - szezonális allergiás rhinitisben, perenniális allergiás rhinitisben, illetve perzisztáló allergiás rhinitisben szenvedő felnőtt betegeken végzett - kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban megállapították. Kimutatták, hogy a levocetirizin szignifikánsan javítja az allergiás rhinitis tüneteit, és egyes vizsgálatok szerint az orrdugulást is. Egy 6 hónapos, 551 (közülük 276 levocetirizinnel kezelt), perzisztáló (azaz legalább 4 egymást követő héten, hetente legalább 4 napon át fennálló tünetekkel jellemezhető) allergiás rhinitisben szenvedő és háziporatkával és fűpollennel szemben szenzitizálódott felnőtt betegen végzett klinikai vizsgálatban kimutatták, hogy az 5 mg levocetirizin klinikai és statisztikai szempontból szignifikánsan hatásosabb volt a placebonál az allergiás rhinitis összesített tüneti pontértékének csökkentése tekintetében a vizsgálat teljes időtartama alatt, tachyfilaxia előfordulása nélkül. A levocetirizin a vizsgálat teljes időtartama alatt szignifikánsan javította a betegek életminőségét. Egy placebokontrollos, 166 krónikus idiopathiás urticariában szenvedő beteg bevonásával végzett klinikai vizsgálatban 85 beteget kezeltek placebóval, 81 beteget pedig naponta egyszer alkalmazott 5 mg levocetirizinnel, hat héten keresztül. A levocetirizin-kezelés a placebóhoz viszonyítva szignifikánsan csökkentette a pruritus súlyosságát az első héten és a teljes kezelési periódus folyamán. A levocetirizin a placebóhoz képest a "Dermatológiai Életminőség Index" ("Dermatology Life Quality Index") skála segítségével mért, az egészséggel összefüggő életminőségben is jelentősebb javulást eredményezett. Az urticariás állapotok modelljeként a krónikus idiopathiás urticariát vizsgálták. Mivel a hisztamin felszabadulás az urticariás betegségek egyik oki tényezője, a levocetirizin várhatóan hatásos az egyéb urticariás állapotok tüneteinek enyhítésében is, a krónikus idiopathiás urticaria mellett. Az EKG vizsgálatok szerint a levocetirizin nem befolyásolja a QT-intervallumot. Gyermekek A levocetirizin tabletta gyermekgyógyászati biztonságosságát és hatásosságát két placebokontrollos klinikai vizsgálatban tanulmányozták, 6 - 12 éves, szezonális, illetve perenniális allergiás rhinitisben szenvedő betegek részvételével. A levocetirizin mindkét vizsgálatban szignifikánsan javította a tüneteket és az egészséggel kapcsolatos életminőséget. 6 évesnél fiatalabb gyermekek esetében a klinikai biztonságosságot számos rövid-, illetve hosszú távú terápiás vizsgálatban állapították meg. * egy klinikai vizsgálatban 29, 2 - 6 éves, allergiás rhinitisben szenvedő gyermeket kezeltek naponta kétszer 1,25 mg levocetirizinnel, 4 héten keresztül * egy klinikai vizsgálatban 114, 1 - 5 éves, allergiás rhinitisben vagy krónikus idiopathiás urticariában szenvedő gyermeket kezeltek naponta kétszer 1,25 mg levocetirizinnel, 2 héten keresztül * egy klinikai vizsgálatban 45, 6 - 11 hónapos, allergiás rhinitisben vagy krónikus idiopathiás urticariában szenvedő gyermeket kezeltek naponta egyszer 1,25 mg levocetirizinnel, 2 héten keresztül * egy hosszú távú (18 hónapos) klinikai vizsgálatban 255, a beválasztáskor 12 - 24 hónapos, atopiás gyermeket kezeltek levocetirizinnel. A biztonságossági profil hasonló volt az 1 - 5 éves gyermekeken végzett, rövid távú vizsgálatokban tapasztaltakhoz. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A levocetirizin farmakokinetikai profilja lineáris, az egyének közötti variabilitása alacsony. A farmakokinetikai profil azonosnak bizonyult az enantiomer önmagában, illetve racém cetirizin formájában történő adásakor. A felszívódási és kiválasztási folyamat során nem lép fel chiralis inverzió. Felszívódás A levocetirizin orális adagolást követően gyorsan és jelentős mértékben felszívódik. Felnőttek esetében a plazma csúcskoncentráció 0,9 órával a beadás után mérhető. A "steady-state" állapot két nap alatt alakul ki. Egyetlen 5 mg-os orális dózis, illetve naponta 5 mg ismételt adását követően a plazma csúcskoncentráció értéke 270 ng/ml, illetve 308 ng/ml volt. A felszívódás mértéke az alkalmazott dózistól független, és az étkezés sem befolyásolja, a csúcskoncentrációt azonban csökkenti és késlelteti. Eloszlás Sem a levocetirizin szöveti eloszlására, sem pedig a vér-agy gáton történő átjutására vonatkozóan nem állnak rendelkezésre humán adatok. Patkányokban és kutyákban a legmagasabb szöveti értékeket a májban és a vesékben mérték, a legalacsonyabbat pedig a központi idegrendszer területén. Plazmafehérjékhez való kötődése 90%-os. A levocetirizin megoszlási térfogata restriktív, értéke 0,4 l/ttkg. Biotranszformáció A levocetirizin metabolizációjának mértéke emberben kisebb, mint a dózis 14%-a, emiatt a genetikai polimorfizmusból vagy az enzim-inhibitorok egyidejű szedéséből eredő különbségek elhanyagolhatóaknak tekinthetők. A metabolizmus típusai közül az aromatikus oxidációt, az N- és O-dealkilációt és a taurin konjugációt kell megemlíteni. A dealkilációban elsősorban a CYP3A4 izoenzim, az aromatikus oxidációban pedig több és/vagy nem azonosított CYP izoenzim vesz részt. A levocetirizin az 5 mg-os orális dózist követően kialakuló csúcskoncentrációknál jóval magasabb koncentrációkban sem befolyásolja az 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 és 3A4 CYP izoenzimek aktivitását. Csekély mértékű metabolizmusa és a metabolikus gátló hatás hiánya miatt a levocetirizinnek más szerekkel - illetve más szereknek levocetirizinnel - fellépő kölcsönhatása valószínűtlen. Elimináció A levocetirizin felezési ideje a plazmában felnőttekben 7,9±1,9 óra. Kisgyermekek esetében a felezési idő rövidebb. A teljes test clearance átlagértéke felnőttek esetében 0,63 ml/perc/ttkg. A kiválasztás legnagyobb mértékben a vizelettel történik, ami átlagosan a dózis 85,4%-ának felel meg. A széklettel csak a beadott dózis 12,9%-a ürül. A levocetirizin tehát mind glomerularis filtrációval, mind aktív tubularis szekrécióval választódik ki a vesében. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás A levocetirizin teljes test clearance-e korrelál a kreatinin clearance-ével. Ezért középsúlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében ajánlatos a levocetirizin adagolási gyakoriságának módosítása (lásd 4.2. pont). Anuriás, vesebetegség végstádiumában lévő betegekben a levocetirizin teljes test clearance-e kb. 80%-kal csökken az egészséges egyénekben mért értékhez képest. A szokásos 4 órás hemodialízis időtartama alatt a levocetirizin < 10%-a távolítható el a szervezetből. Gyermekek Egy 14, 6 - 11 éves, 20 - 40 kg testtömegű gyermekeken végzett farmakokinetikai vizsgálatból származó adatok azt mutatják, hogy a Cmax és az AUC értékek 2-szer nagyobbak az egészséges felnőtt vizsgálati alanyoknál mérteknél, egy vizsgálatok közötti összehasonlítás alapján. Az átlagos Cmax érték 450 ng/ml volt, átlagosan 1,2 óra múlva mérve, a testtömeg szerint normalizált teljes test clearance 30%-kal magasabb volt, az eliminációs felezési idő pedig 24%-kal rövidebb volt a gyermekgyógyászati populációban, mint a felnőtteknél. 6 évesnél fiatalabb gyermekgyógyászati betegeknél nem végeztek ilyen farmakokinetikai vizsgálatokat. Retrospektív populációs farmakokinetikai analízist végeztek 324 (181 1 - 5 éves gyermek, 18 6 - 11 éves gyermek és 124 18 - 55 éves felnőtt) vizsgálati alany részvételével, akik egyszeri vagy többszöri, 1,25 mg - 30 mg dózisú levocetirizint kaptak. Az analízisből származó adatok azt mutatták, hogy a napi egyszeri 1,25 mg-os dózis alkalmazása 6 hónapos és 5 éves kor közötti gyermekeknél hasonló plazmakoncentrációkat eredményez, mint a napi egyszeri 5 mg-os dózis felnőttek esetében. Idősek Korlátozott mértékben állnak rendelkezésre idős személyekre vonatkozó farmakokinetikai adatok. Naponta egyszeri 30 mg-os levocetirizin dózis 6 napon át ismételt orális alkalmazását követően a 9 idős (65 - 74 éves) vizsgálati alany teljes test clearance körülbelül 33%-kal alacsonyabb volt a fiatal felnőttek megfelelő értékéhez képest. Kimutatták, hogy a racém cetirizin diszpozíciója jobban függ a vesefunkciótól, mint az életkortól. Ez az eredmény a levocetirizinre is vonatkoztatható, mivel mind a levocetirizin, mind pedig a cetirizin döntően a vizelettel ürül. A levocetirizin dózisát tehát idős betegeknél a vesefunkció függvényében kell megállapítani. Nem 77 beteg (40 férfi, 37 nő) farmakokinetikai eredményeit értékelték a nem esetleges hatása szempontjából. A felezési idő kissé rövidebb volt nőknél (7,08±1.72 óra), mint férfiaknál (8,62±1.84 óra); azonban a testtömeg szerint korrigált orális clearance nőknél (0,67±0.16 ml/perc/kg) hasonlónak bizonyult a férfiak értékéhez (0,59±0.12 ml/perc/kg). Normál vesefunkciójú férfiak és nők esetében tehát ugyanolyan napi dózisok és adagolási intervallumok alkalmazandók. Rassz A rassz hatását a levocetirizinre nem vizsgálták. Mivel a levocetirizin döntően a vesén keresztül választódik ki, és nincsenek lényeges rasszbeli különbségek a kreatinin clearance tekintetében, a levocetirizin farmakokinetikai jellemzői várhatóan nem különböznek az egyes rasszok esetében. A racém cetirizin kinetikájában nem mutattak ki rasszal összefüggő különbségeket. Májkárosodás A levocetirizin farmakokinetikáját nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő vizsgálati alanyok esetében. Krónikus májkárosodásban szenvedő betegeknél (hepatocellularis, cholestaticus és biliaris cirrhosis) egyszeri 10-20 mg dózisú racém cetirizin adásakor 50%-kal hosszabb volt a felezési idő és 40%-kal alacsonyabb volt a clearance, egészséges önkéntesek megfelelő értékeihez viszonyítva. Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés: A levocetirizin hisztamin-indukálta bőrreakciókra gyakorolt hatása nem függ a plazmakoncentrációtól. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra-, és fejlődésre kifejtett toxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 10, 20, 30, 7 vagy 28 darab filmtabletta Al/OPA/Al/PVC buborékcsomagolásban és dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Nincsenek különleges előírások. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: I. csoport Orvosi rendelvény nélkül is kiadható gyógyszer (VN). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 30 °C-on tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 5 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Egis Gyógyszergyár Zrt. 1106 Budapest Keresztúri út 30-38. 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI: OGYI-T-21067/01 7×x OGYI-T-21067/02 28× 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2009. november 16. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. május 28. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA: 2023.07.02. 11 OGYEI/35602/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A levocetirizin terhes nőknél történt alkalmazásával kapcsolatban egyáltalán nem, vagy csak korlátozott mennyiségű (kevesebb, mint 300 terhesség kimenetelére vonatkozó) adat áll rendelkezésre. A levocetirizin racém formájával, a cetirizinnel kapcsolatban azonban nagy mennyiségű (több mint 1000 terhesség kimenetelére vonatkozó), terhes nőktől származó adat nem utal malformatiós vagy foetalis/neonatalis toxicitásra. Az állatkísérletek nem utalnak a terhességre, az embrionális/foetalis fejlődésre, a szülésre, illetve a postnatalis fejlődésre gyakorolt direkt vagy indirekt káros hatásokra (lásd 5.3 pont). Amennyiben szükséges, megfontolható a levocetirizin terhesség alatti alkalmazása. Szoptatás Kimutatták, hogy a levocetirizin racém formája, a cetirizin kiválasztódik az emberi anyatejbe. Emiatt valószínű a levocetirizin anyatejbe történő kiválasztódása. Anyatejjel táplált csecsemőknél a levocetirizinnel összefüggő mellékhatások figyelhetők meg. Emiatt a levocetirizin szoptató anyáknak történő felírásakor óvatosság ajánlott. Termékenység Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok a levocetirizinnel kapcsolatban. | 
