Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció vagy infúzió Tiszta, vörös oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóAccord Healthcare Polska Sp. z o.o. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 2 mg epirubicin-hidrokloridot tartalmaz az oldat milliliterenként. Egy 5 ml-es injekciós üveg 10 mg, egy 10 ml-es injekciós üveg 20 mg, egy 25 ml-es injekciós üveg 50 mg, egy 50 ml-es injekciós üveg 100 mg, egy 100 ml-es injekciós üveg 200 mg epirubicin-hidrokloridot tartalmaz. Ismert hatású segédanyagok: 3,54 mg/ml (0,154 mmol) nátriumot tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása nátrium-klorid sósav (pH-beállításhoz) injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok Az epirubicin különböző daganatos megbetegedések kezelésére alkalmazható, így például: * Emlőkarcinóma * Gyomorkarcinóma * Petefészek-karcinóma * Tüdőkarcinóma, korábban nem kezelt betegeknél [kissejtes tüdőkarcinóma (small cell lung cancer, SCLC)] Intravesicalisan alkalmazva, az epirubicin kedvező hatásúnak bizonyult az alábbiak kezelésében: • Papilláris átmeneti sejtes húgyhólyag-karcinóma • In situ húgyhólyag-karcinóma • Transurethralis rezekciót követően a felületes húgyhólyag-karcinóma kiújulásának profilaxisa Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Az epirubicin kizárólag intravénásan vagy intravesicalisan alkalmazható. Az epirubicin biztonságosságát és hatásosságát gyermekeknél nem állapították meg. Intravénás alkalmazás Az epirubicint egy folyamatosan adagolt intravénás fiziológiás nátrium-klorid-infúzió szerelékén keresztül javasolt beadni, miután ellenőrizték, hogy a tű megfelelően helyezkedik el a vénában. Nagy körültekintéssel kell eljárni az extravazáció elkerülése érdekében (lásd 4.4 pont). Extravazáció esetén a gyógyszer beadását azonnal le kell állítani. Szokásos dózis Adagolási séma szokásos dózisok esetén Amikor antiblasztikus szerként csak epirubicint alkalmaznak önmagában, a javasolt dózis felnőtteknél 60-90 mg/testfelszín-m2. amit intravénás injekció formájában, 5-10 perc alatt kell beadni, 21 napos időközönként, a beteg hematológiai státuszának és csontvelőfunkciójának függvényében. Ha a toxicitás jelei (pl. súlyos neutropenia/neutropeniás láz és thrombocytopenia) jelentkeznek (melyek még a 21. napon is fennállhatnak), a dózis módosítására vagy a következő dózis beadásának elhalasztására lehet szükség. Nagy dózis Adagolási séma nagy dózisok esetén Tüdőkarcinóma A tüdőkarcinóma kezelésére önmagában, nagy dózisban alkalmazott epirubicint az alábbiak szerint kell adagolni: • Kissejtes tüdőkarcinóma (SCLC) korábban nem kezelt betegeknél: 120 mg/m2 a háromhetes ciklusok 1. napján. Az epirubicint 5-10 perc alatt intravénás bólusban, vagy max. 30 perces intravénás infúzióban kell beadni. Emlőkarcinóma A nyirokcsomó-pozitív, korai stádiumú emlőkarcinóma adjuváns kezelése esetén az epirubicin javasolt dózisa 100 mg/m2 - 120 mg/m2, amit 3-4 hetente kell beadni. Kisebb dózisok (60-75 mg/m2 vagy nagydózisú kezelés esetén 105-120 mg/m2) javasoltak olyan betegeknél, akiknél a csontvelő tartalékok a korábbi kemoterápiás és/vagy sugárkezelés, az idős életkor vagy daganatos csontvelő-infiltráció miatt csökkentek. A ciklusonként beadandó összdózis beadható 2-3 egymást követő napra elosztva. Az epirubicin alábbi adagjait gyakran adják monoterápiában és kombinációs kemoterápiában különböző daganatok kezelésére: Epirubicin dózisa (mg/m2)a Daganat indikáció Monoterápia Kombinációs terápia Petefészek-karcinóma 60-90 50-100b Gyomorkarcinóma 60-90 50 Kissejtes tüdőkarcinóma (SCLC) 120 120b Húgyhólyag-karcinóma 50 mg/50 ml vagy 80 mg/50 ml (in situ karcinóma) Profilaxis: 50 mg/50 ml 4 héten át hetente egyszer, majd 11 hónapig havonta egyszer Emlőkarcinóma 100-120c a A dózisokat rendszerint az 1. vagy az 1., 2. és 3. napon adják, 21 naponta. b Ha egyéb daganatellenes gyógyszerekkel kombinációban alkalmazzák, a dózist ennek megfelelően csökkenteni kell. c Kisebb dózisok (60-75 mg/m2 vagy nagydózisú kezelés esetén 105-120 mg/m2) javasoltak olyan betegeknél, akiknek a csontvelőfunkciója leromlott. Májkárosodás Az epirubicin szervezetből való kiürülésének legfőbb útvonala a hepatobiliaris rendszer. Májkárosodásban szenvedő betegeknél az epirubicin dózisának csökkentése javasolt az általános toxicitás elkerülése érdekében. Általánosságban, ha a szérumbilirubin-szint 1,4-3 mg/100 ml és a bróm-szulfoftalein (BSF) retenció 9-15%, akkor a normál adag felének alkalmazása javasolt. Szérumbilirubin GOT (ASAT)* Dóziscsökkentés 1,4-3 mg/100 ml 50% > 3 mg/100 ml A normálérték felső határának több mint 4-szerese 75% *GOT - glutamát-oxálacetát-transzamináz (ASAT - aszpartát-aminotranszferáz) Ha a bilirubinszint és a BSF-retenció továbbra is magas, akkor a normál dózis negyede ajánlott. Vesekárosodás Közepesen súlyos vesekárosodásban nincs szükség a dózis csökkentésére, tekintettel arra, hogy ezen az úton csak kismennyiségű epirubicin ürül. Súlyos vesekárosodásban (szérum kreatinin > 450 mikromol/l) szenvedő betegeknél azonban a kisebb kezdő dózis alkalmazása megfontolandó. Intravesicalis alkalmazás Papilláris átmeneti sejtes húgyhólyag-karcinóma kezelésekor 50 mg (25-50 ml fiziológiás sóoldattal vagy steril desztillált vízzel hígítva) instillációja javasolt 8 héten át, hetente egyszer. Lokális toxicitás esetén (kémiai cystitis) a dózist 30 mg-ra kell csökkenteni. In situ karcinóma kezelésére a dózist max. 80 mg-ra lehet emelni a beteg egyedi toleranciájától függően. Transurethralis rezekciót követően a felületes húgyhólyag-karcinóma kiújulására profilaxisként 50 mg instillációja javasolt 4 héten át hetente egyszer, majd ezt követően ugyanilyen dózisban havonta egyszer, legfeljebb 1 évig. Az alkalmazás módja Az epirubicin szájon át alkalmazva nem aktív és intramuscularisan vagy intrathecalisan tilos alkalmazni. HÍGÍTÁSI TÁBLÁZAT A HÚGYHÓLYAG-INSTILLÁCIÓS OLDATOK KÉSZÍTÉSÉHEZ Szükséges epirubicin dózis 2 mg/ml epirubicin-hidroklorid injekció mennyisége A hígításhoz használt steril injekcióhoz való víz vagy 0,9%-os steril nátrium-klorid-oldat mennyisége A húgyhólyag instillációhoz használt teljes mennyiség 30 mg 15 ml 35 ml 50 ml 50 mg 25 ml 25 ml 50 ml 80 mg 40 ml 10 ml 50 ml Intravénás alkalmazás Az intravénás adagolást 5-10 percen keresztül egy folyamatosan adagolt intravénás fiziológiás nátrium-klorid-infúzió szerelékén keresztül javasolt végezni, miután ellenőrizték, hogy a tű megfelelően helyezkedik el a vénában. Ez a módszer csökkenti a gyógyszer extravazációjának kockázatát, és biztosítja a véna átöblítését a beadás végén. Az epirubicin beadása során bekövetkező extravazáció esetén fennáll a szöveti elváltozások kialakulásának kockázata, beleértve a nekrózist is. Vénás szklerózis előfordulhat, ha az injekciót kis erekbe adják be, vagy ugyanabba a vénába ismétlik. Intravesicalis alkalmazás A katéteren keresztül instillált epirubicint egy órán keresztül kell a helyén tartani. A beteget tájékoztatni kell arról, hogy az instillációt megelőző 12 órában ne igyon semmilyen folyadékot. Az instilláció alatt javasolt időnként átfordítani a beteget, hogy az oldat minél nagyobb felületen érintkezhessen a húgyhólyag nyálkahártyájával. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok Az epirubicin alkalmazása ellenjavallt: • olyan betegeknél, akik túlérzékenynek bizonyultak a készítmény hatóanyagával, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával, illetve egyéb antraciklinekkel vagy antracéndionokkal szemben, • szoptatás során. Intravénás alkalmazás: • olyan betegek, akiknél tartós myelosuppressio áll fenn, • súlyos májkárosodás, • súlyos myocardialis elégtelenség, • nemrég lezajlott szívinfarktus, • súlyos ritmuszavar, • korábban maximális kumulatív dózisú epirubicin-hidroklorid és/vagy egyéb antraciklinekkel vagy antracéndionokkal végzett kezelés (lásd 4.4 pont), • akut szisztémás fertőzésekben szenvedő betegek, • instabil angina pectoris, • cardiomyopathia. Intravesicalis alkalmazás: * húgyúti fertőzés, * invazív húgyhólyagtumor, * katéterezési problémák, * hólyaggyulladás, * hematuria. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Általános Az epirubicin-hidroklorid kizárólag a citotoxikus kezelésben jártas szakorvos felügyelete alatt adható. Az epirubicin-hidroklorid-kezelés megkezdése előtt a betegnek fel kell épülnie a korábban alkalmazott citotoxikus kezelések okozta akut toxicitásokból (például stomatitis, neutropenia, thrombocytopenia, valamint generalizált fertőzések). Míg a nagy dózisokkal végzett epirubicin-hidroklorid-kezelés (vagyis 3-4 hetente ? 90 mg/m2) általában a szokásos dózisok (3-4 hetente < 90 mg/m2) alkalmazásakor tapasztaltakhoz hasonló mellékhatásokat okoz, a neutropenia és a stomatitis/mucositis súlyossága fokozottabb lehet. A nagydózisú epirubicin-hidroklorid-kezelés fokozott figyelmet igényel a súlyos myelosuppressio okozta lehetséges klinikai szövődmények miatt. Szívműködés: A kardiotoxicitás az antraciklin-kezelés egyik kockázatának tekinthető, ami jelentkezhet akut vagy késleltetett események formájában. Akut toxicitás: Az epirubicin-hidroklorid-kezelés azonnali kardiotoxikus hatása elsősorban sinus tachycardia és/vagy EKG- (elektrokardiogram) eltérések formájában, például nem specifikus ST-T-hullámváltozások formájában jelentkezik. Beszámoltak tachyarrhythmiákról is, többek között korai (premature) kamrai kontrakciókról, kamrai tachycardiáról és bradycardiáról csakúgy, mint atrioventricularis és szárblokkról is. Ezek a hatások általában nem jelzik előre az ezt követően kialakuló késői kardiotoxicitást, klinikailag ritkán fontosak és általában nem képezik az epirubicin-hidroklorid-kezelés megszakításának indokát. Késleltetett toxicitás: A késleltetett kardiotoxicitás általában az epirubicin-hidrokloriddal végzett kezelés előrehaladottabb szakaszában alakul ki, vagy a kezelés befejezése után 2-3 hónapon belül, de még későbbi (a kezelés befejezése után több hónappal vagy évvel kialakuló) eseményekről is beszámoltak. A késői cardiomyopathia jelentkezhet csökkent kamrai ejekciós frakció (LVEF: balkamrai ejekciós frakció) és/vagy pangásos szívelégtelenség (CHF) jeleivel és tüneteivel, például dyspnoéval, tüdőödémával, dependens ödémával, szívmegnagyobbodással, hepatomegaliával, oliguriával, ascitesszel, mellkasi folyadékgyülemmel és galoppritmussal. A potenciálisan életveszélyes szívelégtelenség az antraciklin által kiváltott cardiomyopathia legsúlyosabb formája, és a gyógyszer dóziskorlátozó kumulatív toxicitását jelenti. A pangásos szívelégtelenség kialakulásának kockázata gyorsan fokozódik, ahogyan az epirubicin-hidroklorid teljes kumulatív dózisa meghaladja a 900 mg/m2 dózist; ezt a kumulatív dózist kizárólag rendkívüli körültekintés mellett szabad túllépni (lásd 5.1 pont). A szívműködést az epirubicin-hidroklorid-kezelés megkezdése előtt és a kezelés teljes időtartalma alatt ellenőrizni kell, a súlyos szívkárosodás kockázatának minimalizálása érdekében. A kockázat csökkenthető, ha a kezelés alatt rendszeresen ellenőrzik az LVEF-et és a kardiális funkció károsodásának első jelére az epirubicin-hidroklorid-kezelést felfüggesztik. A szívműködés rendszeres ellenőrzésére (az LVEF értékelésére) kijelölt kvantitatív módszer a MUGA scan (multi-gated radionuclide angiography, többszörösen kapuzott radionuklid angiográfia) vagy az echokardiográfia. Különösen a kardiális toxicitás fokozott kockázatának kitett betegeknél javasolt a kezelés megkezdésekor felmérni a szívműködést egy EKG-, illetve MUGA-vizsgálattal vagy echokardiográfiával. Második alkalommal az LVEF meghatározását MUGA-vizsgálattal vagy echokardiográfiával kell elvégezni, különösen nagyobb kumulatív antraciklin dózisok alkalmazása mellett. Az utánkövetés során a vizsgálati módszernek mindvégig azonosnak kell lennie. Tekintettel a cardiomyopathia kockázatára, a 900 mg/m2 kumulatív epirubicin-hidroklorid dózist kizárólag rendkívüli körültekintés mellett szabad túllépni. A kardiotoxicitás kockázati tényezői között szerepel az aktív vagy látens cardiovascularis betegség, a mediastinalis/pericardialis terület korábbi vagy egyidejű sugárkezelése, korábbi kezelés antraciklinekkel vagy antracéndionokkal, egyéb, a szívizom kontraktilitását csökkentő, illetve kardiotoxikus gyógyszerek (pl. trasztuzumab) egyidejű alkalmazása (lásd 4.5 pont), melyek még nagyobb kockázatot jelentenek az idősek számára. A trasztuzumab monoterápiában vagy antraciklinekkel, így epirubicinnal történő együttes adása során szívelégtelenséget (New York Heart Association [NYHA] II-IV. osztály) figyeltek meg. Ez közepesen súlyos, súlyos és halálos is lehet. A trasztuzumabot és egy antraciklint, pl. epirubicint egyidejűleg kombinációban általában nem szabad alkalmazni, kizárólag megfelelően ellenőrzött klinikai vizsgálati körülmények között, kardiális monitorozás mellett. Még az előzőleg antraciklin-kezelésben részesült betegeknél is fennáll a kardiotoxicitás kockázata trasztuzumab-kezelés esetén, bár ez a kockázat alacsonyabb, mint a trasztuzumab és az antraciklinek együttes adása esetén. Jelentették, hogy a trasztuzumab felezési ideje változó. A kezelés befejezése után a trasztuzumab még akár 7 hónapig jelen lehet a véráramban. Az antraciklinekkel, pl. epirubicinnal kezelt betegek a trasztuzumab-kezelés befejezését követően a kardiotoxicitás szempontjából fokozott kockázatnak lehetnek kitéve. A kezelőorvosnak a trasztuzumab leállítása után legalább 7 hónapig kerülnie kell antraciklin-alapú kezelés elindítását, amennyiben lehetséges. Ha antraciklineket, pl. epirubicint alkalmaznak, akkor a beteg kardiális funkcióját körültekintően monitorozni kell. Amennyiben az epirubicin-hidroklorid-kezelést követő trasztuzumab-terápia során tünetekkel járó szívelégtelenség alakul ki, azt a szakmai irányelveknek megfelelően kell kezelni. A szívműködést szorosan ellenőrizni kell nagy kumulatív dózisokat kapó, valamint fokozott kockázattal bíró betegek esetében. Az epirubicin-hidroklorid-kezelés okozta kardiotoxicitás azonban kisebb kumulatív dózisok mellett is kialakulhat a kardiotoxicitás rizikófaktorainak jelenléte és hiánya esetén is. Valószínű, hogy az epirubicin és egyéb antraciklinek vagy antracéndionok toxicitása összeadódik. Hematológiai toxicitás: Egyéb citosztatikus készítményekhez hasonlóan az epirubicin is okozhat myelosuppressiót. Minden egyes epirubicin kezelési ciklus előtt és közben ellenőrizni kell a vérképet, beleértve a minőségi fehérvérsejtszámot. A dózisfüggő, reverzibilis leukopenia és/vagy granulocytopenia (neutropenia) jellemzi elsősorban az epirubicin hematológiai toxicitását, és ez ennek a gyógyszernek a leggyakoribb, akut dóziskorlátozó toxicitása. A leukopenia és neutropenia általában súlyosabb a nagyobb dózisok alkalmazása után, a nadír a legtöbb esetben a gyógyszer beadását követő 10-14. napon alakul ki; ez általában átmeneti és a fehérvérsejt-/neutrophilszám a legtöbb esetben a 21. napra visszatér a normálértékre. Thrombocytopenia és anaemia is előfordulhat. A súlyos csontvelő-depresszió klinikai következményei lehetnek a láz, fertőzés, sepsis/septicaemia, septicus sokk, vérzések, szöveti hypoxia és halál. Másodlagos leukaemia: Az antraciklinekkel (beleértve az epirubicint is) kezelt betegek esetében másodlagos leukaemiát - preleukaemiás fázissal vagy anélkül - jelentettek. A másodlagos leukaemia sokkal gyakoribb, ha ezeket a gyógyszereket DNS-t károsító daganatellenes készítményekkel együtt adják vagy sugárkezeléssel kombinálják, ha a beteg már jelentős mértékű, citotoxikus szerrel való előkezelésben részesült, vagy ha az antraciklinek dózisát megemelték. Ezeknek a leukaemiás eseteknek a látenciaideje 1 és 3 év között változhat (lásd 5.1 pont). Gyomor-bélrendszer: Az epirubicin-hidroklorid hányást okoz. A mucositis/stomatitis általában közvetlenül a gyógyszer beadása után kialakul és súlyos esetben, néhány nap alatt nyálkahártya-fekélyek kialakulásához vezethet. Ezek a nemkívánatos események a legtöbb beteg esetében a kezelés harmadik hetére rendeződnek. Májműködés: Az epirubicin-hidroklorid főleg a hepatobiliaris rendszeren át választódik ki. Az epirubicin-hidroklorid-kezelés előtt és alatt ellenőrizni kell a szérum összbilirubin- és a GOT-(ASAT) szintet. Azoknál a betegeknél, akiknek magasabb a bilirubin- vagy a GOT- (ASAT) szintjük, lelassulhat a gyógyszer kiürülése, és ezáltal fokozódhat az össztoxicitás. Ezeknél a betegeknél kisebb dózisok alkalmazása javasolt (lásd 4.2 és 5.2 pont). Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek nem szabad epirubicin-hidrokloridot adni (lásd 4.3 pont). Veseműködés: A kezelés előtt és alatt ellenőrizni kell a szérumkreatinin-szintet. A dózis módosítása szükséges azoknál a betegeknél, akiknek a szérumkreatinin-szintje > 5 mg/dl (lásd 4.2 pont). Az injekció beadásának helyén jelentkező hatások: Ha az injekciót egy kis érbe adják, vagy ha ismételten ugyanabba a vénába adják be, az phlebosclerosist okozhat. Az injekció beadási helyén kialakuló phlebitis/thrombophlebitis kockázatát a javasolt alkalmazási útmutató betartásával csökkenteni lehet (lásd 4.2 pont). Extravazáció: Az epirubicin-hidroklorid intravénás beadása során kialakuló extravazáció helyileg fájdalmat, súlyos szövetkárosodást (hólyagok megjelenését, súlyos cellulitist) és szövetelhalást okozhat. Amennyiben az epirubicin-hidroklorid intravénás beadásakor extravazációra utaló jelek vagy tünetek jelentkeznek, a gyógyszer infúziós adását azonnal fel kell függeszteni. Az antraciklinek extravazációjából eredő mellékhatások kialakulását egy specifikus kezelés, pl. a dexrazoxán, azonnali alkalmazása megakadályozhatja vagy csökkentheti (lásd a készítmény alkalmazásra vonatkozó előírásokat). A beteg fájdalmát csökkenteni lehet az érintett terület hűtésével és hidegen tartásával, hialuronsav és DMSO alkalmazásával. A beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani az ezt követő időszakban, mivel a necrosis az extravazációt követően több héttel is kialakulhat. Plasztikai sebésszel kell konzultálni az esetleges eltávolításról. Egyéb: Egyéb citotoxikus készítményekhez hasonlóan az epirubicin-hidroklorid alkalmazása kapcsán is beszámoltak thrombophlebitis és thromboembólia kialakulásáról, beleértve a tüdőembóliát is (amely néhány esetben fatális kimenetelű volt). Tumorlízis-szindróma: Az epirubicin-hidroklorid hyperurikaemiát okozhat a fokozott purinlebontás miatt, mely a rosszindulatú sejtek gyors, gyógyszer indukálta szétesésének következménye (tumorlízis-szindróma). Az első kezelés után ellenőrizni kell a vér húgysav-, kálium-, kalcium-foszfát- és kreatininszintjét. Hidrálás, vizeletlúgosítás és a hyperurikaemia megelőzése céljából adott profilaktikus allopurinol csökkentheti a tumorlízis-szindróma lehetséges szövődményeit. Immunszuppresszív hatások/fokozott fogékonyság a fertőzésekre: Kemoterápiás szerekkel, köztük az epirubicin-hidrokloriddal történő kezelés következtében immunszupprimált betegek élő, vagy élő-attenuált vakcinával történő oltása súlyos vagy halálos fertőzésekhez vezethet (lásd 4.5 pont). Az epirubucin-hidroklorid-kezelésben részesülő betegek élő kórokozót tartalmazó vakcinával történő oltását kerülni kell. Elölt vagy inaktivált oltóanyagok alkalmazhatóak; ugyanakkor az ezekre a vakcinákra adott immunválasz csökkenhet. Reproduktív rendszer: Az epirubicin-hidroklorid genotoxicitást okozhat. Az epirubicin-hidroklorid-kezelésben részesülő férfiaknak és nőknek hatékony fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk. Amennyiben felmerül, hogy a beteg a kezelés befejezését követően gyermeket szeretne vállalni, és erre lehetősége is van, a betegnek részt kell vennie genetikai tanácsadáson. Intravesicalis alkalmazás: Az epirubicin-hidroklorid alkalmazása kémiai cystitises tüneteket (például dysuria, polyuria, nocturia, stranguria, kellemetlen érzés a hólyagban, hólyagfal-nekrózis) és hólyagszűkületet okozhat. Különös figyelmet kell fordítani a katéterezési nehézségekre (például húgycső-obstrukció nagyméretű intravesicalis tumor miatt). Intraarteriás alkalmazás: Az epirubicin-hidroklorid intraarteriás alkalmazása (primer hepatocellularis carcinoma vagy májáttétek lokális vagy regionális kezelése katéteres artériás embolizációval) lokális vagy regionális elváltozásokat okozhat (az epirubicin-hidroklorid intravénás alkalmazásakor megfigyelt tünetekhez minőségileg hasonló szisztémás toxikus tünetek mellett). Ezek közé tartoznak a gastroduodenalis fekélyek (valószínűleg a gyógyszer gyomorartériába való visszafolyása következtében) és a gyógyszer indukálta szklerotizáló cholangitis következtében kialakuló epevezeték-szűkület. Ez a beadási mód a perfundált szövet kiterjedt necrosisához vezethet. Segédanyagra vonatkozó figyelmeztetés: Nátrium A készítmény kevesebb mint 1 mmol nátriumot (23 mg) tartalmaz milliliterenként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Nem érkeztek jelentések olyan mellékhatásokról, amelyek befolyásolják a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás Az epirubicin-hidroklorid akut túladagolása súlyos csontvelő-depressziót (főként leukopeniát és thrombocytopeniát), emésztőrendszeri toxikus hatásokat (főként nyálkahártya-gyulladást) és akut kardiális szövődményeket eredményezhet. Az antraciklinekkel végzett kezelés kapcsán hónapokkal, évekkel a kezelés befejezését követően késői szívelégtelenséget tapasztaltak (lásd 4.4 pont). A betegeket szorosan ellenőrizni kell. Amennyiben szívelégtelenség jelei jelentkeznek, a beteget az érvényes ajánlásoknak megfelelően kell kezelni. Kezelés: Tüneti. Az epirubicin-hidroklorid nem távolítható el dialízissel. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Az epirubicin-hidroklorid egyéb daganatellenes kemoterápiás szerekkel együtt is alkalmazható. A kumulatív toxicitás a csontvelő/hematológiai és gastrointestinalis hatások formájában jelentkezhet (lásd 4.4 pont). A kombinált kemoterápiás kezelés részeként adott epirubicin-hidroklorid és egyéb potenciálisan kardiotoxikus készítmények, valamint egyéb, szívre ható gyógyszerek (például kalciumcsatorna-blokkolók) egyidejű alkalmazásakor a szívműködést a kezelés teljes ideje alatt folyamatosan ellenőrizni kell. Az epirubicin-hidroklorid elsősorban a májban metabolizálódik. Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek hatására a májmetabolizmusban bekövetkező változások befolyásolhatják az epirubicin-hidroklorid metabolizmusát, farmakokinetikáját, terápiás hatékonyságát és/vagy toxicitását (lásd 4.4 pont). Antraciklineket, köztük epirubicint is tilos együtt alkalmazni egyéb kardiotoxikus szerekkel, kivéve, ha a beteg szívműködését gondosan ellenőrzik. Az egyéb kardiotoxikus szerekkel, különösen hosszú felezési idejű gyógyszerekkel, mint például trasztuzumabbal végzett kezelés leállítása után antraciklin-kezelésben részesülő betegeknél szintén fokozott lehet a kardiotoxicitás kialakulásának kockázata. A trasztuzumab felezési ideje változó és akár 7 hónapon át a keringésben maradhat. Ezért amennyiben lehetséges, a kezelőorvosnak a trasztuzumab-kezelés abbahagyását követően legalább 7 hónapig kerülnie kell az antraciklin-alapú kezelések alkalmazását. Ha alkalmaznak antraciklineket ezen időszak letelte előtt, akkor a beteg szívműködését szorosan ellenőrizni kell. Epirubicin-hidroklorid-kezelésben részesülő betegek élő kórokozót tartalmazó vakcinával történő oltását kerülni kell. Elölt vagy inaktivált vakcinák alkalmazhatók; ugyanakkor az ilyen típusú vakcinákra adott immunválasz csökkenhet. A cimetidin 50%-kal növeli az epirubicin-hidroklorid AUC-értékét, ezért alkalmazását az epirubicin-hidroklorid-kezelés ideje alatt fel kell függeszteni. Az epirubicin-hidroklorid előtt adva, a paklitaxel megnövelheti a változatlan formában lévő epirubicin-hidroklorid, valamint metabolitjainak plazmakoncentrációit. Ez utóbbiak ugyanakkor nem toxikusak, és hatásuk sincs. Paklitaxellel vagy docetaxellel történő egyidejű alkalmazása nem befolyásolta az epirubicin-hidroklorid farmakokinetikáját, ha az epirubicin-hidrokloridot a taxán-kezelés előtt adták be. Ez a kombináció akkor alkalmazható, ha a két szert egymáshoz képest időben elcsúsztatva adják be. Az epirubicin-hidroklorid és a paklitaxel infúzió beadása között legalább 24 órának kell eltelnie. A dexverapamil befolyásolhatja az epirubicin-hidroklorid farmakokinetikáját, és fokozhatja annak csontvelő-depressziót okozó hatásait. Egy vizsgálat során megállapították, hogy a docetaxel növelheti az epirubicin-hidroklorid metabolitjainak plazmakoncentrációját, amennyiben közvetlenül az epirubicin-hidroklorid után adják. A kinin felgyorsíthatja az epirubicin-hidroklorid vérből a szövetekbe történő kezdeti eloszlását és befolyásolhatja az epirubicin-hidroklorid vörösvértestbeli megoszlását. Az interferon-alfa-2b-vel történő együttadás csökkentheti az epirubicin-hidroklorid terminális eliminációs felezési idejét és a teljes és részleges clearance-ét egyaránt. Figyelembe kell venni a haematopoiesis jelentős zavarának lehetőségét olyan gyógyszerekkel történő (előzetes) kezelés esetén, amelyek hatással vannak a csontvelőre (pl. citosztatikumok, szulfonamidok, klóramfenikol, difenilhidantoin, amidopirin-származék, antiretrovirális szerek). Azon betegeknél, akik antraciklin és dexrazoxán kombinációs kezelésben részesülnek, a myelosuppressio fokozódhat. 6.2 Inkompatibilitások Az epirubicin-hidroklorid bármely alkalikus pH-jú oldattal való tartós kontaktusa kerülendő, mert a gyógyszer hidrolízisét okozhatja. Az epirubicin-hidroklorid, a kémiai inkompatibilitás miatt, nem keverhető heparinnal, mert ez a gyógyszerek bizonyos arányánál kicsapódást okozhat. Az epirubicin-hidroklorid együtt adható más tumorellenes szerekkel, azonban egyéb gyógyszerekkel való keverése nem javasolt. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Az epirubicin-kezelés alatt az alábbi nemkívánatos hatásokat figyelték meg és jelentették az alábbi gyakoriságokkal: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1000 - <1/100), ritka (?1/10 000 - 1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A kezelt betegek több mint 10%-ánál alakulhatnak ki mellékhatások. A leggyakoribb mellékhatások a myelosuppressio, a gastrointestinalis zavarok, az anorexia, az alopecia és a fertőzések. Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert Fertőző betegségek és parazita fertőzések Infekció, conjunctivitis Sepsis*, pneumonitis* Septicus sokk, cellulitis Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Akut myeloid leukaemia, akut lymphoid leukaemia Vérképző-szervi és nyirokrend-szeri betegségek és tünetek Myelosupp-ressio (anaemia, leukopenia, neutropenia, granulocyto-penia thrombocyto-penia, febrilis neutropenia) Immunrend-szeri betegségek és tünetek Túlérzékeny-ség§ Anaphylaxia* Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Csökkent étvágy, dehidráció* Hyper-urikaemia* Idegrendszeri betegségek és tünetek Égő érzés§ Szédülés Szembeteg-ségek és szemészeti tünetek Keratitis Szívbeteg-ségek és szívvel kapcsolatos tünetek Kamrai tachycardia, AV-blokk, Tawara-szárblokk, bradycardia, pangásos szívelégtelen-ség Kardiotoxici-tás Érbetegségek és tünetek Hőhullámok, phlebitis* Vérzés*, kipirulás* Embólia, artériás embólia*, thrombo-phlebitis* Sokk* Légzőrend-szeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Tüdőembólia* Emésztőrend-szeri betegségek és tünetek Hányinger, hányás, stomatitis, nyálkahártya-gyulladás, hasmenés Emésztőrend-szeri fájdalom*, gastrointesti-nalis erosio*, oesophagitis, emésztőrend-szeri fekély* Gastrointes-tinalis vérzés* Hasi diszkomfort, szájnyálkahár-tya erosio, szájfekélyek, szájfájdalom, égő érzés a nyálkahártyán, szájvérzés, szájüregi pigmentáció* A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Alopecia, bőrtoxicitás Kiütés /viszketés, a köröm pigmentáló-dása*, bőrelváltozá-sok, a bőr hiperpigmen-tációja* Urticaria* Erythema* Fényérzékeny-ségi reakció* Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Chromaturia*† Pollakiuria§ A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Amenorrhoea Azoospermia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Rossz közérzet, láz* Erythema a beadás helyén, hidegrázás* Asthenia Phlebosclero-sis, fájdalom, lágyszövet necrosis Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Kóros transzamináz-szintek Ejekciós frakció csökkenése Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Kémiai cystitis*§ Recall-jelenség*? * A forgalomba hozatalt követően azonosított mellékhatások. † A vizelet vörös elszíneződése az alkalmazás után 1-2 napig. § Intravesicalis alkalmazást követően. ? A besugárzott bőr túlérzékenysége (radiation-recall reaction). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Citotoxikus antibiotikumok - antraciklinek. ATC kód: L01D B03. Az epirubicin-hidroklorid hatásmechanizmusa azzal függ össze, hogy képes kötődni a DNS-hez. Sejttenyészeti vizsgálatok azt mutatták, hogy az epirubicin-hidroklorid gyorsan bejut a sejtbe, a sejtmagban halmozódik fel és gátolja a nukleinsav-szintézist és a mitosist. Az epirubicin-hidroklorid számos kísérleti tumorral szemben bizonyítottan hatékony, így például az L1210 és P388 leukaemiákkal, SA180 sarcomákkal (szolid és ascitesszel járó formák), B16 melanomával, emlőrákkal, Lewis tüdőkarcinómával és (38-as) vastagbélrákkal szemben, valamint olyan humán daganatokkal (melanoma és emlő-, tüdő-, prosztata- és petefészek-karcinóma) szemben, melyeket thymus-hiányos szőrtelen egerekbe transzplantáltak. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Normál máj- és veseműködésű betegeknél az epirubicin-hidroklorid plazmaszintje 60-150 mg/m2 intravénás beadását követően triexponenciális csökkenő sémát követ, egy nagyon gyors első fázissal, majd egy lassú terminális fázissal, kb. 40 óra átlagos felezési idővel. Ezek a dózisok a farmakokinetikai linearitás határain belül vannak mind a plazma-clearance-értékek, mind pedig a metabolikus útvonal tekintetében. Az eddig azonosított fő metabolitok az epirubicinol (13-OH-epirubicin), valamint az epirubicin-hidroklorid és az epirubicinol glükuronidjai. A 4'-O-glükuronidáció különbözteti meg az epirubicin-hidrokloridot a doxorubicintől, és feltehetőleg ez a felelős azért, hogy az epirubicin-hidroklorid gyorsabban kiürül és kevésbé toxikus. A fő metabolit, a 13-OH-származék (epirubicinol) plazmaszintje következetesen alacsonyabb a változatlan hatóanyag plazmaszintjénél és azzal gyakorlatilag párhuzamosan alakul. Az epirubicin-hidroklorid főként a májon át ürül; a magas plazmaclearance-szintek (0,9 l/perc) azt mutatják, hogy a lassú elimináció a kiterjedt szöveti eloszlás miatt van. A beadott dózis mintegy 9-10%-a ürül a vizelettel 48 órán belül. A fő eliminációs út az epével történő kiválasztódás; a beadott dózisnak mintegy 40%-a nyerhető vissza az epéből 72 órán belül. A hatóanyag nem jut át a vér-agy gáton. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A célszervek patkánynál, nyúlnál és kutyánál az ismételt adagolást követően a vérképzőrendszer, az emésztőrendszer, a vese, a máj és a reproduktív szervek voltak. Az epirubicin-hidroklorid kardiotoxikus volt a vizsgált fajokban. Az epirubicin-hidroklorid patkányoknál genotoxikus, valamint az egyéb antraciklinekhez hasonlóan karcinogén volt. Az epirubicin-hidroklorid embriotoxikus volt patkányoknál. Sem patkányoknál, sem nyulaknál nem figyeltek meg malformációkat, de az egyéb antraciklinekhez és citotoxikus szerekhez hasonlóan az epirubicin-hidrokloridot is potenciálisan teratogénnek kell tekinteni. Egy patkányokkal és egerekkel elvégzett lokális tolerancia vizsgálat azt mutatta, hogy az epirubicin-hidroklorid érből való kilépése szövetelhalást okoz. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 5 és 10 ml-es injekciós üveg: I. típusú, henger alakú injekciós üveg 20 mm-es klórbutil RTS gumidugóval és alumínium lepattintható fehér zárósapkával. 25 ml-es injekciós üveg: I. típusú, henger alakú injekciós üveg 20 mm-es klórbutil RTS gumidugóval és alumínium lepattintható fehér/királykék zárósapkával. 50 ml-es injekciós üveg: I. típusú, formált injekciós üveg 20 mm-es klórbutil RTS gumidugóval és alumínium lepattintható királykék zárósapkával. 100 ml-es injekciós üveg: I. típusú, formált injekciós üveg 20 mm-es klórbutil RTS gumidugóval és alumínium lepattintható fehér/királykék zárósapkával. Kiszerelés: 1 injekciós üveg. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A 2 mg/ml-es epirubicin-hidroklorid injekció tovább hígítható 5%-os glükóz-oldattal vagy 0,9%-os nátrium-klorid-oldattal, majd beadható intravénás infúzióként. Az infúziós oldat stabilitásával kapcsolatos információkért lásd a 6.3 pontot. Az oldatos injekció nem tartalmaz tartósítószert. Az injekciós üveg fel nem használt tartalmát azonnal meg kell semmisíteni a helyi előírásoknak megfelelően. A daganatellenes szerek biztonságos kezelésére és megsemmisítésére vonatkozó útmutató: 1. Infúziós oldatot kizárólag megfelelően képzett személy készíthet, aszeptikus körülmények között. 2. Az infúziós oldatot az arra kijelölt aszeptikus területeken kell elkészíteni. 3. Megfelelő eldobható védőkesztyűt, védőszemüveget, köpenyt és maszkot kell viselni. 4. Megfelelő óvintézkedéseket kell tenni annak érdekében, hogy elkerüljék a gyógyszer véletlen szembe kerülését. Ha a szembe kerül, bő vízzel és/vagy 0,9%-os nátrium-klorid-oldattal kell öblögetni a szemet, majd orvossal meg kell vizsgáltatni. 5. Bőrre kerülés esetén az érintett területet szappannal és vízzel vagy nátrium-bikarbonát-oldattal alaposan le kell mosni. A bőrt nem szabad durva kefével dörzsölni. A kesztyű levétele után mindig kezet kell mosni. 6. A kiömlött vagy kiszivárgott anyagot hígított nátrium-hipoklorit- (1% szabad klór) oldattal kell kezelni, lehetőleg felitatni, majd vízzel lemosni. Minden tisztítószert az alábbiak szerint kell megsemmisíteni. 7. Terhes munkatársak nem dolgozhatnak citotoxikus készítményekkel. 8. A citotoxikus gyógyszerek feloldásához és/vagy hígításához használt eszközök (fecskendők, tűk stb.) megsemmisítésekor fokozott körültekintéssel kell eljárni és megfelelő óvintézkedéseket kell tenni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ?? (két kereszt) Osztályozás: II./3 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3 §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I). 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben tárolandó (2-8 °C). Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában. A hígítás utáni tárolással kapcsolatban lásd a 6.3 pontot. 6.3 Felhasználhatósági időtartam A készítmény felhasználhatósági időtartama a forgalomban lévő csomagolásban: 2 év Felhasználhatósági időtartam az első felbontás után: Az injekciós üvegek egyszer használatosak és a készítmény bármilyen fel nem használt részét ártalmatlanítani kell. Mikrobiológiai szempontok alapján a készítményt a gumidugó első penetrációja után azonnal fel kell használni. Amennyiben mégsem használják fel azonnal, akkor a felhasználó felelőssége, hogy a megbontott gyógyszerkészítményt mennyi ideig és milyen körülmények között tárolja. Felhasználhatósági időtartam az oldatos injekció hígítása után: Az Epirubicin Accord 2 mg/ml oldatos injekció vagy infúzió tovább hígítható aszeptikus körülmények között 5%-os glükóz-oldattal vagy 0,9%-os nátrium-klorid-oldattal, majd beadható intravénás infúzióként. Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, amely általános esetben 2-8 °C közötti hőmérsékleten tárolva nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve ha a hígítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Accord Healthcare Polska Sp. z o.o., ul. Taśmowa 7, 02-677 Varsó, Lengyelország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-21045/01 - 1×5 ml OGYI-T-21045/02 - 1×10 ml OGYI-T-21045/03 - 1×25 ml OGYI-T-21045/04 - 1×100 ml OGYI-T-21045/05 - 1×50 ml 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2009. október 20. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2019. április 15. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. november 8. 15 OGYÉI/68391/2022 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás (Lásd 5.3 pont) Termékenység Az epirubicin-hidroklorid kromoszóma-károsodást okozhat a humán spermiumokban. Epirubicin-hidroklorid-kezelésben részesülő férfiaknak hatékony fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk a kezelés ideje alatt és az utolsó adag beadását követően még legalább 4 hónapig. Amennyiben indokolt és van rá lehetőség, tanácsot kell kérniük a sperma konzerválását illetően, mivel a kezelés irreverzibilis meddőséget okozhat. Premenopauzában lévő nőknél az epirubicin-hidroklorid amenorrhoeát vagy korai menopauzát okozhat. Terhesség A fogamzóképes nők figyelmét fel kell hívni arra, hogy kerüljék el a teherbeesést a kezelés ideje alatt, valamint, hogy a kezelés alatt és az utolsó adag beadását követően legalább 7 hónapig alkalmazzanak hatékony fogamzásgátló módszereket. Az állatkísérletek adatai arra utalnak, hogy terhes nőknél alkalmazva az epirubicin-hidroklorid magzatkárosodást okozhat. Ha az epirubicin-hidrokloridot terhesség alatt adják, vagy ha a beteg a kezelés alatt teherbe esik, a beteget fel kell világosítani a lehetséges magzati károsodás veszélyéről. Nem végeztek vizsgálatokat terhes nőknél. Az epirubicin-hidrokloridot terhesség ideje alatt kizárólag abban az esetben lehet alkalmazni, amennyiben a lehetséges előny indokolja a magzatra nézve fennálló lehetséges kockázatot. Szoptatás Nem ismert, hogy az epirubicin-hidroklorid kiválasztódik-e az anyatejbe. Mivel számos gyógyszer, ideértve egyéb antraciklineket is, kiválasztódik az anyatejbe, és mivel az epirubicin-hidroklorid súlyos mellékhatásokat okozhat a szoptatott csecsemőben, a gyógyszer alkalmazása előtt az anyának abba kell hagynia a szoptatást. | 
