Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. Sárgás-barna színű, ovális, mindkét oldalán enyhén domború filmtabletta. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 37,5 mg tramadol-hidrokloridot (egyenértékű 32,94 mg tramadollal) és 325 mg paracetamolt tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag: 1,25 mg nátriumot tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1. pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag: hidegen duzzadó kukoricakeményítő, karboximetilkeményítő-nátrium (A-típus), mikrokristályos cellulóz (E460), magnézium-sztearát (E470b); Filmbevonat: hipromellóz (E464), titán-dioxid (E171), makrogol 400, sárga vas-oxid (E172), poliszorbát 80; Javallat4.1 Terápiás javallatok A Doreta a közepesen súlyostól a súlyosig terjedő fájdalom tüneti kezelésére javallott. A Doreta alkalmazását olyan betegekre kell korlátozni, akik közepesen súlyostól a súlyosig terjedő fájdalma megítélés alapján tramadol és paracetamol kombinációját igényli (lásd még 5.1 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A Doreta alkalmazását olyan betegekre kell korlátozni, akik közepesen súlyostól a súlyosig terjedő fájdalma megítélés alapján tramadol és paracetamol kombinációját igényli. A dózist a fájdalom intenzitása és az egyes betegek érzékenysége szerint kell beállítani. Általában a fájdalomcsillapítás szempontjából legkisebb hatékony adagot kell kiválasztani. A maximális dózis nem haladhatja meg a napi 8 tablettát (amely 300 mg tramadol-hidrokloriddal és 2600 mg paracetamollal egyenértékű). Az adagolási intervallum nem lehet hat óránál rövidebb. Felnőttek és serdülők (12 évesek vagy idősebbek) Kezdő dózisként két Doreta tabletta ajánlott. További dózisok szükség szerint bevehetők, azonban nem szabad túllépni a napi 8 tablettát (egyenértékű 300 mg tramadol-hidrokloriddal és 2600 mg paracetamollal). Az adagolási intervallum nem lehet rövidebb hat óránál. A Doreta semmilyen körülmények között sem alkalmazható a feltétlenül szükségesnél hosszabb ideig (lásd még 4.4 pont). Ha a betegség természete és súlyossága miatt ismételt alkalmazás, vagy hosszú távú Doreta-kezelés szükséges, akkor gondos, rendszeres monitorozással kell értékelni (lehetőség szerint kezelési szüneteket tartva), hogy szükséges-e folytatni a kezelést. Gyermekek A Doreta hatásosságát és biztonságosságát 12 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. A kezelés ezért nem ajánlott ebben a populációban. Idősek 75 éves korig dózismódosítás nem feltétlenül szükséges, amennyiben klinikailag megnyilvánuló máj- vagy veseelégtelenség nem áll fenn. 75 éven felüli betegeknél az elimináció elhúzódhat. Ezért, amennyiben szükséges, az adagolási intervallumot meg kell növelni a beteg igényei szerint. Veseelégtelenség/dialízis Veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a tramadol eliminációja késleltetett. Ezeknél a betegeknél az adagolási intervallum megnövelését alaposan meg kell fontolni a beteg igénye szerint. Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegeknél a tramadol eliminációja késleltetett. Ezeknél a betegeknél gondosan mérlegelendő az adagolási intervallum növelése a beteg igénye szerint (lásd 4.4 pont). A Doreta paracetamol tartalma miatt súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem alkalmazható (lásd 4.3 pont). Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A tablettákat egészben, elegendő mennyiségű folyadékkal kell lenyelni. A tablettákat nem szabad összetörni vagy szétrágni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagaival, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Alkohol, altatószerek, centrálisan ható fájdalomcsillapítók, opioidok vagy pszichotróp gyógyszerek okozta akut mérgezés. A Doreta nem alkalmazható olyan betegeknél, akik monoamino-oxidáz gátlókat kapnak, vagy ezen szerek megvonását követő két héten belül (lásd 4.5 pont). Súlyos májkárosodás. Kezeléssel nem kontrollált epilepszia (lásd 4.4 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Figyelmeztetések - Felnőtteknél és 12 éves, illetve annál idősebb gyermekeknél és serdülőknél.A Doreta maximális adagját (8 tabletta) nem szabad túllépni.. A véletlen túladagolás elkerülése érdekében tanácsolni kell a betegeknek, hogy ne lépjék túl az ajánlott adagot és orvosi tanács nélkül ne szedjenek egyidejűleg semmilyen más (akár vény nélkül kapható) paracetamol vagy tramadol-hidroklorid tartalmú készítményt. - Súlyos veseelégtelenségben (kreatinin-clearance <10 ml/perc) a Doreta alkalmazása nem ajánlott. - Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a Doreta nem alkalmazható (lásd 4.3 pont). A paracetamol túladagolásának veszélyei nagyobbak a nem cirrhotikus alkoholos májbetegségben szenvedő betegeknél. Közepes fokú májkárosodás esetén az adagolási intervallum meghosszabbítását gondosan kell mérlegelni. - Súlyos légzési elégtelenségben a Doreta alkalmazása nem ajánlott. - A tramadol nem megfelelő helyettesítő szer az opioid-függő betegek számára. Bár opioid-agonista, a tramadol nem képes elnyomni a morfin megvonás tüneteit. - Convulsiókról számoltak be tramadollal kezelt, görcsrohamokra hajlamos, vagy más, a görcsküszöböt csökkentő gyógyszereket (mindenekelőtt szelektív szerotonin-visszavétel gátlókat, triciklusos antidepresszánsokat, antipszichotikumokat, centrálisan ható fájdalomcsillapítókat) szedő, vagy helyi érzéstelenített betegeken. Gyógyszerrel kontrollált epilepsziás, vagy görcsrohamokra hajlamos betegek csak kényszerítő körülmények esetén kezelhetők Doretával. Convulsiókról számoltak be a tramadolt az ajánlott dózisszinteken kapó betegek esetében. A kockázat fokozott lehet, ha a tramadol adagjai meghaladják az ajánlott felső dózishatárt. - Opioid agonisták-antagonisták (nalbufin, buprenorfin, pentazocin) egyidejű alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.5 pont). Alvás alatti légzészavarok Az opioidok alvás alatti légzészavarokat, köztük centrális alvási apnoét (CSA) és alvás alatti hypoxaemiát okozhatnak. Az opioidok alkalmazása dózisfüggően fokozza a CSA kialakulásának kockázatát. CSA-ban szenvedő betegeknél megfontolandó az opioidok összdózisának csökkentése. Szerotonin-szindróma Potenciálisan életveszélyes szerotonin-szindrómáról számoltak be olyan betegek esetén, akik tramadolt kaptak egyéb szerotonerg gyógyszerekkel kombinálva vagy önmagában (lásd 4.5, 4.8 és 4.9 pont). Ha az egyéb szerotonerg gyógyszer egyidejű alkalmazása klinikailag indokolt, a beteg gondos megfigyelése ajánlott, különösen a kezelés megkezdésekor és minden dózisemeléskor. A szerotonin-szindróma tünetei közé tartozhatnak a mentális állapot változásai, a vegetatív labilitás, neuromuscularis rendellenességek és/vagy gastrointestinalis tünetek. Amennyiben szerotonin-szindróma gyanúja merül fel, a tünetek súlyosságától függően mérlegelni kell a dózis csökkentését vagy a kezelés leállítását. A szerotonerg gyógyszerek alkalmazásának leállítása általában gyors javulást eredményez. CYP2D6 metabolizmus A tramadol metabolizmusa a CYP2D6 májenzim által történik. Ha egy betegnél ezen enzim mennyisége nem elegendő vagy teljesen hiányzik, akkor nem biztos, hogy megfelelő fájdalomcsillapító hatás érhető el. A becslések alapján a kaukázusi népcsoportba tartozók mintegy 7%-ánál fennállhat ez az elégtelenség. Ugyanakkor az ultragyors metabolizációjú betegeknél fennáll a lehetősége az opioid-toxicitással összefüggő mellékhatások kialakulásának, még a szokásos dózisok mellett is. Az opioid-toxicitás általános tünetei közé tartozik a zavartság, az aluszékonyság, a felületes légzés, a szűk pupillák, a hányinger, a hányás, a székrekedés és az étvágytalanság. Súlyos esetekben előfordulhat életveszélyes, és nagyon ritkán halálos keringési és légzési elégtelenség. Az ultragyors metabolizáció becsült prevalenciáját a különböző népcsoportokban az alábbi összefoglaló mutatja: Népesség: Prevalencia (%) Afrikai/etiópiai 29% Afroamerikai 3,4-6,5% Ázsiai 1,2-2% Kaukázusi 3,6-6,5% Görög 6,0% Magyar 1,9% Észak-európai 1-2% Posztoperatív alkalmazás gyermekeknél A szakirodalomi publikációk alapján a tramadol alkalmazása gyermekeknél tonsillectomiát és/vagy obstruktív alvási apnoe miatti adenoidectomiát követő posztoperatív szakban ritkán életveszélyes nemkívánatos hatásokhoz vezethet. A posztoperatív fájdalomcsillapítás céljából gyermekeknél alkalmazott tramadol esetében fokozott óvatosság javasolt, az opioid-toxicitás tüneteinek - beleértve a légzési elégtelenséget - szoros monitorozásával. Károsodott légzésfunkciójú gyermekek Nem ajánlott a tramadol alkalmazása olyan gyermekeknél, akiknek a légzésfunkciója károsodott lehet, például neuromuszkuláris betegségekben, súlyos szív- vagy légzőrendszeri betegségekben, felsőlégúti vagy tüdőfertőzésekben, többszörös traumák vagy kiterjedt műtéti beavatkozások esetén. Ezek a tényezők súlyosbíthatják az opioid-toxicitás tüneteit. Mellékvesekéreg-elégtelenség Az opioid analgetikumok időnként reverzibilis mellékvesekéreg-elégtelenséget okozhatnak, amely monitorozást és glükokortikoid-pótló kezelést igényel. Az akut vagy krónikus mellékvesekéreg-elégtelenség tünetei lehetnek például súlyos hasi fájdalom, hányinger és hányás, alacsony vérnyomás, rendkívüli fáradtságérzés, csökkent étvágy és testtömegcsökkenés. Az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Nyugtató hatású készítmények, mint a benzodiazepinek és rokonvegyületeik egyidejű alkalmazásának kockázata A Doreta és nyugtató hatású készítmények, mint pl. a benzodiazepinek és rokonvegyületeik egyidejű alkalmazása szedációt, légzésdepressziót, kómát és halált okozhat. Ezen kockázatok miatt szedatív gyógyszerekkel való együttes rendelését olyan betegeknél kell fenntartani, akiknél az alternatív kezelési lehetőségek nem lehetségesek. Ha az a döntés születik, hogy a Doretát együtt rendelik szedatív gyógyszerekkel, a legalacsonyabb hatásos dózist, és a lehető legrövidebb együttes kezelési időt kell alkalmazni. A betegek szoros megfigyelése szükséges a légzési elégtelenség és szedáció tüneteinek tekintetében. Erre vonatkozóan feltétlenül ajánlott tájékoztatni a betegeket és gondozóikat, hogy tisztában legyenek ezek tüneteivel (lásd 4.5 pont). Hozzászokás és fizikai és/vagy pszichés függőség alakulhat ki akár még terápiás dózisok mellett is. A fájdalomcsillapító terápia klinikai szükségességét rendszeresen felül kell vizsgálni (lásd 4.2 pont). Opioidfüggő betegeknél, illetve azoknál a betegeknél, akiknek a kórelőzményében gyógyszerrel való visszaélés vagy gyógyszerfüggőség szerepel, a kezelés csak rövid ideig és szigorú orvosi ellenőrzés mellett folytatható. A Doretát körültekintően kell alkalmazni koponyasérülteknél, görcsrohamokkal járó betegségre hajlamos betegeknél, epeúti kórképekben, sokkos állapotban, ismeretlen okból módosult tudatállapotban, a légzőközpontot vagy légzésfunkciót érintő problémák vagy koponyaűri nyomásfokozódás esetén A paracetamol túladagolás egyes betegeknél májtoxicitást okozhat. A megvonási tünetek hasonlóak lehetnek az opiát-megvonás során fellépőkhöz még terápiás dózisok esetén és rövid ideig tartó kezelés esetén is (lásd 4.8 pont). A megvonási tünetek a dózis fokozatos csökkentésével elkerülhetők, különösen hosszú távú alkalmazás után. Ritkán beszámoltak függőség és abúzus kialakulásáról (lásd 4.8 pont) Egy vizsgálatban arról számoltak be, hogy a tramadol alkalmazása enfluránnal és dinitrogén-oxiddal végzett általános érzéstelenítés során fokozta az intraoperatív emlékezést. Amíg további információ nem áll rendelkezésre, felületes anesztéziában kerülendő a tramadol alkalmazása. Elővigyázatosság ajánlott, amikor a paracetamolt flukloxacillinnel együtt alkalmazzák, mivel jelentős a kockázata az emelkedett anionréssel járó metabolikus acidózis (high anion gap metabolic acidosis, HAGMA) kialakulásának, különösen a vesekárosodásban, sepsisben, malnutrícióban vagy glutationhiány kialakulását elősegítő egyéb állapotban (pl. alkoholizmus) szenvedő betegek esetében, valamint azon betegeknél, akiknél a paracetamol maximális napi dózisát alkalmazzák. Szoros monitorozás javasolt, beleértve a vizelet 5-oxoprolin-tartalmának ellenőrzését is. Nátrium A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A tramadol-hidroklorid álmosságot, vagy szédülést okozhat - ezt alkohol, vagy más központi idegrendszeri depresszánsok fokozhatják. Amennyiben a beteget ez érinti, a betegnek nem szabad vezetnie vagy gépeket kezelnie. 4.9 Túladagolás A Doreta filmtabletta két hatóanyag állandó kombinációja. Túladagolás esetén a tramadol, a paracetamol vagy mindkét hatóanyag toxicitása okozta tünetek és panaszok egyaránt jelentkezhetnek. A tramadol-túladagolás tünetei Tramadol-mérgezés esetén elvileg a többi centrálisan ható fájdalomcsillapítóéhoz (opioidokéhoz) hasonló tünetekre kell számítani. Ezek elsősorban a következők: pupillaszűkület, hányás, szív-érrendszeri összeomlás, akár kómáig súlyosbodó tudatzavar, görcsrohamok, akár légzésleállásig fokozódó légzésdepresszió. Beszámoltak szerotonin-szindrómáról is. A paracetamol-túladagolás tünetei A túladagolás különös aggodalomra ad okot kisgyermekeknél. A paracetamol túladagolás tünetei az első 24 órában: sápadtság, hányinger, hányás, étvágytalanság és hasi fájdalom. A májkárosodás 12-48 órával lenyelés után válhat észlelhetővé. Glukózanyagcsere-rendellenességek és metabolikus acidosis léphetnek fel. Súlyos mérgezésben a májelégtelenség encephalopathiáig, kómáig súlyosbodhat és halállal végződhet. Heveny veseelégtelenség akut tubuláris necrosissal még súlyos májkárosodás híján is kialakulhat. Szívritmuszavarokról és pancreatitisről is beszámoltak. Májkárosodás lehetséges olyan felnőtteken, akik 7,5-10 gramm vagy több paracetamolt vettek be. Azt tartják, hogy egy fölös mennyiségben jelenlévő toxikus metabolit (melyet általában megfelelően méregtelenít a glutation a paracetamol normál dózisainak bevételekor) irreverzibilisen hozzákötődik a májszövethez. Sürgősségi ellátás - Azonnali áthelyezés szakellátó egységbe. - A légzés- és keringési funkciók fenntartása. - A kezelés megkezdése előtt, a túladagolás után mihamarabb vérmintát kell venni a paracetamol és a tramadol plazmakoncentrációjának méréséhez, továbbá a májfunkciós vizsgálatokhoz. - A májfunkciós vizsgálatokat kiinduláskor (a túladagolás kezdetén) kell elvégezni és 24 óránként ismételni. A májenzimek (GOT, GPT) általában megfigyelt emelkedése egy-két hét elteltével normalizálódik. - A gyomrot a beteg hánytatásával (ha a beteg eszméletén van) vagy gyomormosással ki kell üríteni. - Szupportív kezelést kell indítani, úgymint a légút átjárhatóságának biztosítása és a cardiovascularis funkció fenntartása; naloxont kell alkalmazni a légzésdepresszió visszafordítására; a görcsrohamok diazepammal szüntethetők meg. - A hemodialízís, vagy hemofiltráció csupán elenyésző mértékben távolítja el a tramadolt a szérumból. Ezért akut Doreta-mérgezés esetén a hemodialízis, vagy hemofiltráció önmagában nem megfelelő detoxikálásra. Az azonnali kezelés alapvető a paracetamol túladagolás ellátásában. A jelentős korai tünetek hiánya ellenére a beteget sürgősen kórházba kell utalni, azonnali orvosi ellátásra. Gyomormosást kell végezni minden olyan felnőttnél vagy serdülőnél, aki az azt megelőző 4 órában kb. 7,5 g vagy ennél nagyobb mennyiségű paracetamolt vett be, illetve minden olyan gyermeknél, aki az azt megelőző 4 órában ? 150 mg/ttkg paracetamolt vett be. A paracetamol vérszintjét a túladagolás után több mint 4 órával kell megmérni, hogy felbecsülhessük a májkárosodás kialakulásának kockázatát (a paracetamol-túladagolás nomogramjának segítségével). Szükség lehet orális metionin vagy intravénás N-acetilcisztein (NAC) alkalmazására, amelyek a túladagolás után legalább 48 óráig előnyös hatásúak lehetnek. Az N-acetilcisztein (NAC) intravénás adása akkor a legelőnyösebb, ha azt a túladagolást követő 8 órán belül kezdik meg. Mindazonáltal, NAC-ot még abban az esetben is adni kell, ha a jelentkezésig több mint 8 óra telt el a túladagolás után, és azt a terápia ideje alatt mindvégig folytatni kell. Jelentős túladagolás gyanúja esetén azonnal meg kell kezdeni a NAC-kezelést. Általános szupportív kezelés lehetőségét kell biztosítani. Tekintet nélkül arra, hogy a beteg mekkora mennyiségű paracetamol lenyeléséről számol be, a paracetamol antidotumát, a NAC-t a lehető leghamarabb (lehetőség szerint a túladagolást követő 8 órán belül) szájon át, vagy intravénásan be kell adni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Egyidejű alkalmazása ellenjavallt: - nem-szelektív MAO gátlókkal Szerotonin-szindróma kockázata: hasmenés, szapora szívverés, verejtékezés, remegés, zavarodottság, akár kóma is. - szelektív MAO-A gátlókkal: A nem-szelektív MAO gátlókból kiindulva: szerotonin-szindróma kockázata: hasmenés, szapora szívverés, verejtékezés, remegés, zavarodottság, akár kóma is. - szelektív MAO-B gátlókkal: Szerotonin-szindrómára emlékeztető központi idegrendszeri izgalmi tünetek: hasmenés, szapora szívverés, verejtékezés, remegés, zavarodottság, akár kóma is. A közelmúltban végzett MAO-gátló-kezelés esetén két hetet kell várni a tramadol kezeléssel. Egyidejű alkalmazása nem ajánlott: - alkohollal Az alkohol fokozza az opioid-fájdalomcsillapítók szedatív hatását. Az éberségre kifejtett hatása következtében veszélyessé válhat a járművezetés és a gépkezelés - kerülendő az alkoholos italok fogyasztása és az alkohol tartalmú gyógyszerek szedése. - karbamazepinnel és más enziminduktorokkal A tramadol csökkent plazmakoncentrációja miatt csökkenhet a hatás és rövidebb lehet a hatástartam. - opioid agonisták-antagonisták (buprenorfin, nalbufin, pentazocin) A receptorokon kifejtett kompetitív blokkoló hatás miatt csökkenhet a fájdalomcsillapító hatás, ami megvonási tünetek kockázatával jár. Fokozott körültekintést igénylő egyidejű alkalmazása - A tramadol görcsrohamokat válthat ki és növelheti a szelektív szerotonin visszavétel-gátlók (SSRI-k), szerotonin-noradrenalin visszavétel-gátlók (SNRI-k), triciklusos antidepresszánsok, antipszichotikumok és görcsküszöb-csökkentő gyógyszerek (úgymint bupropion, mirtazapin, tetrahidrokannabinol) görcskeltő potenciálját. - A tramadol és szerotonerg gyógyszerek együttadása, úgymint a szelektív szerotonin visszavétel-gátlók (SSRI-k), szerotonin-noradrenalin visszavétel-gátlók (SNRI-k), MAO-gátlók (lásd 4.3), triciklusos antidepresszánsok és a mirtazapin, szerotonin-szindrómát okozhat, ami potenciálisan életveszélyes állapot (lásd 4.4 és 4.8 pont). - Egyéb opioid-származékok (többek között köhögéscsillapítók és szubsztitúciós kezelések). Túladagolás esetén potenciálisan halálhoz vezető légzésdepresszió fokozott kockázata. - Egyéb központi idegrendszeri depresszánsok, pl. egyéb opioid-származékok (többek között köhögéscsillapítók és szubsztitúciós kezelések), egyéb szorongásoldók, altatók, szedatív hatású antidepresszánsok, szedatív hatású antihisztaminok, neuroleptikumok, centrálisan ható vérnyomáscsökkentők, talidomid és baklofén. Ezek a gyógyszerek fokozhatják a központi idegrendszeri depressziót. Az éberségre kifejtett hatás miatt veszélyes lehet járművet vezetni és gépeket kezelni. - Nyugtató hatású gyógyszerek, mint például a benzodiazepinek és rokonvegyületeik: Az opioidok és szedatív hatású gyógyszerek, mint pl a benzodiazepinek és rokonvegyületeik egyidejű alkalmazása fokozza a szedáció, légzési elégtelenség, kóma és halál kockázatát a központi idegrendszeri depresszáns additív hatása miatt. Korlátozni kell az egyidejű alkalmazás dózisát és időtartamát (lásd 4.4 pont). - Az INR-érték emelkedéséről szóló bejelentések miatt, a Doreta és warfarin-szármezékok egyidejű alkalmazásakor orvosilag szükséges módon és mértékben a prothrombin-időt időszakosan értékelni kell. - Korlátozott számú vizsgálatban a hányáscsillapító 5-HT3 antagonista ondanszetron pre-, vagy posztoperatív alkalmazása növelte a posztoperatív fájdalomtól szenvedő betegek tramadol igényét. - Elővigyázatossággal kell eljárni olyankor, amikor a paracetamolt flukloxacillinnel párhuzamosan alkalmazzák, mivel egyidejű alkalmazásukkor emelkedett anionréssel járó metabolikus acidózis alakulhat ki, különösen olyan betegeknél, akiknél ennek kockázati tényezői fennállnak (lásd 4.4 pont). 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A paracetamol/tramadol kombinációval elvégzett klinikai vizsgálatok során leggyakrabban bejelentett mellékhatások a betegek több mint 10%-ánál megfigyelt hányinger, szédülés, és aluszékonyság voltak. A Doreta-kezelés során potenciálisan előforduló, nemkívánatos hatásokat gyakoriság szerint a következő csoportokba sorolják: - nagyon gyakori (?1/10) - gyakori (?1/100 - <1/10) - nem gyakori (?1/1000 - <1/100) - ritka (?1/10 000 - <1/1000) - nagyon ritka (<1/10 000) - nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A mellékhatások gyakorisága szervrendszerenként felsorolva: Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek hypoglykaemia Pszichiátriai kórképek zavart állapot, kedély-változások (szorongás, idegesség, euphoria), alvászavarok depresszió, hallucinációk, rémálmok delírium, gyógyszerfüggőség gyógyszerrel történő-visszaélés* Idegrendszeri betegségek és tünetek szédülés, aluszékonyság fejfájás, remegés akarattól független izomösszehúzódások, fonákérzés, amnézia ataxia, görcs-rohamok, szinkópe, beszédzavar Szembetegségek és szemészeti tünetek miosis, mydriasis, homályos látás A fül-, és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei fülcsengés Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek szívdobogás-érzés, szapora szívverés, szívritmuszavar Érbetegségek és -tünetek hypertonia, hőhullámok Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek nehézlégzés Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hányinger hányás, székrekedés, szájszárazság, hasmenés, hasi fájdalom, emésztési zavar, flatulentia nehezített nyelés, véres széklet A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei hiperhidrózis, viszketés bőrreakciók (pl. bőrkiütés, csalánkiütés) Vese- és húgyúti betegségek és tünetek albuminuria, vizeletürítési zavarok (dysuria és vizeletretentio) Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók megfázás, mellkasi fájdalom Laboratóriumi vizsgálatok eredményei emelkedett transzamináz szint *Posztmarketing vizsgálatok során bejelentett mellékhatás. Bár a klinikai vizsgálatok során ezeket nem figyelték meg, nem zárható ki a következő, a tramadol vagy a paracetamol alkalmazásával tudottan összefüggő mellékhatások előfordulása: Tramadol - Orthostaticus hypotonia, bradycardia, ájulás (tramadol). - A tramadol forgalomba hozatalt követő mellékhatás-monitorozása a warfarin hatásának megváltozását észlelték, beleértve a prothrombin-idő megnyúlását is. - Ritka esetek: allergiás reakciók légzőszervi tünetekkel (pl. nehézlégzés, hörgőgörcs, ziháló légzés, angioneuroticus oedema) és anaphylaxiával. - Ritka esetek: az étvágy megváltozása, motoros gyengeség, légzésdepresszió. - A tramadol alkalmazása után pszichés mellékhatások jelentkezhetnek egyénenként változó intenzitással és jelleggel (a személyiségtől és a kezelés időtartamától függően). Ezek az alábbiak lehetnek: kedélyváltozások (általában eufórikus hangulat, olykor dysphoria), az aktivitás változásai (általában csökkenés, olykor fokozódás), a kognitív és a szenzoros képesség változásai (pl. döntéshozatali viselkedés, percepciós rendellenességek). - Az asthma súlyosbodásáról számoltak be, bár ok-okozati összefüggést nem állapítottak meg. - Idegrendszeri betegségek és tünetek: gyakoriság nem ismert: szerotonin-szindróma. - Az opioid-megvonás során fellépő tünetekhez hasonló alábbi gyógyszermegvonási szindróma léphet fel: izgatottság, szorongás, idegesség, álmatlanság, hyperkinesis, tremor, gyomor-bélrendszeri tünetek. További, nagyon ritkán, a tramadol-hidroklorid hirtelen elhagyásakor észlelt tünetek: pánikrohamok, súlyos szorongás, hallucinációk, fonákérzés, fülcsengés, szokatlan központi idegrendszeri tünetek. - Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek: gyakoriság nem ismert: csuklás. Paracetamol - A paracetamol mellékhatásai ritkák, azonban túlérzékenység, pl. bőrkiütés előfordulhat. Beszámoltak vérkép-elváltozásokról, többek között thrombocytopeniáról és agranulocytosisról, azonban ezek nem feltétlenül álltak ok-okozati összefüggésben a paracetamollal. - Néhány jelentés amellett szól, hogy a paracetamol hypoprothrombinaemiát idézhet elő, ha warfarin-szerű vegyületekkel együtt adják. Más vizsgálatokban a prothrombin idő nem változott. - Nagyon ritka esetekben súlyos bőrreakciókról számoltak be. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Analgetikumok, opioidok kombinációja nem-opioid analgetikumokkal, tramadol és paracetamol, ATC kód: N02AJ13. Fájdalomcsillapítók A tramadol opioid fájdalomcsillapító, mely a központi idegrendszerre hat. A tramadol tiszta, nem szelektív agonistaként hat a µ, ? és ? opioid receptorokra, nagyobb affinitással a µ-receptorok iránt. Egyéb, fájdalomcsillapító hatásához hozzájáruló mechanizmusok: a neuronok noradrenalin-felvételének gátlása és a szerotonin-kibocsátás fokozása. A tramadol köhögéscsillapító hatású. A morfinnal ellentétben, a tramadol analgetikus dózisainak széles tartományában nem fejt ki légzésdeprimáló hatást. Hasonlóképpen nem módosul a gyomor-bél motilitás sem. A szív-ér rendszeri hatások általában csekélyek. Azt tartják, hogy a tramadol hatékonysága a morfinénak tizede-hatoda. Hatásmechanizmus A paracetamol fájdalomcsillapító tulajdonságainak pontos mechanizmusa ismeretlen, centrális és perifériás hatásokból állhat. A Doreta a WHO "fájdalom-létráján" a II. lépcsőbe tartozó fájdalomcsillapító, amit az orvosnak ennek megfelelően kell alkalmaznia. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A tramadolt racém alakban alkalmazzák; a vérben (-) és (+) módosulatait, továbbá M1 metabolitját mutatják ki. Bár a tramadol alkalmazás után gyorsan felszívódik, felszívódása lassúbb (és a felezési ideje hosszabb) a paracetamolénál. A tramadol/paracetamol (37,5 mg/325 mg) tabletta egyszeri, per os alkalmazása után a (+)-, és (-)-tramadol, valamint a paracetamol maximális plazmakoncentrációja - sorrendben 64,3 ng/ml, 55,5 ng/ml, valamint 4,2 µg/ml) a (+)- és (-)-tramadol esetében 1,8 óra, a paracetamol esetében 0,9 óra múlva alakul ki. Az átlagos eliminációs felezési idők (t1/2): (+)-tramadol 5,1 óra, (-)-tramadol 4,7 óra, és paracetamol 2,5 óra. Az egészséges önkénteseken elvégzett farmakokinetikai vizsgálatok során, a a fix dózisú tramadol/paracetamol kombináció egyszeri, vagy ismételt, per os alkalmazása után nem figyeltek meg klinikai szempontból számottevő változást az egyes hatóanyagok kinetikai jellemzőiben, a külön-külön alkalmazott hatóanyagok paramétereihez viszonyítva. Felszívódás A racém tramadol gyorsan és csaknem teljesen felszívódik per os alkalmazás után. A 100 mg-os egyszeri adag átlagos abszolút biohasznosulása hozzávetőleg 75%-os. Ismételt alkalmazás után a biohasznosulás nagyobb mértékű, kb. 90%-ot ér el. A tramadol/paracetamol alkalmazása után a szájon át adott paracetamol felszívódása gyors, közel teljes és főként a vékonybélben megy végbe. A paracetamol maximális plazmakoncentrációja egy órán belül kialakul, és azt nem befolyásolja a tramadol egyidejű alkalmazása. A tramadol/paracetamol étkezés közbeni bevétele nem befolyásolja számottevően sem a tramadol, sem a paracetamol maximális plazmakoncentrációját vagy felszívódásuk mértékét, ezért a Doreta az étkezésektől függetlenül szedhető. Megoszlás A tramadol szöveti affinitása nagy (Vd,ß = 203±40 liter). Plazmafehérje-kötődése kb. 20%. Úgy tűnik, hogy a paracetamol nagymértékben eloszlik a szervezet szöveteinek többségében, a zsírszövet kivételével. Látszólagos megoszlási térfogata kb. 0,9 l/kg. A paracetamol viszonylag csekély hányada (kb. 20%-a) kötődik plazmafehérjékhez. Biotranszformáció A tramadol nagymértékben metabolizálódik per os alkalmazás után. Az adag kb. 30%-a változatlan formában a vizelettel, míg 60%-a metabolitok formájában választódik ki. A tramadol (a CYP2D6 enzim által katalizált) O-demetilációval M1 metabolittá és (a CYP3A enzim által katalizált) N-demetilációval M2 metabolittá biotranszformálódik. Az M1 tovább metabolizálódik N-demetiláción keresztül és glükuronsav-konjugációval. Az M1 eliminációs felezési ideje a plazmában 7 óra. Az M1 metabolit fájdalomcsillapító tulajdonságokkal bír és hatékonysága felülmúlja az anyavegyületét. Az M1 plazmakoncentrációja többszörösen alacsonyabb a tramadolénál, és a hozzájárulása a klinikai hatáshoz aligha változik ismételt adagolás során. A paracetamol leginkább a májban metabolizálódik két fő hepatikus anyagcsere úton: glükuronidizációval és szulfatálással. Az utóbbi anyagcsere út gyorsan telítődhet a terápiás dózisoknál nagyobb adagok esetén. Egy csekély hányadot (<4%) a citokróm P450 aktív köztitermékké (N-acetil-benzokinoniminné) alakít, melyet - normál alkalmazási feltételek között - a redukált glutation gyorsan méregtelenít, és amely a vizeletbe választódik ki ciszteinnel és merkaptursavval történt konjugáció után. Mindazonáltal nagyfokú túladagolás után ennek a metabolitnak a mennyisége felszaporodik. Elimináció A tramadolt és metabolitjait főként a vese eliminálja. A paracetamol felezési ideje felnőtteknél kb. 2-3 óra. Gyermekeknél rövidebb, míg újszülötteknél és cirrhotikus betegeknél valamivel hosszabb. A paracetamol főként glükuro- és szulfo-konjugált származékok dózisfüggő keletkezésével eliminálódik. A paracetamol kevesebb, mint 9%-a választódik ki változatlan formában a vizeletbe. Veseelégtelenségben mindkét vegyület felezési ideje meghosszabbodik. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A reprodukcióra és a fejlődésre kifejtett toxicitás értékelésére jelenleg elfogadott szabványokat alkalmazó, hagyományos vizsgálatok nem állnak rendelkezésre. Az állandó (tramadol és paracetamol) kombinációval nem végeztek preklinikai vizsgálatokat a rákkeltő, mutagén vagy a fertilitásra kifejtett hatásainak értékelése céljából. Tramadol/paracetamol kombinációval szájon át kezelt patkányok ivadékain nem figyeltek meg semmiféle, a gyógyszernek tulajdonítható teratogén hatást. A tramadol/paracetamol kombináció embryo- és foetotoxikusnak bizonyult patkányban, az anyaállatokra toxikus 50/434 mg/ttkg dózisban, ami a maximális humán terápiás adag 8,3-szorosának felel meg. Ennél az adagnál nem figyeltek meg teratogén hatást. Az embryo- és foetotoxicitás eredménye a csökkent magzati súly és a számfeletti bordák számának növekedése. Alacsonyabb, kevésbé súlyos anyai toxicitást okozó adagok (10/87 mg/ttkg és 25/217 mg/ttkg tramadol/paracetamol) nem eredményeztek toxikus hatásokat az embrióra, vagy a magzatra nézve. A standard mutagentiási tesztek nem fedtek fel a tramadol alkalmazásakor emberben esetleg érvényesülő genotoxikus kockázatot. A karcinogenitási tesztek eredményei nem utalnak a tramadol lehetséges, humán kockázatára. A tramadollal elvégzett állatkísérletes vizsgálatok rendkívül nagy adagok mellett a szervfejlődésre, a csontosodásra, és az újszülött mortalitásra kifejtett, anyai toxicitáshoz társult hatásokat fedtek fel. A fertilitást, a reprodukciós teljesítményt és az utódok fejlődését ezek nem befolyásolták. A tramadol átjut a placentán. A tramadol nem befolyásolta sem a hím sem a nőstény fertilitást. A kiterjedt vizsgálatok terápiás (vagyis nem toxikus) dózisok esetén nem mutattak ki a paracetamol releváns genotoxikus kockázata mellett szóló bizonyítékot. A patkányokon és egereken elvégzett hosszú távú vizsgálatok nem-hepatotoxikus adagolás mellett nem szolgáltattak bizonyítékot a paracetamol releváns, daganatkeltő hatására. Az eddigi állatkísérletes vizsgálatok és széles körű humán tapasztalatok nem utalnak reprodukciós toxicitásra. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Buborékcsomagolás (fehér PVC/PVdC/aluminium buborékcsomagolás): 2 filmtabletta (2 tabletta buborékcsomagolásonként) vagy 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 vagy 100 filmtabletta (10 filmtabletta buborékcsomagolásonként) dobozban. Gyermekbiztos buborékcsomagolás (fehér PVC/PVDC papír/alumínium buborékcsomagolás): 2 filmtabletta (2 tabletta buborékcsomagolásonként) vagy 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 vagy 100 filmtabletta (10 filmtabletta buborékcsomagolásonként) dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ( ( (két kereszt) Osztályozás: II. csoport, Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Szlovénia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-21059/01 2× PVC/PVdC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-21059/02 10× PVC/PVdC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-21059/03 20× PVC/PVdC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-21059/04 30× PVC/PVdC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-21059/05 40× PVC/PVdC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-21059/06 50× PVC/PVdC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-21059/07 60× PVC/PVdC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-21059/08 70× PVC/PVdC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-21059/09 80× PVC/PVdC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-21059/10 90× PVC/PVdC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-21059/11 100× PVC/PVdC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-21059/22 2× PVC/PVDC/papír/alumínium buborékcsomagolásban OGYI-T-21059/23 10× PVC/PVDC/papír/ alumínium buborékcsomagolásban OGYI-T-21059/24 20× PVC/PVDC/papír/ alumínium buborékcsomagolásban OGYI-T-21059/25 30× PVC/PVDC/papír/ alumínium buborékcsomagolásban OGYI-T-21059/26 40× PVC/PVDC/papír/ alumínium buborékcsomagolásban OGYI-T-21059/27 50× PVC/PVDC/papír/ alumínium buborékcsomagolásban OGYI-T-21059/28 60× PVC/PVDC/papír/ alumínium buborékcsomagolásban OGYI-T-21059/29 70× PVC/PVDC/papír/ alumínium buborékcsomagolásban OGYI-T-21059/30 80× PVC/PVDC/papír/ alumínium buborékcsomagolásban OGYI-T-21059/31 90× PVC/PVDC/papír/ alumínium buborékcsomagolásban OGYI-T-21059/32 100× PVC/PVDC/papír/ alumínium buborékcsomagolásban 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2009. november 5. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2019. szeptember 4. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. július 22. 12 OGYÉI/24548/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Mivel a Doreta egy fix hatóanyag-kombináció, melyben az egyik hatóanyag a tramadol, a terhesség alatt nem alkalmazható. A paracetamolra vonatkozó adatok: Az állatkísérletek során nyert eredmények elégtelenek a reproduktív toxicitás megítélésének tekintetében. A terhes nőkre vonatkozó, nagy mennyiségű adat nem utal sem malformatiót előidéző, sem foetalis/neonatalis toxicitásra. A méhen belül paracetamol-expozícióban részesült gyermekek idegrendszeri fejlődésével foglalkozó epidemiológiai vizsgálatok eredményei nem egyértelműek. A tramadolra vonatkozó adatok: Nem áll rendelkezésre elegendő adat a tramadol biztonságosságának értékeléséhez terhes nőknél. A szülés előtt vagy alatt alkalmazott tramadol nem befolyásolja a méh összehúzódó képességét. Újszülöttekben légzésfrekvencia-változásokat idézhet elő, amelyek klinikai szempontból általában nem lényegesek. Terhesség alatti tartós kezelés az újszülöttben születés után megvonási tüneteket okozhat, a hozzászokás következményeként. Szoptatás Mivel a Doreta egy fix hatóanyag-kombináció melyben az egyik hatóanyag a tramadol, ezért szoptatás alatt nem alkalmazható vagy a szoptatást fel kell függeszteni a Doreta-kezelés alatt. A szoptatás felfüggesztése általában nem szükséges egyetlen dózis Doreta bevételét követően. A paracetamolra vonatkozó adatok: A paracetamol kiválasztódik az anyatejbe, azonban klinikailag nem számottevő mennyiségben. A tramadolra vonatkozó adatok: A tramadol anyai dózisának körülbelül 0,1%-a jut be az anyatejbe. Közvetlenül a születés utáni időszakban szájon át alkalmazott, 400 mg-os napi anyai dózis esetében a szoptatással táplált csecsemő által elfogyasztott tramadol átlagos mennyisége az anya testtömegére beállított dózis 3%-ának felel meg. Ezért a szoptatás alatt nem szabad tramadolt szedni, vagy a tramadol-kezelés időtartama alatt a szoptatást fel kell függeszteni. Egyetlen tramadol adag bevétele esetén általában nem szükséges abbahagyni a szoptatást. Termékenység A posztmarketing felmérések nem mutatták, hogy a tramadol hatással lenne a termékenységre. Állatkísérletekben nem mutatták ki, hogy a tramadol hatással lenne a termékenységre(lásd 5.3 pont). A tramadol és a paracetamol kombinációjának termékenységre gyakorolt hatásaira vonatkozva nem végeztek vizsgálatokat. | 
