Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció (injekció). Tiszta vagy opálos, illetve színtelen vagy sárga oldat. Az oldat pH értéke megközelítőleg 4,7. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Előretöltött fecskendőnként 200 mg certolizumab-pegolt tartalmaz, egy milliliterben. A certolizumab-pegol egy Escherichia coli-ban expresszált, majd polietilén-glikollal (PEG) konjugált tumornekrózis-faktor-alfa (TNF-alfa) elleni rekombináns, humanizált antitest Fab' fragmentum. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Nátrium-acetát Nátrium-klorid Injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok Rheumatoid arthritis A Cimzia metotrexáttal (MTX) kombinálva javallott: • a közepesen súlyos, illetve súlyos, aktív felnőttkori rheumatoid arthritis (RA) kezelésére javallott azokban az esetekben, amikor a betegségmódosító antireumatikus gyógyszerekre (DMARD-ok), köztük a MTX-ra, adott terápiás válasz nem megfelelő. A Cimzia monoterápiaként is alkalmazható MTX intoleranciában vagy akkor, ha a folyamatos MTX-kezelés nem bizonyul megfelelőnek. • a súlyos, aktív és progresszív felnőttkori RA kezelésére olyan esetekben, amikor sem MTX-tal sem más DMARD-dal nem történt korábbi kezelés. A Cimzia MTX-tal kombinálva kimutatottan lassítja a röntgennel mérhető ízületi károsodás progressziójának ütemét és javítja a fizikai funkciót. Axiális spondyloarthritis A Cimzia súlyos, aktív axiális spondyloarthririsben szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, beleértve: Spondylitis ankylopoetica (AS) (röntgennel igazolt axiális spondyloarthritisként is ismert) Súlyos, aktív spondylitis ankylopoeticaban szenvedő felnőtt betegek, akik nem megfelelően reagáltak a nem-szteroid gyulladáscsökkentőkre (NSAID-k). Axiális spondyloarthritis, az AS radiográfiai bizonyítéka nélkül (röntgennel nem igazolt axiális spondyloarthritisként is ismert) Súlyos, aktív axiális spondyloarthritisben szenvedő felnőtt betegek, akiknél az AS nem bizonyított röntgennel, de az emelkedett C-reaktív proteinnel (CRP) és/vagy mágneses rezonancia képalkotó vizsgálattal (MR) kimutathatók a gyulladás objektív tünetei, illetve akik nem megfelelően reagáltak a nem-szteroid gyulladáscsökkentőkre. Arthritis psoriatica A Cimzia metotrexáttal (MTX) kombinálva az aktív felnőttkori arthritis psoriatica kezelésére javallott azokban az esetekben, amikor a korábbi, betegségmódosító antireumatikus (DMARD) kezelésre adott terápiás válasz nem volt megfelelő. A Cimzia monoterápiaként is alkalmazható metotrexát intoleranciában, vagy akkor, ha a folyamatos metotrexát-kezelés nem bizonyul megfelelőnek. Plakkos psoriasis A Cimzia a közepesen súlyos - súlyos plakkos psoriasis kezelésére javallott olyan felnőtteknél, akik szisztémás terápia várományosai. A terápiás hatásokra vonatkozó részleteket illetően lásd az 5.1 pontot. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A kezelést olyan szakorvosnak kell elindítania és felügyelnie, aki jártas a Cimzia terápiás javallatainak diagnózisában és kezelésében. A betegeknek egy Betegemlékeztető kártyát kell kapniuk. Adagolás Rheumatoid arthritis, arthritis psoriatica, axiális spondyloarthritis, plakkos psoriasis Telítő dózis A Cimzia javasolt kezdő adagja felnőtt betegek számára 400 mg (ez 2 db, egyenként 200 mg-os szubkután injekciót jelent) a 0., 2. és 4. héten. Rheumatoid arthritis és arthritis psoriatica esetében, ahol ez alkalmazható, a MTX adagolását a Cimzia-kezelés alatt is folytatni kell. Fenntartó dózis Rheumatoid arthritis A kezdő dózis után a Cimzia javasolt fenntartó adagja rheumatoid arthritisben szenvedő felnőtt betegek számára kéthetenként adott 200 mg. Amint a klinikai válasz igazolódott, alternatív fenntartó adagolásként meg lehet fontolni a négyhetente adott 400 mg-os dózist. Ahol ez alkalmazható, a MTX adagolását a Cimzia-kezelés alatt is folytatni kell. Axiális spondyloarthritis A kezdő dózis után a Cimzia javasolt fenntartó adagja axiális spondyloarthritisben szenvedő felnőtt betegek számára kéthetenként adott 200 mg vagy négyhetenként adott 400 mg. Legalább 1 éves Cimzia-kezelést követően tartós remisszióban lévő betegeknél megfontolható a 4 hetente adott, csökkentett, 200 mg-os fenntartó dózis (lásd 5.1 pont). Arthritis psoriatica A kezdő dózis után a Cimzia javasolt fenntartó adagja arthritis psoriaticában szenvedő felnőtt betegek számára kéthetente adott 200 mg. Amint a klinikai válasz igazolódott, alternatív fenntartó adagolásként meg lehet fontolni a négyhetente adott 400 mg-os dózist. Ahol ez alkalmazható, a MTX adagolását a Cimzia-kezelés alatt is folytatni kell. A fenti indikációk esetében a rendelkezésre álló adatok szerint klinikai választ rendszerint 12 hetes kezelés után lehet elérni. A kezelés folytatását alaposan meg kell fontolni azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés első 12 hetében nem mutatkoznak pozitív terápiás hatások. Plakkos psoriasis A plakkos psoriasisban szenvedő felnőtt betegeknél a kezdő dózist követően a Cimzia fenntartó dózisa 2 hetente 200 mg. A nem kielégítő választ adó betegeknél megfontolandó a 2 hetente alkalmazott 400 mg-os dózis (lásd 5.1 pont). A plakkos psoriasisban szenvedő felnőttekről rendelkezésre álló adatok alapján a klinikai választ általában 16 hetes kezelés alatt érik el. Körültekintően mérlegelni kell a folyamatos kezelést azoknál a betegeknél, akiknél nincs bizonyíték a terápiás előnyre az első 16 hetes kezelés során. Néhány beteg esetében, akik kezdetben részleges választ mutatnak, elképzelhető javulás a 16 hetet meghaladó folytatólagos kezelés mellett. Kihagyott adag Azoknak a betegeknek, akik kihagynak egy adagot, azt kell tanácsolni, hogy adják be maguknak a Cimzia következő dózisát, amint eszükbe jut, majd folytassák a további adagok beinjekciózását az utasítások szerint. Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők (< 18 évesek) A Cimzia biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és 18 év alatti serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Idősek (? 65 évesek) Nincs szükség dózismódosításra. A populációs farmakokinetikai analízisek nem mutattak ki életkorral összefüggő hatásokat (lásd 5.2 pont). Vese- és májkárosodás A Cimziát ezekben a betegpopulációkban nem vizsgálták. Nem adhatók adagolási ajánlások (lásd 5.2 pont). Az alkalmazás módja Az előretöltött fecskendő teljes tartalma (1 ml) kizárólag szubkután injekcióként adható be. Az injekció beadására alkalmas helyek többek között a comb vagy a hasi tájék. Az injekciózás technikájának elsajátítását célzó képzést követően a beteg beadhatja magának a készítményt az előretöltött fecskendő alkalmazásával, ha a kezelőorvos ezt megfelelőnek találja, és ehhez szükség szerint orvosi felügyeletet biztosít. A tűvédővel ellátott előretöltött fecskendőt csak egészségügyi szakemberek alkalmazhatják. A kezelőorvosnak meg kell beszélnie a beteggel, hogy melyik injekciós kiszerelés alkalmazása a legmegfelelőbb. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy bármely, a 6.1 pontban felsorolt segédanyagával szembeni túlérzékenység. Aktív tuberculosis, illetve egyéb súlyos infekciók, pl. sepsis vagy opportunista fertőzések (lásd 4.4 pont). Közepesen súlyos vagy súlyos szívelégtelenség (NYHA III/IV osztály) (lásd 4.4 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében, az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni. Infekciók A betegeket a Cimzia-kezelés előtt, alatt és után szigorú megfigyelés alatt kell tartani az infekciók jelei és tünetei tekintetében, beleértve ebbe a tuberculosist is. Mivel a certolizumab-pegol eliminációja akár 5 hónapig is eltarthat, a monitorozást ezen periódus alatt is folytatni kell (lásd 4.3 pont). Cimzia-kezelés nem indítható klinikailag jelentős, aktív fertőzésben, többek között krónikus vagy lokalizált infekciókban szenvedő betegeknél egészen addig, amíg az adott fertőzés nem kontrollálható (lásd 4.3 pont). Azokat a betegeket, akiknél a Cimzia-kezelés során új fertőzések jelentkeznek, szoros megfigyelés alá kell vonni. Amennyiben a betegnél új, súlyos fertőzés alakul ki, a Cimzia alkalmazását egészen addig fel kell függeszteni, amíg az infekció nem tartható kordában. A kezelőorvosnak megfelelő körültekintéssel kell eljárnia azokban az esetekben, amikor a Cimziát olyan betegeknél szándékozik alkalmazni, akiknek kórelőzményében visszatérő vagy opportunista fertőzés vagy fertőzések kialakulását esetleg elősegítő alapbetegség szerepel, beleértve ebbe az egyidejű immunszupresszív gyógyszerkészítmények alkalmazását is. Az alapbetegség és az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek miatt a rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél nem feltétlenül jelennek meg a fertőzés olyan tipikus tünetei, mint pl. a láz. Ezért bármilyen fertőzés korai jeleinek, főként a súlyos infekciók atípusos klinikai manifesztációinak felismerése kritikus fontosságú annak érdekében, hogy a lehető leghamarabb fel lehessen állítani a diagnózist és el lehessen kezdeni a megfelelő terápiát. A Cimziát kapó betegeknél beszámoltak súlyos fertőzések, többek között sepsis és tuberculosis (beleértve a miliaris, disszeminált és extrapulmonaris megbetegedéseket is), illetve opportunista fertőzések (pl. histoplasmosis, nocardia, candidiasis) előfordulásáról. Ezen esetek közül néhány fatális kimenetelű volt. Tuberculosis A Cimzia-kezelés előtt minden beteget ki kell vizsgálni mind az aktív, mind az inaktív (látens) tuberculosis fertőzés tekintetében. Azoknál a betegeknél, akiknek személyes kórtörténetében tuberculosis szerepel, a vizsgálatnak ki kell terjednie a részletes anamnézisre, az aktív tuberculosisos betegekkel való lehetséges érintkezésre, valamint a megelőző, illetve aktuálisan kapott immunoszuppresszív kezelésre. Megfelelő szűrővizsgálatokat, pl. tuberculin bőrtesztet és mellkasröntgent kell elvégezni minden betegnél (ezekre helyi ajánlások vonatkozhatnak). A tesztek elvégzését ajánlott bejegyezni a Betegemlékeztető kártyára. A gyógyszert elrendelő orvosnak gondolnia kell a hamis negatív tuberculin bőrpróba eredmény lehetőségére, különösen a súlyosan beteg vagy immunkompromittált egyéneknél. Amennyiben aktív tuberculosist diagnosztizálnak a kezelés előtt vagy után, a Cimzia-kezelést nem szabad elkezdeni, illetve fel kell függeszteni (lásd 4.3 pont). Amennyiben inaktív ('látens') tuberculosis feltételezhető, tuberculosis kezelésében jártas orvossal való konzultáció szükséges. Az alábbiakban felsorolt minden esetben alaposan fel kell mérni a Cimzia-kezelés előny/kockázat arányait. Látens tuberculosis diagnosztizálásakor megfelelő, a helyi ajánlások szerinti, TBC elleni terápiát kell elindítani a Cimzia-kezelés megkezdése előtt. A Cimzia-kezelést megelőző anti-tuberculosis terápia azoknál a betegeknél is megfontolandó, akiknek kórtörténetében látens vagy aktív tuberculosis szerepel, akiknél nem igazolható megfelelő kezelés elvégzése, és akiknél a negatív látens tuberculosis teszt ellenére a tuberculosis jelentős kockázata áll fent. A Cimzia-kezelés előtt gondolni kell a tuberculosis biológiai teszttel való ellenőrzésére, ha a BCG vakcináció ellenére fennáll a látens tuberculosis bármilyen lehetősége. Az előzetes vagy egyidejű profilaktikus tuberkulózis-kezelés ellenére előfordultak a TNF-antagonistákkal, így a Cimziával kezelt betegeknél is aktív tuberculosisos esetek. Néhány olyan betegnél, akiknek aktív tuberculosisát sikeresen kezelték, a Cimzia-kezelés alatt a tuberculosis újra fellépett. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy kérjenek orvosi segítséget, ha tuberculosis fertőzésre utaló jelek/tünetek (pl. perzisztáló köhögés, sorvadás/fogyás, hőemelkedés, apátia) jelentkeznek a Cimzia-kezelés alatt vagy után. Hepatitis B vírus (HBV) reaktiváció A hepatitis B vírust (HBV) krónikusan hordozó (azaz surface-antigén pozitív) TNF-antagonistákat, köztük certolizumab-pegolt kapó betegeknél előfordult a vírus reaktiválódása. Néhány eset halállal végződött. A betegeknél a Cimzia-kezelés megkezdése előtt ki kell vizsgálni a HBV-fertőzés meglétét. HBV-fertőzöttnek bizonyult betegek esetében tanácsos a B vírushepatitis kezelésében gyakorlott szakorvossal konzultálni. A Cimzia-kezelést igénylő, hepatitis B vírust hordozó betegeknél a kezelés alatt, valamint a kezelés befejezése után több hónapig gondosan figyelni kell az aktív hepatitis B vírusfertőzés okozta panaszok és tünetek megjelenésére. Nem állnak rendelkezésre megfelelő adatok a HBV-hordozó betegeknek a HBV reaktiválódásának megelőzése céljából a TNF-antagonista kezeléssel egyidejűleg alkalmazott antivirális terápiájával kapcsolatban. A HBV reaktiválódása esetén a betegeknél a Cimzia-kezelést meg kell szakítani, és a hatékony antivirális terápia mellett megfelelő szupportív kezelést kell kezdeni. Malignitások és lymphoproliferativ rendellenességek A TNF-antagonista-kezelés malignitások kialakulásában játszott potenciális szerepe nem ismert. Körültekintés szükséges, amikor olyan betegek TNF-antagonista-kezelését kell megfontolni, akiknek kórtörténetében malignitás szerepel, illetve akkor, ha a betegnél a terápia során fejlődtek ki rosszindulatú folyamatok. A jelenlegi ismeretek alapján nem zárható ki lymphoma, leukaemia vagy egyéb malignitás kialakulásának esetleges kockázata a TNF-antagonistákkal kezelt betegeknél. Cimziával és egyéb TNF-antagonistával végzett klinikai vizsgálatokban több esetben számoltak be lymphoma és egyéb malignitások előfordulásáról a TNF-antagonistát kapó betegeknél, mint a kontroll csoport placebo-kezelésben részesülő betegeinél (lásd 4.8 pont). Posztmarketing tapasztalatok alapján leukaemiás eseteket jelentettek TNF-antagonistával kezelt betegeknél. Lymphoma és leukaemia fokozott kockázata áll fenn rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél, akik rendkívül aktív, tartós gyulladásban szenvednek, ami megnehezíti a rizikó felmérését. Nem végeztek vizsgálatokat olyan betegek bevonásával, akiknek kórtörténetében malignitás szerepelt, illetve a vizsgálatokban nem folytatták a kezelést azoknál, akiknél a Cimzia-terápia során rosszindulatú folyamat alakult ki. Bőrrák Melanoma és Merkel-sejtes carcinoma előfordulásáról számoltak be TNF-antagonistákkal, köztük certolizumab-pegollal kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). Ajánlatos a bőr időszakonkénti vizsgálata, különösen olyan betegeknél, akiknél a bőrrák fokozott kockázata áll fenn. Gyermekgyógyászati malignitások Posztmarketing tapasztalatok alapján rosszindulatú megbetegedéseket jelentettek - melyek néhány esetben fatális kimenetelűek voltak - olyan gyermekeknél, serdülőknél és fiatal (legfeljebb 22 éves) felnőtteknél, akiket TNF-antagonistákkal kezeltek (a terápia kezdete ? 18 éves kor). Az esetek körülbelül fele lymphoma volt. A többi eset különböző rosszindulatú betegségekből tevődött össze, és ritka malignus betegségek is előfordultak, általában egyidejű immunszuppresszióhoz társulva. Nem zárható ki a malignus betegségek kialakulásának kockázata a TNF-antagonistákkal kezelt gyermekeknél és serdülőknél. TNF-antagonistákkal kezelt betegeknél hepatosplenikus T-sejtes lymphoma (HSTCL) posztmarketing eseteiről számoltak be. A T-sejtes lymphomák ezen ritka típusa nagyon agresszív lefolyású és általában halálos kimenetelű megbetegedés. A jelentett TNF-antagonista esetek többsége Crohnbetegségben vagy colitis ulcerosában szenvedő, serdülőkorú és fiatal felnőtt férfiaknál fordult elő. A diagnózis felállításakor vagy azt megelőzően ezen betegek majdnem mindegyike részesült azatioprinnal vagy 6-merkaptopurinnal és egyidejűleg valamely TNF-antagonistával végzett immunszupresszív kezelésben. A hepatosplenikus T-sejtes lymphoma kialakulásának kockázata nem zárható ki Cimziával kezelt betegeknél. Krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) Egy másik TNF-antagonista, az infliximab alkalmazását értékelő, feltáró klinikai vizsgálatban résztvevő, közepesen súlyos, illetve súlyos, krónikus obstruktív tüdőbetegségben (COPD) szenvedő betegeknél több, főként a tüdőt, a fejet és a nyakat érintő malignitás előfordulásáról számoltak be az infliximabbal kezelt betegeknél, mint a kontroll csoportban. Mindegyik beteg erős dohányos volt. Ezért kellő elővigyázatosság szükséges, amikor TNF-antagonistát alkalmaznak COPD-ben szenvedő, illetve az erős dohányzás miatt malignitás fokozott kockázatának kitett betegeknél. Pangásos szívelégtelenség A Cimzia ellenjavallt közepesen súlyos vagy súlyos szívelégtelenségben (lásd 4.3 pont). Egyéb TNF-antagonistákkal végzett klinikai vizsgálatban a pangásos szívelégtelenség rosszabbodását és a pangásos szívelégtelenség miatti mortalitás emelkedését figyelték meg. Pangásos szívelégtelenség eseteiről a Cimziával kezelt, rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél is beszámoltak. A Cimzia kellő körültekintéssel alkalmazandó enyhe szívelégtelenségben (NYHA I/II osztály). A Cimzia-kezelést fel kell függeszteni azoknál a betegeknél, akiknél pangásos szívelégtelenség új tünetei alakulnak ki vagy a meglévő tünetek rosszabbodnak. Haematologiai reakciók Pancytopeniáról, beleértve az aplasticus anaemiát is, ritkán számoltak be a TNF-antagonistákkal kapcsolatosan. A vérrendszert érintő mellékhatásokat, többek között orvosilag jelentős cytopeniát (pl. leukopeniát, pancytopeniát és thrombocytopeniát) jelentettek a Cimziával összefüggésben (lásd 4.8 pont). Minden beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy azonnal forduljanak orvoshoz, ha vér dyscrasiákra vagy fertőzésekre utaló jelek vagy tünetek (pl. perzisztáló láz, véraláfutás, vérzés, sápadtság) alakulnak ki náluk a Cimzia alkalmazása alatt. Az igazoltan jelentős haematologiai rendellenességekben szenvedő betegeknél megfontolandó a Cimzia-kezelés leállítása. Neurológiai történések A TNF-antagonisták alkalmazása ritkán összefüggésbe hozható új demyelinizációs betegség, többek között sclerosis multiplex kialakulásával, a meglévő rendellenesség klinikai tüneteinek exacerbatiojával és/vagy a betegség radiográfiás bizonyítékának megjelenésével. Meglévő vagy nemrégiben kialakult demyelinizációs rendellenességben szenvedő betegnél a TNF-antagonista-terápia előnyeit és kockázatait alaposan mérlegelni kell a Cimzia-kezelés elkezdése előtt. Ritkán neurológiai megbetegedések eseteiről, többek között görcsrohamról, neuritisről és perifériás neuropathiáról számoltak be a Cimziával kezelt betegeknél. Túlérzékenység Ritkán súlyos túlérzékenységi reakciókról számoltak be a Cimzia beadását követően. E reakciók egy része a Cimzia első alkalmazását követően lépett fel. Amennyiben súlyos reakciók következnek be, a Cimzia adagolását azonnal fel kell függeszteni és megfelelő kezelést kell elindítani. A Cimzia alkalmazásával kapcsolatosan csupán korlátozott adatok állnak rendelkezésre olyan betegekre vonatkozóan, akiknél súlyos túlérzékenységi reakció lépett fel egy másik TNF-antagonistával szemben; ezeknél a betegeknél kellő óvatosság szükséges. Latex-érzékenység A Cimzia előretöltött fecskendő eltávolítható kupakjának belsejében található tűvédő kupak természetes gumilatex-származékot tartalmaz (lásd 6.5 pont). A természetes gumilatex-szel való érintkezés súlyos allergiás reakciókat okozhat a latexre érzékeny személyeknél. A Cimzia előretöltött fecskendő eltávolítható tűvédő kupakjában eddig nem mutattak ki természetes antigén hatású latex fehérjét. Mindazonáltal latex-érzékeny egyéneknél nem zárható ki teljesen a túlérzékenységi reakció lehetséges kockázata. Immunszuppresszió Mivel a tumornekrózis faktor (TNF) gyulladást vált ki és celluláris immunválaszt modulál, fennáll annak a lehetősége, hogy a TNF-antagonisták, köztük a Cimzia is, olyan fokú immunszuppressziót idéznek elő, ami befolyásolja a gazdaszervezet fertőzések és malignus folyamatok elleni védelmét. Autoimmunitás A Cimzia-kezelés antinukleáris antitestek (ANA) képződéséhez és nem gyakran lupus-szerű szindróma kialakulásához vezethet (lásd 4.8 pont). A hosszú távú Cimzia-kezelés autoimmun betegség kialakulására gyakorolt hatása nem ismert. Amennyiben a betegnél a Cimzia-kezelést követően lupus-szerű szindrómára utaló tünetek jelentkeznek, a kezelést fel kell függeszteni. A Cimziát célzottan, lupus populációban nem vizsgálták (lásd 4.8 pont). Vakcinációk A Cimziával kezelt betegek kaphatnak védőoltást, az élő vakcinák kivételével. A Cimziát kapó betegekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre az élő vakcinációra adott válasszal vagy az élő vakcinák által átvitt másodlagos fertőzésekkel kapcsolatos adatok. Élő vakcinák nem alkalmazhatók a Cimziával egyidejűleg. Egy rheumatoid arthritisben szenvedő betegeken végzett, placebokontrollos klinikai vizsgálatban hasonló antitest válaszreakciót figyeltek meg a Cimziával, illetve a placebóval kezelt csoportok esetében, amikor a Cimziával egyidejűleg pneumococcus poliszacharid vakcinát és influenza vakcinát alkalmaztak. Azoknál a betegeknél, akik Cimziát és egyidejűleg metotrexátot kaptak, kisebb volt a humorális válasz, mint azoknál, akiket csak Cimziával kezeltek. Ennek klinikai jelentősége nem ismert. Egyéb biológiai gyógyszerek (biologics) egyidejű alkalmazása Súlyos fertőzésekről és neutropeniáról számoltak be azokban a klinikai vizsgálatokban, amelyekben anakinrát (egy interleukin-1 antagonista) vagy abataceptet (egy CD28 modulátor) és egy másik TNF-antagonistát, etanerceptet alkalmaztak együtt, ugyanakkor az önmagában alkalmazott TNF-antagonista-terápiához képest nem voltak tapasztalhatók további előnyök. Az egyéb TNF-antagonisták és az abatacept- vagy anakinra-kezelések kombinációjakor tapasztalt mellékhatások jellemzői alapján hasonló toxicitás kialakulása várható az anakinra vagy abatacept, illetve más TNF-antagonista együttes alkalmazásakor. Ezért a certolizumab-pegol és anakinra vagy abatacept kombinált alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont). Sebészeti beavatkozás A biztonságosságra vonatkozóan korlátozott tapasztalatok állnak rendelkezésre a Cimziával kezelt betegeknél végzett műtéti beavatkozások tekintetében. A certolizumab-pegol 14 napos felezési idejét figyelembe kell venni a sebészeti beavatkozás tervezésekor. A műtéti beavatkozásra szoruló, Cimziával kezelt betegeknél szigorúan monitorozni kell a fertőzések esetleges kialakulását, és meg kell tenni a megfelelő intézkedéseket. Aktivált parciális thromboplastin-idő (aPTT) vizsgálat Bizonyos véralvadás-vizsgálatotokkal létrejövő interferenciát észleltek a Cimziával kezelt betegeknél. A Cimzia hamis, emelkedett aPTT vizsgálati eredményeket idézhet elő a véralvadási zavarokban nem szenvedő betegeknél. Ezt a hatást a Diagnostica Stago PTT-Lupus Anticoagulant (LA) és Standard Target Activated Partial Thromboplastin time (STA-PTT) Automate tesztjeinél, valamint az Instrumentation Laboratories HemosIL APTT-SP folyadék és HemosIL liofilizált szilícium-dioxid tesztjeinél figyelték meg. Egyéb aPTT vizsgálatok ugyancsak érintettek lehetnek. Nincs arra vonatkozó bizonyíték, hogy a Cimzia-kezelés in vivo is hatást gyakorolna a véralvadásra. A Cimzia-kezelést kapott betegek rendellenes véralvadási eredményeit fokozott odafigyeléssel kell értékelni. Thrombin-idő (TT) és prothrombin-idő (PT) vizsgálatokkal létrejövő interferenciát nem figyeltek meg. Idősek A klinikai vizsgálatokban, a fiatalabb egyénekhez képest egyértelműen nagyobb incidenciával fordultak elő fertőzések a 65 éves vagy idősebb alanyoknál, bár az idevonatkozó tapasztalatok korlátozottak. Körültekintés szükséges az idős betegek kezelésekor és különös figyelmet kell szentelni a fertőzések előfordulásának. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Cimzia kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Szédülés (többek között vertigo, látászavar és kimerültség) bekövetkezhet a Cimzia alkalmazását követően (lásd 4.8 pont). 4.9 Túladagolás Klinikai vizsgálatok során nem figyeltek meg dózislimitáló toxicitást. Többszörös, akár 800 mg-os szubkután, illetve 20 mg/ttkg intravénás dózisokat is alkalmaztak. Túladagoláskor a beteg szoros monitorozása ajánlott a nemkívánatos reakciók, illetve mellékhatások tekintetében, valamint azonnali megfelelő tüneti kezelés elindítása szükséges. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Egy populációs farmakokinetikai analízis alapján a metotrexáttal, kortikoszteroidokkal, nem-szteroid gyulladásgátlókkal (NSAID-ok) és analgetikumokkal végzett egyidejű kezelés nem mutatott a certolizumab-pegol farmakokinetikájára gyakorolt hatást. Certolizumab-pegol és anakinra vagy abatacept kombinációja nem javasolt (lásd 4.4 pont). Cimzia és metotrexát együttes alkalmazása nem gyakorolt szignifikáns hatást a metotrexát farmakokinetikájára. Vizsgálat-vizsgálat közötti összehasonlításban a certolizumab-pegol farmakokinetikája az egészséges egyéneknél előzőleg tapasztaltakhoz hasonlónak mutatkozott. 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Rheumatoid arthritis A Cimziát 4049 rheumatoid arthritisben szenvedő betegnél vizsgálták kontrollált, nyílt végű vizsgálatokban egészen 92 hónapon keresztül. A placebokontrollos vizsgálatokban a Cimziát kapó betegek a placebo csoporthoz képest megközelítőleg négyszer hosszabb ideig voltak kitéve a gyógyszer hatásának. Ez az expozícióban jelentkező különbség elsődlegesen abból adódik, hogy a placebót kapó betegek nagyobb valószínűséggel hagyták abba idő előtt a kezelést. Ezen túlmenően az RA-I és RA-II vizsgálatokban kötelezően előírták a nem reagáló betegek kizárását a 16. héten, akiknek többsége placebót kapott. A kontrollált klinikai vizsgálatok során a kezelést mellékhatások miatt felfüggeszteni kényszerülő betegek aránya 4,4% volt a Cimziával és 2,7% a placebóval kezel betegeknél. A leggyakoribb mellékhatások a "Fertőző betegségek és parazitafertőzések" szervrendszer osztályba tartoztak. Fertőző betegségekről és parazitafertőzésekről a Cimziát kapó betegek 14,4%-ánál és a placebóval kezelt betegek 8,0%-ánál, míg általános tünetekről, illetve az alkalmazás helyén fellépő reakciókról a Cimzia-kezelésben részesülők 8,8%-ánál, valamint a placebót szedő betegek 7,4%-ánál, a bőr és a bőr alatti szövet betegségeiről pedig a Cimziát kapó betegek 7,0%-nál és a placebóval kezelt betegek 2,4%-nál számoltak be. Axiális spondyloarthritis A Cimziát először 325, aktív axiális spondyloarthritisben (ideértve a spondylitis ankylopoeticát és a röntgennel nem igazolt axiális spondyloarthritist) szenvedő betegnél az AS001 klinikai vizsgálatban vizsgálták 4 éven át, amely egy 24 hetes placebokontrollos fázisból állt, amelyet egy 24 hetes dózis- vak periódus és egy 156 hetes nyílt kezelési periódus követett. A Cimziát ezt követően 317 röntgennel nem igazolt axiális spondyloarthritisben szenvedő betegnél tesztelték egy 52 hétig tartó placebokontrollos vizsgálatban (AS0006). A Cimziát vizsgálták axiális spondyloarthritisben szenvedő betegeknél is (ideértve a spondylitis ankylopoeticát és a röntgennel nem igazolt axiális spondyloarthritist) egy klinikai vizsgálatban legfeljebb 96 hétig, amely egy 48 hetes nyílt, bevezető fázisból állt (N=736), amelyet egy 48 hetes placebokontrollos fázis követett (N=313) tartós remisszióban lévő betegeknél (C-OPTIMISE). A Cimziát egy 96 hetes, nyílt elrendezésű vizsgálatban is tanulmányozták 89 olyan axiális spondyloarthritisben szenvedő beteg bevonásával, akiknek a kórtörténetében dokumentáltan szerepeltek anterior uveitises fellángolások. A betegek gyógyszerbiztonságossági profilja mind a 4 vizsgálatban összhangban volt a rheumatoid arthritisben szenvedő betegekével és a Cimziával szerzett korábbi tapasztalatokkal. Arthritis psoriatica A Cimziát 409, arthritis psoriaticában szenvedő betegnél a PsA001 klinikai vizsgálatban vizsgálták 4 éven át, amely egy 24 hetes placebokontrollos fázisból állt, amelyet egy 24 hetes dózis-vak periódus és egy 168 hetes nyílt kezelési periódus követett. A Cimziával kezelt, arthritis psoriaticában szenvedő betegek gyógyszerbiztonságossági profilja összhangban volt a rheumatoid arthritisben szenvedő betegekével és a Cimziával szerzett korábbi tapasztalatokkal. Plakkos psoriasis A Cimziát 1112, psoriasisban szenvedő betegnél, kontrollált és nyílt vizsgálat keretében 3 éven át követték. A III. fázisú programban a kezdeti és fenntartó időszakokat egy 96 hetes nyílt elrendezésű kezelési időszak követte (lásd 5.1 pont). A 2 hetente alkalmazott 400 mg Cimzia és a 2 hetente alkalmazott 200 mg Cimzia hosszú távú biztonságossági profilja általában hasonló volt a Cimziával szerzett korábbi tapasztalatokkal. A 16 héten át tartó kontrollos klinikai vizsgálatok során azoknak a betegeknek az aránya, akiknél súlyos nemkívánatos eseményeket tapasztaltak, 3,5% volt a Cimzia esetében, illetve 3,7% a placebónál. Azoknak a betegeknek az aránya, akik abbahagyták a kezelést a kontrollos klinikai vizsgálatok során tapasztalt nemkívánatos események miatt, 1,5% volt a Cimzia készítménnyel kezelt betegeknél, illetve 1,4% a placebóval kezelt betegeknél. A 16 hét során jelentett leggyakoribb mellékhatások a Fertőző betegségek és parazitafertőzések szervrendszeri osztályokhoz tartoztak, amelyekről 6,1%-ban a Cimziát kapó betegeknél és 7%-ban a placebót kapó betegeknél számoltak be, Általános tüneteket és az alkalmazás helyén fellépő reakciókat a Cimziát kapó betegek 4,1%-ánál, illetve a placebót kapó betegek 2,3%-ánál jelentettek, valamint A bőr és a bőr alatti szövet betegségeiről és tüneteiről a Cimziát kapó betegek 3,5%-ánál, illetve a placebót kapó betegek 2,8%-ánál számoltak be. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az elsősorban a placebokontrollos klinikai vizsgálatok során tapasztalt, valamint a forgalomba hozatal kategóriák a következők szerint kerülnek meghatározásra: Nagyon gyakori (? 1/10); Gyakori (? 1/100 - < 1/10); Nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100); Ritka (? 1/10 000 - < 1/1000); Nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert gyakoriságú (a rendelkezésre álló adatok alapján nem becsülhető meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 1. táblázat A klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően tapasztalt mellékhatások Szervrendszer osztály Gyakoriság Mellékhatások Fertőző betegségek és parazitafertőzések Gyakori bakteriális fertőzések (beleértve az abscessust) vírusfertőzések (beleértve a herpes zostert, papilloma vírust, influenzát is) Nem gyakori sepsis (ideértve a több szervet érintő működési elégtelenséget és a septicus sokkot is), tuberculosis (beleértve a miliaris, disszeminált és extrapulmonaris betegséget is), gombás fertőzések (beleértve az opportunista fertőzéseket is) Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Nem gyakori vérképzőrendszeri és nyirokrendszeri rosszindulatú betegségek (beleértve a lymphomát és a leukaemiát is), szolidszerv-tumorok, nem-melanoma jellegű bőrrák, precarcinomás léziók (beleértve az orális leukoplakiát, melanocytás nevust is), benignus tumorok és ciszták (ideértve a bőr papillomát is) Ritka emésztőrendszeri tumorok, melanoma Nem ismert Merkel-sejtes carcinoma*, Kaposi-sarcoma Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Gyakori eosinophiliás betegségek, leukopenia (beleértve a neutropaeniát, lymphopaeniát is) Nem gyakori anaemia, lymphadenopathia, thrombocytopaenia, thrombocytosis Ritka pancytopaenia, splenomegalia, erythrocytosis, abnormális fehérvérsejt morfológia Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori vasculitisek, lupus erythematosus, gyógyszer-túlérzékenység (beleértve az anaphylaxiás shockot is), allergiás megbetegedések, autoantitest pozitívitás Ritka angioneuroticus oedema, sarcoidosis, szérumbetegség, panniculitis (beleértve az erythema nodosumot is), a dermatomyositis tüneteinek romlása ** Endokrin betegségek és tünetek Ritka pajzsmirigy megbetegedések Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nem gyakori elektrolit-egyensúly zavarok, dyslipidaemia, étvággyal kapcsolatos rendellenességek, a testtömeg változásai Ritka haemosiderosis Pszichiátriai kórképek Nem gyakori szorongás és hangulatváltozások (beleértve a társuló tüneteket is) Ritka öngyilkossági kísérlet, delírium, mentális zavar Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori fejfájás (többek között migrén), érzékelési zavarok Nem gyakori perifériás neuropathiák, szédülés, tremor Ritka görcsroham, agyideggyulladás, koordináció- vagy egyensúlyzavar Nem ismert sclerosis multiplex*, Guillain-Barré szindróma* Szervrendszer osztály Gyakoriság Mellékhatások Szembetegségek és szemészeti tünetek Nem gyakori látászavarok (beleértve a látásromlást is), szem- és szemhéj fájdalom, könnyelválasztási rendellenességek A fül és az egyensúlyérzékelő szerv betegségei és tünetei Nem gyakori tinnitus, vertigo Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori cardiomyopathiák (többek között szívelégtelenség), ischaemias coronariabetegségek, arrhythmiák (beleértve a pitvarfibrillációt is), palpitatiók Ritka pericarditis, atrioventricularis blokk Érbetegségek és tünetek Gyakori hypertensio Nem gyakori haemorrhagia vagy vérzés (bárhonnan eredő) hypercoagulatio (beleértve a thrombophlebitist, pulmonalis emboliát is), syncope, oedema (ideértve a perifériás, facialis oedemát is), ecchymosisok (beleértve a haematomát és petechiákat is) Ritka cerebrovascularis történés, arteriosclerosis, Raynaud betegség, livedo reticularis, telangiectasia Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nem gyakori asthma és a járulékos tünetek, pleuralis effusio és tünetei, légúti congestio és inflammatio, köhögés Ritka interstitialis tüdőbetegség, pneumonitis, Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori nausea Nem gyakori ascites, gastrointestinalis ulceratio és perforáció, gastrointestinalis traktus gyulladása (bárhol), stomatitis, dyspepsia, abdominalis distensio, oropharyngealis szárazság Ritka odynophagia, hypermotilitás, Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Gyakori hepatitis (beleértve az emelkedett májenzim értékeket is) Nem gyakori hepatopathia (beleértve a cirrhosist is), cholestasis, emelkedett vér bilirubinszint Ritka cholelithiasis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori bőrkiütés Nem gyakori alopecia, újonnan kialakuló vagy súlyosbodó psoriasis (beleértve a psoriasis pustulosa palmoplantarist is) és járulékos állapotok, dermatitis és ekcéma verejtékmirigy rendellenességek, bőrfekély, fényérzékenység, acne, a bőr elszíneződése, száraz bőr, köröm, körömágy betegségek, Ritka bőr exfoliatio és desquamatio, hólyagosodás, a haj textúrájának megváltozása, Stevens-- Johnson-szindróma **, erythema multiforme, lichenoid reakciók A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nem gyakori izombetegségek, a vér emelkedett kreatin-foszfokináz értékei, Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem gyakori vesekárosodás, vér a vizeletben, hólyag és húgycső tünetek Szervrendszer osztály Gyakoriság Mellékhatások Ritka nephropathia (beleértve a nephritist is) A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nem gyakori a menstruációs ciklussal és az uterus vérzéses rendellenességei (beleértve az amenorrheát is), az emlők betegségei Ritka szexuális diszfunkció Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori pyrexia, fájdalom (bárhol jelentkező), asthenia, pruritus (bárhol jelentkező), az injekció beadásának helyén fellépő reakció Nem gyakori hidegrázás, influenza-szerű megbetegedés, megváltozott hőérzékelés, éjszakai verítékezés, bőrpír Ritka fistula (bárhol elhelyezkedő) Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nem gyakori a vér emelkedett alkalikus-foszfatázszintje, megnyúlt alvadási idő Ritka emelkedett húgysavszint a vérben Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Nem gyakori bőrsérülések, meglassult sebgyógyulás *Ezek a mellékhatások a TNF-antagonista gyógyszerosztályra vonatkoznak, a certolizumab-pegollal kapcsolatos incidencia azonban nem ismert. ** Ezek a mellékhatások a TNF-antagonisták gyógyszerosztályával vannak összefüggésben. A következőkben felsorolt, további mellékhatásokat egyéb indikációkban nem gyakran észlelték a Cimziával kapcsolatosan: gastrointestinalis stenosis és obstructiók, általános fizikai állapotromlás, spontán abortusz és azoospermia. Kiválasztott mellékhatások leírása Fertőzések A fertőzések új eseteinek előfordulási gyakorisága placebokontrollos rheumatoid arthritis klinikai vizsgálatokban 1,03 per betegév volt a Cimzia-kezelés alatt állóknál és 0,92 per betegév a placebo-terápiában részesülő betegeknél. A fertőzések elsősorban felső légúti fertőzések, húgyúti fertőzések, alsó légúti fertőzések és herpes vírus fertőzések voltak (lásd 4.3 és 4.4 pont). A placebokontrollált, rheumatoid arthritisben végzett klinikai vizsgálatok során több esetben fordult elő új, súlyos fertőzés a Cimzia kezelési csoportban (0,07 per betegév; minden dózisban), mint a placebónál (0,02 per betegév). A leggyakoribb súlyos fertőzések között szerepelt a tüdőgyulladás és a tuberculosis. A súlyos fertőzések közé sorolhatók az invazív opportunista fertőzések is (pl. pneumocystis, fungalis eredetű oesophagitis, nocardiosis és disseminált herpes zoster). Nincs arra vonatkozó bizonyíték, hogy elnyújtott idejű expozíció mellett emelkedne a fertőzések kockázata (lásd 4.4 pont). Psoriasisnál a placebokontrollos klinikai vizsgálatok során tapasztalt fertőzések új eseteinek előfordulási aránya 1,37 volt betegévenként a Cimzia-kezelésben részesült összes betegnél, illetve 1,59 betegévenként a placebóval kezelt betegeknél. A fertőzések elsősorban felső légúti fertőzésekből és a vírusfertőzésekből (beleértve a herpeszfertőzéseket is) tevődtek össze. A súlyos fertőzések előfordulása 0,02 volt betegévenként a Cimziával kezelt betegeknél. Nem számoltak be súlyos fertőzésről a placebóval kezelt betegeknél. Nincs bizonyíték a fertőzések fokozott kockázatára folytatólagos expozíció mellett. Malignitások és lymphoproliferatív megbetegedések A 9277 betegévet képviselő, összesen 4049 beteg bevonásával végzett Cimzia RA klinikai vizsgálatokban, a bőr nem-melanoma elváltozásait nem számítva, 121 esetben figyelték meg malignitás kialakulását, amelyekből 5 lymphoma volt. A rheumatoid arthritis klinikai vizsgálatokban a lymphoma előfordulási gyakorisága 0,05 per 100 betegév, a melanomáé pedig 0,08 per 100 betegév volt a Cimziával kezelteknél (lásd 4.4 pont). A III. fázisú arthritis psoriatica klinikai vizsgálatban egy lymphomás esetet is megfigyeltek. A nem-melanoma típusú bőrrák kivételével 11 malignus elváltozást figyeltek meg, beleértve 1 lymphoma esetet is, a Cimzia psoriasis klinikai vizsgálatai során, amelyekben összesen 1112 beteget kezeltek, ami 2300 betegévet képvisel. Autoimmunitás Rheumatoid arthritisben végzett, pivotális vizsgálatokban a kiinduláskor ANA negatív betegekből a Cimziával kezeltek közül 16,7% -nál alakult ki pozitív ANA-titer, összehasonlítva a placebocsoport 12,0%-ával. A kiinduláskor anti-dsDNS antitest negatív alanyok közül a Cimziával kezelteknél 2,2%-ban alakult ki pozitív anti-dsDNS antitest titer, összehasonlítva a placebocsoport alanyainál mért 1,0%-kal. Mindkét placebokontrollos, nyílt, nyomon követéses rheumatoid arthritis klinikai vizsgálatban esetenként (nem gyakran) beszámoltak lupus-szerű szindróma előfordulásáról. Ritkán jelentették egyéb immunmediált állapotok kialakulását; a Cimziával való ok-okozati összefüggés azonban nem ismert. A hosszú távú Cimzia-kezelés autoimmun betegségek kialakulására gyakorolt hatása nem ismert. Az alkalmazás helyén fellépő reakciók A placebokontrollos rheumatoid arthritis klinikai vizsgálatokban a Cimziával kezelt betegek 5,8%-ánál alakult ki az alkalmazás helyén fellépő reakció, például erythema, viszketés, haematoma, fájdalom, duzzanat vagy véraláfutás, összehasonlítva a placebót kapó betegeknél tapasztalt 4,8%-kal. Az injekció beadásának helyén a Cimzia-kezelésben részesülő betegek 1,5%-ánál jelentkezett fájdalom, amelyek közül egyik sem tette szükségessé a kezelés felfüggesztését. Kreatin-foszfokináz emelkedés A kreatin-foszfokináz (CPK) emelkedésének gyakorisága általában magasabb volt az axSpA-ban szenvedő betegeknél, az RA populációval összehasonlítva. A gyakoriság mind a placebóval kezelt betegeknél (2,8% az axSpA, illetve 0,4% a RA populációban), mind a Cimziával kezelt betegeknél magasabb volt (4,7% az axSpA, illetve 0,8% a RA populációban). A CPK emelkedése az axSpA vizsgálatban általában enyhe vagy közepes mértékű, átmeneti jellegű és ismeretlen klinikai jelentőségű volt, és nem fordult elő olyan eset, amely a vizsgálatból való kivonáshoz vezetett volna. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: immunszupresszánsok, tumornekrózis faktor alfa (TNF-alfa) inhibitorok, ATC kód: L04AB05 Hatásmechanizmus A Cimzia nagyfokú affinitással rendelkezik a humán TNF-alfa-hoz és 90 pM disszociációs konstanssal (KD) kötődik hozzá. A TNF-alfa a gyulladást előidéző egyik kulcs-citokinin, amely központi szerepet játszik a gyulladásos folyamatban. A Cimzia szelektíven semlegesíti a TNF-alfa-t (4 ng/ml IC90 elegendő a humán TNF-alfa gátlásához, in vitro L929 rágcsáló fibrosarcoma citotoxicitás vizsgálatban) de nem neutralizálja a lymphotoxin alfa-t (TNF-béta). A Cimzia kimutatottan dózisfüggő módon semlegesíti a membránhoz kötött, oldható humán TNF-alfa-t. Monocyták és Cimzia együttes inkubációja a lipopoliszacharid (LPS)-indukálta TNF-alfa- és IL1-béta-termelés dózisfüggő gátlását eredményezte humán monocytákban. A Cimzia nem tartalmazza a teljes antitestben normális körülmények között jelen lévő kristályosítható fragmentum (Fc) régiót, ezért in vitro nem fixálja a komplementet, illetve nem okoz antitestfüggő, sejtmediált citotoxicitást. Nem indukál apoptosist in vitro humán perifériás vérből vett monocytákban vagy lymphocytákban, továbbá nem idéz elő neutrophil degranulatiót. Klinikai hatásosság Rheumatoid arthritis A Cimzia hatásosságát és biztonságosságát 2 randomizált, placebokontrollos, kettős vak klinikai vizsgálatban értékelték 18 éves, illetve ennél idősebb olyan betegeknél, akiknél az aktív rheumatoid arthritis diagnózisát az American College of Rheumatology (ACR) következő kritériumai szerint állították fel; RA-I (RAPID 1) és RA-II (RAPID 2). A betegek mindegyikének legalább 9 vagy ennél több ízülete volt duzzadt és érzékeny, továbbá a kiindulást megelőzően legalább 6 hónapja szenvedtek aktív RA-ben. A Cimziát mindkét vizsgálatban szubkután alkalmazták orálisan adagolt MTX-szel kombinálva, minimum 6 hónapig, stabil, 2 hónapon keresztül legalább heti 10 mg-os dózisokban. Az MTX-szen kívül egyéb DMARD és Cimzia kombinációjáról nincsenek tapasztalatok. A Cimzia hatásosságát és biztonságosságát randomizált, placebokontrollos, kettős vak klinikai vizsgálatban (C-EARLY) értékelték DMARD-naív, aktív RA-ban szenvedő felnőtt betegeknél. A C-EARLY vizsgálatban olyan 18 éves, illetve ennél idősebb betegek vettek részt, akiknek legalább 4 vagy ennél több ízülete volt duzzadt és érzékeny, és akiknél egy éven belül közepesen súlyos vagy súlyos, aktív és progresszív RA-t diagnosztizáltak (a 2010-es ACR / European League Against Rheumatism (EULAR) besorolási kritériumai alapján). A vizsgálat kezdetén a betegek diagnózisától eltelt idő átlagosan 2,9 hónap volt, és a betegek DMARD-naívak voltak (beleértve a MTX-ot is). Mind a Cimziával, mind pedig a placebóval kezelt csoportban a 0. héten MTX adagolását kezdték el (heti 10 mg-os dózsban), amit a 8. hétig fokozatosan emeltek a maximális tolerálható dózis eléréséig (a megengedett minimális dózis: 15 mg/hét, a megengedett maximális dózis: 25 mg/hét volt), és ezt az adagot a vizsgálat során végig fenntartották (a MTX átlagos dózisa a 8. hét után a placebo esetében 22,3 mg, a Cimzia-csoportban pedig 21,2 mg volt). Vizsgálat száma Betegszám Aktív adagolási séma A vizsgálat céljai RA-I (52 hét) 982 400 mg (a 0.,2.,4. héten) MTX-szel 200 mg vagy 400 mg kéthetente MTX-szel A kezelés értékelése jelek és tünetek tekintetében, továbbá a strukturális károsodás megakadályozása. Közös elsődleges végpontok: ACR 20 a 24. héten és a kiinduláshoz képest az mTSS változása az 52. héten RA-II (24 hét) 619 400 mg (a 0.,2.,4. héten) MTX-szel 200 mg vagy 400 mg kéthetente MTX-szel A kezelés értékelése jelek és tünetek tekintetében továbbá a strukturális károsodás megakadályozása. Elsődleges végpont: ACR 20 a 24. héten. C-EARLY (52 hét) 879 400 mg (a 0.,2,4. héten) MTX-szel 200 mg kéthetente MTX-szel A kezelés értékelése a panaszok és tünetek tekintetében, továbbá a strukturális károsodás megakadályozása a DMARD-naív betegeknél. Elsődleges végpont: tartós remisszióban* levő betegek aránya az 52. héten. 2. táblázat A klinikai vizsgálat ismertetése mTSS: módosított összes Sharp pontszám (modified Total Sharp Score) *A tartós remisszió definíciója az 52. héten: a DAS28[ESR] < 2,6 mind a 40., mind az 52. héten. Panaszok és tünetek Az RA-I és RA-II klinikai vizsgálat eredményei a 3. táblázatban láthatók. Mindkét vizsgálatban már az első, illetve a második héttől kezdődően statisztikailag szignifikánsan nagyobb arányú ACR 20 és ACR 50 válasz volt elérhető a placebóhoz képest. Ezek a terápiás válaszok végig fennmaradtak az 52 (RA-I), illetve a 24 hét során (RA-II). Az RA-I-ben kezdetben aktív kezelésre randomizált 783 beteg közül 508 fejezte be az 52 hetes placebokontrollos kezelést és lépett be a nyílt végű kiterjesztett vizsgálatba. Közülük 427 fejezte be a 2 éves, nyílt végű további vizsgálatot, náluk összesen 148 héten át tartott a Cimzia expozíció. A megfigyelt ACR 20 válaszarány ebben az időpontban 91% volt. A DAS28 (ESR) kiinduláshoz mért csökkenése (RA-I) ugyancsak szignifikánsan magasabb (p < 0,001) volt az 52. héten (RA-I), illetve a 24. héten (RA-II) a placebóval összehasonlítva és végig fennmaradt a RA-I nyílt végű, kiterjesztett vizsgálatának két éve alatt. 3. táblázat ACR válaszok az RA-I és RA-II klinikai vizsgálatokban RA-I vizsgálat Metotrexáttal kombinálva (24 és 52 hét) RA-II vizsgálat Metotrexáttal kombinálva (24 hét) Válasz Placebo + MTX N = 199 Cimzia 200 mg + MTX kéthetente N = 393 Placebo + MTX N = 127 Cimzia 200 mg + MTX kéthetente N = 246 ACR 20 24. hét 14% 59%** 9% 57%** 52. hét 13% 53%** N/A N/A 8% 37%** 3% 33%** 52. hét 8% 38%** N/A N/A 3% 21%** 1% 16%* 52. hét 4% 21%** N/A N/A Jelentős klinikai válasza. 1% 13%** Cimzia vs. placebo: * p ? 0,01, ** p < 0,001 a. A jelentős klinikai válasz definíciója: ACR 70 válasz elérése minden értékeléskor, folyamatosan, 6 hónapon keresztül. A kezelések összehasonlításakor Wald p-értékekre hivatkoztak, melyeket a kezelésre és régiókra vonatkozó tényezőkön alapuló logisztikai regresszió alkalmazásával állapítottak meg. A százalékos válaszarány az adatokat szolgáltató egyének számán (n) alapszik, addig a végpontig vagy időpontig, amely N-től eltérő lehet. A C-EARLY vizsgálat teljesítette az elsődleges és a kulcsfontosságú másodlagos végpontjait. A vizsgálat legfontosabb eredményeit a 4. táblázat mutatja be. 4. táblázat: C-EARLY vizsgálat: a tartós remisszióban levő és a tartósan alacsony betegségaktivitású betegek százalékos aránya az 52. héten Válasz Placebo+MTX N = 213 Cimzia 200 mg + MTX N = 655 Tartós remisszió* (DAS28(ESR) < 2,6 mind a 40., mind az 52. héten) 15,0% 28,9%** Tartósan alacsony betegségaktivitás (DAS28(ESR) ? 3,2 mind a 40., mind az 52. héten) 28,6% 43,8%** *A C-EARLY vizsgálat elsődleges végpontja (az 52. hétig) Teljes elemzett halmaz, a hiányzó adatok esetében a non-reszponder imputálás módszert alkalmazták. **Cimzia+MTX vs placebo+MTX: p < 0,001 A p-értéket egy logisztikus regressziós modellel becsülték, a kezelésre, a régióra és a vizsgálat kezdetén az RA diagnózisa óta eltelt időre (? 4 hónap vs > 4 hónap) vonatkozó faktorokkal. A Cimzia+MTX csoport betegeinél már a 2. héten a DAS28 (ESR) kiindulási értékéhez viszonyított, nagyobb mértékű csökkenését figyeltek meg, mint a placebo+MTX csoport esetében, és ez folytatódott az 52. hétig (p < 0,001 minden viziten). A remisszió (DAS28(ESR) < 2,6), az alacsony betegségaktivitási (Low Disease Activity) állapot (DAS28(ESR) ? 3,2), az ACR50 és az ACR70 vizitenkénti értékelése azt igazolta, hogy a Cimzia+MTX kezelés gyorsabb és nagyobb válaszokat eredményezett, mint a placebo+MTX kezelés. Ezek az eredmények fennmaradtak a DMARD-naív betegek 52 hetes kezelése folyamán. Röntgennel igazolt válasz Az RA-I-ben az ízületi struktúra-károsodását az 52. héten röntgennel igazolt módszerekkel mérték és az mTSS, illetve komponenseinek változásával, az eróziós pontszámmal, továbbá az ízületi rés szűkületi (JSN) pontszámmal fejezték ki, és hasonlították össze a kiindulási értékekkel. A Cimziát kapó betegek, a placebóval kezeltekhez képest szignifikánsan kisebb mértékű, röntgennel igazolt progressziót mutattak a 24., illetve 52. héten (lásd a 5. táblázat). A placebocsoportban a betegek 52%-ánál nem következett be röntgennel igazolt progresszió (mTSS ? 0,0) az 52. héten, szemben a Cimzia 200 mg-ot kapó kezelési csoport 69%-os arányával. Placebo + MTX N = 199 Átlag (SD) Cimzia 200 mg + MTX N = 393 Átlag (SD) Cimzia 200 mg + MTX - Placebo + MTX Átlagos különbség mTSS 52. hét 2,8 (7,8) 0,4 (5,7) -2,4 Eróziós pontszám 1,5 (4,3) 0,1 (2,5) -1,4 52. hét 1,4 (5,0) 0,4 (4,2) -1,0 5. táblázat Az RA-I 12 hónapja alatt bekövetkezett változások a p-értékek 0,001-nél kisebbek voltak mind az mTSS-re, mind az erózióra vonatkozóan és ? 0,01 mindkét időpontban a JSN pontszám esetében. Minden egyes mérésben egy variancia-kovariancia-elemzést (ANCOVA) csatoltak a kiinduláshoz képest rangsorolt változásokhoz, amelyekben tényezőként a régió és a kezelés szerepelt, illetve a kiindulási besorolás, mint kovariáns. Az RA-I-ben kezdetben aktív kezelésre randomizált 783 beteg közül 508 fejezte be az 52 hetes placebokontrollos kezelést és lépett be a nyílt végű kiterjesztett vizsgálatba. A strukturális károsodás progressziójának tartós gátlását igazolták a fenti betegek 449 fős alcsoportjában, akik legalább 2 évig folytatták a Cimzia-kezelést (RA-I, illetve nyílt végű kiterjesztett vizsgálat) és értékelhető adatokat szolgáltattak a kétéves periódus végén. A C-EARLY vizsgálatban a Cimzia+ MTX kezelés - összahasonlítva a placebo+MTX-tal - gátolta a röntgennel igazolt progressziót az 52. héten (lásd 6. táblázat). A placebo+MTX csoport betegeinek 49,7%-ánál nem tapasztaltak röntgennel igazolt progressziót az 52. héten (változás az mTSS-ben: ? 0,5), szemben a Cimzia+MTX csoport 70,3%-ával (p < 0,001). 6. táblázat Röntgennel igazolt változás az 52. héten a C-EARLY vizsgálatban Placebo +MTX N = 163 Átlag (SD) Cimzia 200 mg + MTX N = 528 Átlag (SD) Cimzia 200 mg + MTX - Placebo +MTX Különbség* mTSS 52. hét 1,8 (4,3) 0,2 (3,2)** -0,978 (-1,005; -0,500) Eróziós pontszám 52. hét 1,1 (3,0) 0,1 (2,1)** -0,500 (-0,508; -0,366) JSN pontszám 52. hét 0,7 (2,3) 0,1 (1,7)** 0,000 (0,000; 0,000) Röntgennel igazolt halmaz, lineáris extrapolációval. *A változás Hodges-Lehmann-féle pontbecslése és 95%-os aszimptotikus konfidencia intervallum (Moses). **Cimzia+MTX vs placebo+MTX p < 0,001. A p-értéket egy ANCOVA modellel becsülték, figyelembe véve a kezelés, a régió és a vizsgálat kezdetén az RA diagnózisa óta eltelt idő rangsorát (? 4 hónap vs > 4 hónap) mint faktorokat és a kiindulási rangsort mint kovariánst. Fizikai funkcióban mérhető válasz és az egészséggel kapcsolatos eredmények Az RA-I és RA-II során a Cimzia-kezelésben részesülő betegek, a placebóval összevetve, az Egészségi Állapot Kiértékelő Kérdőív Rokkantsági Index (Health Assessment Questionnaire - Disability Index [HAQ-DI]) és a fáradtságot (kimerültséget) jelző Kimerültség Értékeső Skála (Fatigue Assesment Scale [FAS]) alapján jelentős javulásról számoltak be a fizikai funkciók terén az első héttől kezdődően, egészen a vizsgálatok befejezéséig. A Cimziával kezelt betegek a placebóhoz képest mindkét vizsgálatban szignifikánsan nagyobb mértékű javulást jeleztek az SF-36 kérdőív Fizikai és Mentális Komponens Összesítőjében (Physical and Mental Component Summary), továbbá minden terület pontszámai alapján. A fizikai funkciókban, illetve az egészséggel kapcsolatos életminőségben (HRQoL) bekövetkezett javulások további 2 évig fennmaradtak az RA-I kiterjesztett, nyílt végű vizsgálatában. A placebo-terápiában részesülőkhöz képest a Cimziával kezelt betegek statisztikailag szignifikáns javulásról számoltak be a Munka Termelékenységének Felmérése során. A C-EARLY vizsgálatban a Cimzia+MTX-tal kezelt betegek az 52. héten a fájdalom jelentős javulásáról számoltak be az arthritises fájdalom beteg által történő értékelése (Patient Assessment of Arthritis Pain - PAAP) alapján: - 48,5 vs - 44,5 (a legkisebb négyzetek módszere szerinti átlag) (p < 0,05). DoseFlex klinikai vizsgálat: A Cimzia kétféle adagolásának (kéthetenként 200 mg és négyhetenként 400 mg) hatásosságát és biztonságosságát placebóval összehasonlítva értékelték egy 18 hetes, nyílt, bevezető ("run-in") fázisban és egy 16 hetes, randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban, melyben olyan, ACR kritériumok alapján diagnosztizált, aktív rheumatoid arthritisben szenvedő betegek vettek részt, akik MTX-ra nem megfelelően reagáltak. A betegek a vizsgálat kezdeti, nyílt periódusában a 0., a 2. és a 4. héten 400 mg Cimzia telítő dózist, majd kéthetenként 200 mg Cimziát kaptak. A 16. héten reszpondernek bizonyuló (ACR 20 választ elérő) betegeket a 18. héten randomizálták kéthetenként 200 mg Cimziára, négyhetenként 400 mg Cimziára, illetve placebóra, MTX-tal kombinálva további 16 héten át (a teljes vizsgálati időtartam: 34 hét). Az aktív bevezető ("run-in") periódust követően ez a 3 csoport jól kiegyensúlyozott volt a klinikai válasz tekintetében (ACR 20: 83-84% a 18. héten). A vizsgálat elsődleges végpontja az ACR 20 reszponderek aránya volt a 34. héten. A 34. heti eredményeket az 7. táblázat mutatja be. A 34. héten mindkét Cimzia adagolás tartós klinikai választ és a placebóval összehasonlítva statisztikailag szignifikáns különbséget mutatott. Az ACR 20 végpontot mind a kéthetenként adott 200 mg, mind a négyhetenként adott 400 mg Cimzia esetében elérték. 7. táblázat A 34. heti ACR válasz a DoseFlex klinikai vizsgálatban Kezelés a 0-16. hét között 400 mg Cimzia + MTX a 0., a 2. és a 4. héten, majd 200 mg Cimzia + MTX kéthetenként Randomizált, kettős vak kezelés a 18-34. hét között Placebo + MTX N = 69 200 mg Cimzia + MTX kéthetenként N = 70 400 mg Cimzia + MTX négyhetenként N = 69 ACR 20 p-érték* 45% N/A 67% 0,009 65% 0,017 ACR 50 p-érték* 30% N/A 50% 0,020 52% 0,010 ACR 70 p-érték* 16% N/A 30% 0,052 38% 0,005 N/A = nem alkalmazható * A Cimzia 200 mg vs. placebo és a Cimzia 400 mg vs. placebo összehasonlítások Wald p-értékeit egy logisztikai regressziós modellel becsülték, kezelésre vonatkozó faktorokkal. Axiális spondyloarthritis (röntgennel nem igazolt axiális spondyloarthritis és spondylitis ankylopoetica alpopulációk) AS001 A Cimzia hatásosságát és biztonságosságát egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban (AS001) értékelték 325, legalább 18 éves olyan betegnél, aki az Assessment of Spondyloarthritis International Society (ASAS) axiális spondyloarthritisre vonatkozó besorolási feltételei szerint legalább 3 hónapja szenved felnőttkori, aktív axiális spondyloarthritisben. A teljes axiális spondyloarthritisben szenvedő populáció alcsoportokat foglalt magában, a röntgennel igazolt spondylitis ankylopoeticat (AS) (más néven röntgennel igazolt axiális spondyloarthritis), illetve azt, amelyben nem volt röntgennel igazolt axiális spondyloarthritis, [nraxSpA]). A betegeknek a Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) ? 4-es értéke, a gerincfájdalomnak a 0-tól 10-ig terjedő Numerical Rating Scale (NRS) skálán mért ? 4-es értéke szerint, valamint a megemelkedett CRP vagy a Mágneses Rezonancia Képalkotással (MR) frissen igazolt sacroileitis alapján betegségük aktív volt. A betegek nem tolerálták vagy nem megfelelően reagáltak legalább egy NSAID-re. Összesen a betegek 16%-a részesült korábban TNF-gátló kezelésben. A betegeket a Cimzia 400 mg-os telítő dózisával vagy placebóval kezelték a 0., 2. és 4. héten (mindkét kezelés esetében), majd kéthetenként adott 200 mg Cimziával, vagy négyhetenként adott 400 mg Cimziával, illetve placebóval folytatták a kezelést. A betegek 87,7%-a egyidejűleg NSAID-t kapott. Az elsődleges hatásossági végpont a 12. héten mért ASAS20 válaszarány volt. A vizsgálat 24 hetes kettős vak, placebokontrollos kezelési priódusát egy 24 hetes dózis-vak kezelési periódus és egy 156 hetes nyílt kezelési periódus követte. A vizsgálat maximális időtartama 204 hét volt. Az összes beteg Cimzia-kezelésben részesült mind a dózis-vak, mind a nyílt követési periódusban. Összesen 199 beteg (a randomizált betegek 61,2%-a) vett részt a vizsgálatban a 204. hétig. Legfontosabb hatásossági eredmények Az AS001 klinikai vizsgálat 12. hetében a kéthetenként 200 mg Cimziával kezelt betegek 58%-a és a négyhetenként 400 mg Cimziával kezelt betegek 64%-a érte el az ASAS20 választ, összehasonlítva a placebóval kezelt betegek 38%-ával (p < 0,01). A teljes populációban az ASAS20 reszponderek százalékos aránya az 1. héttől a 24. hétig minden viziten (p ? 0,001 valamennyi viziten) klinikai szempontból releváns és szignifikánsan magasabb volt a kéthetenként 200 mg Cimziával és a négyhetenként 400 mg Cimziával kezelt csoportban, a placebocsoporthoz képest. A 12. és a 24. héten az ASAS40 reszponderek aránya magasabb volt a Cimziával kezelt csoportban, a placebóval összehasonlítva. Hasonló eredményeket kaptak mind a spondylitis ankylopoeticás, mind a röntgennel nem igazolt axiális spondyloarthritises alcsoportokban. A nőbetegek ASAS20 válasza statisztikailag nem különbözött szignifikánsan a placebótól a 12. heti időpontig, csak azt követően. Az ASAS 5/6, a Részleges Remisszió és a BASDAI-50 esetében statisztikailag szignifikáns javulást tapasztaltak a 12. és a 24. héten, és ez mind a teljes populációban, mind az alcsoportokban a 48. hétig fennmaradt. Az AS001 klinikai vizsgálat legfontosabb hatásossági eredményeit az 8. táblázat mutatja be. Azoknál a betegeknél, akik bennmaradtak a vizsgálatban, az összes legfontosabb hatásossági eredmény fent említett javulása megmaradt a 204. hétig, minden bevont betegnél és az alcsoportokban is. 8. táblázat Az AS001 klinikai vizsgálat legfontosabb hatásossági eredményei (a betegek százalékában) Paraméterek Spondylitis ankylopoetica (AS) Röntgennel nem igazolt axiális spondyloarthritits Axiális spondyloarthritis teljes populáció Placebo N = 57 Cimzia, összes adagolási típus(a) N = 121 Placebo N = 50 Cimzia, összes adagolási típus(a) N = 97 Placebo N = 107 Cimzia, összes adagolási típus(a) N = 218 ASAS20(b,c) 12. hét 24. hét 37% 33% 60%* 69%** 40% 24% 61%* 68%** 38% 29% 61%** 68%** ASAS40(c,d) 12. hét 24. hét 19% 16% 45%** 53%** 16% 14% 47%** 51%** 18% 15% 46%** 52%** ASAS 5/6(c,d) 12. hét 24. hét 9% 5% 42%** 40%** 8% 4% 44%** 45%** 8% 5% 43%** 42%** Részleges remisszió(c,d) 12. hét 24. hét 2% 7% 20%** 28%** 6% 10% 29%** 33%** 4% 9% 24%** 30%** BASDAI 50(c,d) 12. hét 24. hét 11% 16% 41%** 49%** 16% 20% 49%** 57%** 13% 18% 45%** 52%** (a) Cimzia összes adagolási típus = 400 mg telítő dózissal történő kezelés a 0., 2. és 4. héten, majd kéthetenként 200 mg Cimzia, illetve négyhetenként 400 mg Cimzia adagolás a 0., 2. és 4. héten 400 mg telítő dózissal történő kezelés után (b |