Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Tabletta. Fehér, kerek, mindkét oldalán enyhén domború tabletta. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 200 mg aciklovir tablettánként. Ismert hatású segédanyag: 213,6 mg laktóz-monohidrát tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása magnézium-sztearát povidon karboximetil-keményítő-nátrium mikrokristályos cellulóz laktóz-monohidrát Javallat4.1 Terápiás javallatok Herpes simplex vírus (HSV) okozta fertőzések: * primer herpes genitalis * kiújuló herpes genitalis * immunhiányos állapotokban kialakult mucocutan herpes * egyéb HSV-1 és HSV-2 által előidézett fertőzések (eczema herpeticum, hepatitis, proctitis, oesophagitis, pneumonia), kivéve az újszülöttkori HSV- és a súlyos HSV-fertőzéseket csökkent immunműködésű gyermekeknél * herpes simplex vírus okozta fertőzések megelőzése: - csontvelő- vagy veseátültetés után; citosztatikus kezelés szövődményeként kialakult csontvelő-aplasiában - kiújuló herpes genitalis (? 6 epizód évente) - ép immunrendszerű betegek gyakran kiújuló fertőzései - immunhiányos betegek fertőzései Varicella zoster vírus okozta fertőzések: * immunhiányos betegeken kialakult varicella * súlyos vagy elhúzódó varicella ép immunrendszerű betegeknél * a varicella közvetlenül a varicella zoster vírusnak tulajdonítható szövődményei * immunhiányos betegeken kialakult herpes zoster * a herpes zoster közvetlenül a varicella zoster vírusnak tulajdonítható szövődményei * 50 évesnél idősebb betegeken kialakult herpes zoster ophthalmicus, herpes zoster oticus, herpes zoster (övsömör) Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A kezelés hatékonysága szempontjából rendkívül fontos, hogy az aciklovirt mihamarabb, már a fertőzés bevezető tüneteinek jelentkezésekor (a prodromális fázisban) elkezdjék alkalmazni. Herpes simplex vírus okozta fertőzések kezelése Felnőttek A fertőzés típusa Gyógyszeradag Adagok száma/nap A kezelés időtartama Mucocutan herpes Mucocutan herpes súlyos immunhiányos állapotokban 200 mg 400 mg 5 5 5 nap 10 nap Herpes genitalis: primer recidiv 200 mg 200 mg 5 5 5-10 nap 5 nap Eczema herpeticum 200 mg 5 5 nap Herpes genitalis kiújulásának megelőzése 200 mg vagy 400 mg 4 2 6-12 hónap Fertőzések megelőzése súlyos immunhiányos állapotokban 400 mg 2-4 amíg meg nem szűnik a fertőzés kockázata Gyermekek 2 évesnél idősebb gyermekeknek a felnőttek számára javasolt adagot, 2 évesnél fiatalabbaknak a felnőtt adag felét kell adni. Varicella zoster vírus okozta fertőzések kezelése Fertőzés típusa Gyógyszeradag Adagok száma/nap A kezelés időtartama Herpes zoster ophthalmicus 800 mg 5 7-10 nap Herpes zoster (övsömör) 800 mg 5 7-10 nap Varicella: <2 éves gyermekek 2-6 éves gyermekek >6 éves gyermekek 20 mg/ttkg* 200 mg 400 mg 800 mg 4 4 4 4 5 nap 5 nap 5 nap 5 nap * maximális egyszeri adag: 800 mg Vesekárosodásban szenvedő betegek Óvatosság ajánlott a károsodott vesefunkciójú betegek aciklovir-kezelése esetén. Gondoskodni kell a megfelelő hidráltság fenntartásáról. Súlyos vesekárosodásban szenvedő (kreatinin-clearance <10 ml/perc) betegek Herpes simplex vírus okozta fertőzésének kezelésénél a dózis naponta kb. 12 óránként (kétszer) alkalmazott 200 mg aciklovirre történő módosítása ajánlott. Súlyos vesekárosodásban szenvedő (kreatinin-clearance <10 ml/perc) betegek Herpes zoster vírus okozta fertőzésének kezelésénél a dózis naponta kb. 12 óránként (kétszer) alkalmazott 800 mg aciklovirre történő módosítása ajánlott. Közepesen súlyos vesekárosodás esetén (kreatinin-clearance 10-25 ml/perc) a dózis naponta kb. 8 óránként (háromszor) alkalmazott 800 mg aciklovirre történő módosítása ajánlott. Idősek Az időskori vesekárosodás lehetőségét figyelembe kell venni, és az adagot ennek megfelelően kell beállítani (lásd Vesekárosodásban szenvedő betegek). Nagy per os aciklovir dózisokkal kezelt idős betegeknél biztosítani kell a megfelelő hidratáltságot. Időskorúak kezelésekor különösen körültekintően, a kreatinin-clearance monitorozásával kell a készítményt alkalmazni. Az alkalmazás módja A Virolex tablettát a nappali órákban, 4, 6 vagy 12 órás időközönként kell szedni; éjszaka szüneteltetni kell az adagolását. A tablettát egészben, bőséges folyadékkal kell bevenni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával, valaciklovirrel vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A vesekárosodás kockázata fokozódik más nephrotoxicus készítménnyel való egyidejű alkalmazáskor. Alkalmazás vesekárosodás és időskor esetén Az aciklovir a vesén át távozik a szervezetből, ezért vesekárosodásban a dózist módosítani kell (lásd 4.2 pont). Időskorban nagyobb a vesekárosodás valószínűsége, ezért meg kell fontolni az adagolás módosítását. Mind az idős, mind a vesekárosodásban szenvedő betegeknél nagyobb az idegrendszeri mellékhatások kockázata, ezért esetükben fokozott figyelmet kell fordítani ezekre a mellékhatásokra. A jelentésre került esetekben ezek a mellékhatások a kezelés felfüggesztése után reverzíbilisnek bizonyultak (lásd 4.8 pont). Hosszantartó vagy ismételt aciklovir-kezelés súlyos immunhiányos betegek esetén kevésbé érzékeny vírusok szelekcióját okozhatja, melyek nem reagálnak a további aciklovir-kezelésre (lásd 5.1 pont). Nagy per os aciklovir adagok alkalmazása esetén figyelni kell a megfelelő hidratáltság fenntartására. Laktóz-monohidrát Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Ez a készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A betegek gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeinek megítélésénél figyelembe kell venni a beteg klinikai állapotát és az aciklovir mellékhatás-profilját. A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Az aciklovir farmakológiai tulajdonságai alapján nem lehet számítani az ilyen képességeket befolyásoló hatásra. 4.9 Túladagolás Tünetek A gyomor-bélrendszerből az aciklovir csak részben szívódik fel. Előfordult túladagolás legfeljebb 20 g-os egyszeri adagokkal, általában toxikus tünetek nélkül. A per os aciklovir véletlen ismételt túladagolása, esetleg napokon keresztül, gastrointestinalis tüneteket (hányinger, hányás) és neurológiai hatásokat okozott (fejfájás és zavartság). Kezelés A beteget gondosan meg kell figyelni a toxikus tünetek miatt. Hemodialízissel jelentősen gyorsítható az aciklovir eltávolítása a vérből, ezért alkalmazása mérlegelhető tünetekkel járó túladagolás esetén. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Az aciklovir elsősorban változatlan formában a vizelettel ürül, aktív tubuláris szekrécióval. Bármely együtt adott gyógyszer, mely ezzel a mechanizmussal eliminálódik, növelheti az aciklovir plazmakoncentrációját. A probenecid és a cimetidin ilyen módon növeli az aciklovir AUC értékét a plazmában, és csökkenti az aciklovir renális clearance-ét. Ugyancsak nő az aciklovirnek, valamint a transzplantált betegeknél alkalmazott mikofenolát-mofetil inaktív metabolitjának az AUC értéke a két szer együttadása esetén. Azonban az aciklovir széles terápiás indexe miatt nincs szükség dózismódosításra. Öt férfivel végzett klinikai vizsgálat azt mutatta, hogy az egyidejűleg alkalmazott aciklovir-kezelés kb. 50%-kal növeli a teofillin AUC értékét. Ezért egyidejű aciklovir-kezelés esetén a plazmakoncentrációk mérése javasolt. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Az alábbiakban felsorolt mellékhatások a következő gyakorisági kategóriákba kerültek besorolásra: Nagyon gyakori (?1/10) Gyakori (?1/100 - <1/10) Nem gyakori (?1/1000 - <1/100) Ritka (?1/10 000 - <1/1000) Nagyon ritka (<1/10 000) Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A következő mellékhatásokat figyelték meg: Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek anaemia, leukopenia és thrombocytopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek anaphylaxia Pszichiátriai kórképek, Idegrendszeri betegségek és tünetek1 fejfájás, szédülés izgatottság, zavartság, tremor, ataxia, dysarthria, hallucinációk, pszichotikus tünetek, convulsiók, aluszékonyság, encephalopathia, coma Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek dyspnoe Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hányinger, hányás, hasmenés, hasi fájdalom Máj- és epebetegségek, illetve tünetek a bilirubinszint és májenzim-értékek átmeneti emelkedése hepatitis, sárgaság A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei viszketés, bőrkiütés (beleértve a fényérzékeny-ségi reakciókat) csalánkiütés, fokozott diffúz hajhullás2 angiooedema Vese- és húgyúti betegségek és tünetek a vér karbamid- és kreatinin-szintjének emelkedése2 akut veseelégtelenség, vesefájdalom3 Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók fáradtság, láz 1A fent említett neurológiai és pszichiátriai tünetek rendszerint reverzíbilisek és általában vesekárosodásban szenvedő betegeknél vagy más hajlamosító tényező esetén fordultak elő (lásd 4.4 pont). 2 Mivel ezt a típusú hajhullást számos egyéb betegség, gyógyszer, illetve beavatkozás okozhatja, ennek kapcsolata az aciklovir-kezeléssel bizonytalan. 3A vesefájdalom összefüggésben lehet a vesekárosodással. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: közvetlenül ható vírus ellenes szerek ATC kód: J05AB01 Hatásmechanizmus Az aciklovir lokálisan és szisztémásan ható, virosztatikus aktivitású antivirális szer. Hatásspektruma a herpes simplex vírus 1-es és 2-es típusaira (HSV-1 és HSV-2), valamint a varicella zoster vírusra (VZV) terjed ki. Az aciklovir a herpes vírussal fertőzött sejtbe bejutva aciklovir-monofoszfáttá foszforilálódik. Ezt a reakciót a timidin-kináz enzim katalizálja, melynek kódolása a vírusgenomban sokkal tökéletesebb, mint a nem fertőzött sejtek örökletes állományában. Az aciklovir-monofoszfát intracelluláris kinázok hatására di- és trifoszfát sókká alakul át. Az aciklovir aktivált formája a trifoszfát só. Ez a virális DNS-polimeráz enzim gátlószereként és szubsztrátjaként hatva az élettani sejtműködések befolyásolása nélkül gátolja meg a vírus-DNS szintézisét. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A szájon át adott aciklovir lassan és részlegesen szívódik fel a tápcsatornából; plazmaszintje 1,5-2 óra alatt tetőzik. Az aciklovir biohasznosulása csupán 13-21%-os és a dózis növelésekor tovább csökken. Szájon át adva ép veseműködésű felnőtteknél 3,3 óra a biológiai felezési ideje. Eloszlás Az aciklovir a szervezet minden szervében, szövetében és testnedvében (agyban, vesében, tüdőben, májban, izomzatban, lépben, uterusban, hüvelynyálkahártyában, hüvelyváladékban, liquor cerebrospinalisban, herpeszes hólyagok bennékében) eloszlik. A szisztémás keringésben csupán 15,4%-a kötődik plazmafehérjékhez. Biotranszformáció Az aciklovir nem megy keresztül preszisztémás metabolizmuson. Elimináció Egészséges önkénteseknél a felszívódott aciklovir mennyiség zöme (kb. 80%-a) változatlan formában, a vizelettel ürül ki a szervezetből; az elimináció legfontosabb mechanizmusa a tubuláris szekréció és a glomeruláris filtráció. Az aciklovir 8,5-14%-a az előzetes metabolikus transzformációval képződő karboxi-metoxi-metil-guanin alakjában ürül. Veseelégtelenségben a hatóanyag szinte teljes mennyisége ebben az alakban található a szervezetben. Az aciklovir kevesebb mint 2%-a a székletben mutatható ki, a kilélegzett levegőben elhanyagolható a mennyisége. Egy éves kor felett az aciklovir farmakokinetikai jellemzői már nem különböznek a felnőtteken meghatározottaktól. Újszülötteknél (0-3 hónapos korig), akik 10 mg/ttkg dózisban kaptak infúziós aciklovirt 8 óránként, egy óráig tartó adagolási periódusokban, a mért Cssmax érték 61,2 µmol (13,8 µg/ml) volt, míg a Cssmin érték 10,1 µmol (2,3 µg/ml) volt. Újszülöttek egy külön csoportjában, akiket 8 óránként 15 mg/ttkg dózisban kezeltek, hozzávetőleges dózisfüggő emelkedést figyeltek meg a Cmax esetében 83,5 µmol értékben (18,8 µg/ml) és a Cmin esetében14,1 µmol (3,2 µg/ml) értékben. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Az aciklovir LD50 értéke patkánynál: per os alkalmazás esetén >20 000 mg/ttkg; intravénás alkalmazás esetén >600 mg/ttkg; intraperitoneális alkalmazás esetén 1210-1305 mg/ttkg. Az egérben mért LD50 értékek (ugyanebben a sorrendben): 10 000 mg/ttkg, 405 mg/ttkg, és 999-1454 mg/ttkg. Az egereken elvégzett szubakut toxicitási vizsgálatok során napi 50 mg/ttkg, 150 mg/ttkg, és 450 mg/ttkg dózisban adott aciklovir nem fejtett ki toxikus hatást. A 3 héten keresztül, gyors intravénás injekcióban adott 20 mg/ttkg/nap, 40 mg/ttkg/nap, vagy 80 mg/ttkg/nap dózisok hatására obstruktív nephropathia alakult ki; 5 mg/ttkg/nap, ill. 10 g/ttkg/nap aciklovirrel kezelt állatokon ezt nem észlelték. A gyors intravénás injekcióban adott aciklovirrel kezelt patkányokon a vesetubulusokban kicsapódott hatóanyag okozta vesekárosodás reverzíbilis volt, 2 hét alatt megszűnt. Vizslákon 1 hónapos, 10 mg/ttkg, 20 mg/ttkg, 25 mg/ttkg, 50 mg/ttkg és 100 mg/ttkg dózisban, gyors intravénás injekcióban naponta kétszer adott aciklovirrel végzett kezelés hatásait tanulmányozták. A 2-szer 100 mg/ttkg/nap aciklovirrel kezelt kutyák 8 napos, a 2szer 50 mg/ttkg dózissal kezeltek 21-31 napos kezelés után elhullottak. Számos, túlnyomó részben morfológiai és funkcionális változásokra visszavezethető toxikus tünetet észleltek, többek között a nyelőcső- és a gyomornyálkahártya, a nyirokszövetek és a csontvelő hypoplasiáját. Naponta 2-szer 20 mg/ttkg vagy 2-szer 25 mg/ttkg aciklovir alkalmazásakor a vesekárosodás dominált (víz halmozódott fel a vesében és hyposthenuria állt be). Vizsláknál 2-szer 10 mg/ttkg/nap volt az intravénásan adott aciklovir NOAEL határértéke. Egy két-generációs, egereken elvégzett fertilitási vizsgálat során az F0 generációnak az ivóvízben, 50 mg/ttkg, 150 mg/ttkg vagy 450 mg/ttkg dózisban adagolt aciklovir nem idézett elő mellékhatásokat. Néhány állaton az esetleges teratogenitást, másokon a posztnatális fejlődést ellenőrizték (a viselkedészavarokat is beleértve). A vemhes egereknek és patkányoknak 12 mg/ttkg/nap, 25 mg/ttkg/nap vagy 50 mg/ttkg/nap dózisban, a szervdifferenciálódás időszakában, szubkután adott aciklovir nem fejtett ki embriotoxikus hatást és nem okozott magzati fejlődési rendellenességeket. Az újszülött patkányoknak 5 mg/ttkg/nap, 20 mg/ttkg/nap vagy 80 mg/ttkg/nap dózisban, 19 egymást követő napon keresztül, szubkután adott aciklovir hatására a legmagasabb dózisszinten az állatok testtömegének csökkenését észlelték. Ezen kívül enyhe renális elváltozásokat is megfigyeltek, más szervrendszerekben azonban nem találtak rendellenességeket. A preklinikai toxikológiai vizsgálatok tapasztalatai alapján az aciklovir emlősökben nem károsítja az egyedfejlődést. Az aciklovir 50 mg/ttkg, 150 mg/ttkg vagy 50 mg/ttkg-os, ivóvízbe kevert dózisaival kezelt patkányokon és egereken nem észleltek rákkeltő hatást. Az in vitro sejt-transzformációs vizsgálatok eredményei ellentmondóak; mindössze egyetlen modellben és csak rendkívül nagy adagok alkalmazásakor észleltek egyértelmű elváltozásokat. Egyes állatkísérletes akut toxicitási vizsgálatok során az aciklovir rendkívül nagy dózisai mutagén hatásúnak bizonyultak. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 20 db tabletta PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban és dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25oC-on, az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 5 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto Szlovénia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA OGYI-T-1375/03 (20×) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1989. szeptember 29. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2010. április 22. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2020. október 28. 2 OGYÉI/53482/2020 2. verzió Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Az aciklovir alkalmazása csak akkor jön számításba, amikor a lehetséges előnyök ellensúlyozzák az ismeretlen kockázatok lehetőségét. Az aciklovirt használók terhességeit nyomon követő posztmarketing vizsgálat adatai alapján a születési defektusok száma nem tér el az átlagos populációban előforduló születési defektusok számától, és a születési defektusok nem mutattak olyan egyedi vagy következetes mintázatot, amely közös okra utalna. Az aciklovirt szisztémásan alkalmazva nemzetközileg elfogadott standard tesztekben sem bizonyult embriotoxikusnak vagy teratogénnek patkányoknál, nyulaknál vagy egereknél. Patkányoknál végzett nem-standard tesztekben fötális abnormalitást figyeltek meg, de csak olyan magas szubkután adagok esetén, amelyek már az anyában toxicitást okoztak. Ezen eredmények klinikai jelentősége nem tisztázott. Szoptatás Naponta 5-ször 200 mg aciklovir per os adását követően az aciklovirt kimutatták az anyatejben, a plazmaszintek 0,6-4,1-szeresének megfelelő koncentrációban. Ezek a szintek potenciálisan 0,3 mg/ttkg/nap dózist jelentenek a szoptatott csecsemőnek. Ezért az aciklovir adása szoptató nőknek az előny/kockázat alapos mérlegelését igényli. Termékenység Lásd 5.3 pont. | 
