Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció előretöltött injekciós tollban (injekció), SmartJect Oldatos injekció előretöltött fecskendőben (injekció) Az oldat átlátszó-enyhén opaleszkáló, színtelen-halványsárga színű. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóJanssen Biologics B.V. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Simponi 50 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Egy 0,5 ml-es előretöltött injekciós toll 50 mg golimumabot* tartalmaz. Simponi 50 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben Egy 0,5 ml-es előretöltött fecskendő 50 mg golimumabot* tartalmaz. * Humán IgG1? monoklonális antitest, amelyet murin hibridoma sejtvonallal állítanak elő, rekombináns DNS technológiával. Ismert hatású segédanyag Minden egyes előretöltött injekciós toll 20,5 mg szorbitot tartalmaz 50 mg-os adagonként. Minden egyes előretöltött fecskendő 20,5 mg szorbitot tartalmaz 50 mg-os adagonként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Szorbit (E 420) Hisztidin Hisztidin-hidroklorid-monohidrát Poliszorbát 80 Injekcióhoz való víz. Javallat4.1 Terápiás javallatok Rheumatoid arthritis (RA) A Simponi, metotrexáttal (MTX) kombinálva javallott: • a közepesen súlyos ill. súlyos aktív rheumatoid arthritis kezelésére felnőtteknél, abban az esetben, ha a betegség lefolyását módosító rheuma-elleni gyógyszerekkel (disease-modifying antirheumatic drugs, DMARD), beleértve a metotrexátot is, végzett kezelésre adott válasz nem volt megfelelő. • a súlyos, aktív, progresszív rheumatoid arthritis kezelésére, korábban metotrexáttal nem kezelt felnőtteknél. A Simponi metotrexáttal kombinációban történő alkalmazásáról bebizonyosodott, hogy röntgenfelvétellel mérhetően csökkenti az ízületi károsodás progressziójának sebességét, és javítja a fizikális funkciót. Juvenilis idiopathiás arthritis Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis (pJIA) A Simponi MTX-tal kombinálva a polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis kezelésére javallott a korábbi MTX-kezelésre nem megfelelően reagáló, 2 éves és idősebb gyermekeknél. Arthritis psoriatica (APs) A Simponi monoterápiában vagy metotrexáttal kombinálva az aktív és progresszív arthritis psoriatica kezelésére javallott felnőtteknél, ha az előzetesen alkalmazott, a betegség lefolyását módosító rheuma-elleni gyógyszerek (disease-modifying antirheumatic drugs, DMARD) hatása nem volt megfelelő. Kimutatták, hogy a Simponi csökkenti a perifériás ízületi károsodás progressziójának sebességét, amint az a szimmetrikus polyarticularis altípusban szenvedő betegeknél röntgenfelvétellel mérhető volt (lásd 5.1 pont), és javítja a fizikális funkciót. Axiális spondyloarthritis Spondylitis ankylopoetica (SA) A Simponi olyan súlyos, aktív spondylitis ankylopoeticában szenvedő felnőttek kezelésére javallott, akik nem reagáltak megfelelően a hagyományos kezelésre. Nem radiológiai axiális spondyloarthritis (nr-axiális SpA) A Simponi a gyulladás objektív jeleit mutató - melyet emelkedett C-reaktív protein szint (CRP) és/vagy MRI vizsgálati eredmény igazol - súlyos, aktív, nem radiológiai axiális spondyloarthritis kezelésére javallott felnőtteknél, amennyiben az előzetesen alkalmazott nem-szteroid gyulladásgátló gyógyszerrel (NSAID) történt kezelés hatása nem volt megfelelő, vagy NSAID intolerancia áll fenn. Colitis ulcerosa (CU) A Simponi közepesen súlyos ill. súlyos colitis ulcerosa kezelésére javallott olyan felnőtteknél, akik nem reagáltak megfelelően a hagyományos kezelésre, beleértve a kortikoszteroidokkal és 6-merkaptopurinnal (6-MP) vagy azatioprinnel (AZA) végzett kezelést is, vagy ezeket a kezeléseket nem tolerálják, illetve ezekkel szemben orvosi kontraindikáció áll fenn. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A kezelést csak a rheumatoid arthritis, a polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis, az arthritis psoriatica, a spondylitis ankylopoetica, a nem radiológiai axiális spondyloarthritis vagy a colitis ulcerosa diagnosztizálásában és kezelésében jártas szakorvos kezdeményezheti és felügyelheti. A Simponi-val kezelt betegeknek egy Betegemlékeztető kártyát kell átadni. Adagolás Rheumatoid arthritis Az 50 mg Simponi havi egy alkalommal, a hónapnak ugyanazon a napján kerül beadásra. A Simponi-t metotrexáttal együtt kell beadni. Arthritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica, nem radiológiai axiális spondyloarthritis Az 50 mg Simponi havi egy alkalommal, a hónapnak ugyanazon a napján kerül beadásra. A fenti indikációk mindegyikére vonatkozóan, a rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy a klinikai válasz rendszerint a kezelés 12.-14. hetén belül (3-4 dózis után) jelentkezik. A kezelés folytatását át kell gondolni azoknál a betegeknél, akiknél ezen időszak alatt nem mutatkozik semmilyen terápiás előny. 100 kg-ot meghaladó testtömegű betegek A fenti indikációk mindegyikére vonatkozóan, azoknál a 100 kg-ot meghaladó testtömegű, RA-ban, APs-ben, SA-ban vagy nr-axiális SpA-ban szenvedő betegeknél, akiknél a 3-4 adag beadását követően nem jelentkezik megfelelő klinikai válasz, mérlegelni lehet a golimumab dózisának havi egyszeri 100 mg-ra történő növelését, számolva azzal, hogy bizonyos súlyos, gyógyszer okozta mellékhatások kialakulásának kockázata nagyobb a 100 mg-os adag, mint az 50 mg-os adag alkalmazása esetén (lásd 4.8 pont). A kezelés folytatását át kell gondolni azoknál a betegeknél, akiknél további három-négy 100 mg-os adag beadását követően sem mutatkozik semmilyen terápiás előny. Colitis ulcerosa 80 kg-nál kisebb testtömegű betegek A Simponi kezdő adagja 200 mg, melyet a 2. héten 100 mg követ. A megfelelően reagáló betegeknél 50 mg-ot kell alkalmazni a 6. héten, majd minden ezt követő 4. héten. A nem megfelelően reagáló betegeknél kedvező hatású lehet, ha továbbra is 100 mg-ot kapnak a 6. héten, majd minden ezt követő 4. héten (lásd 5.1 pont). 80 kg vagy ennél nagyobb testtömegű betegek A Simponi kezdő adagja 200 mg, melyet a 2. héten 100 mg, majd ezután minden 4. héten 100 mg követ (lásd 5.1 pont). A fenntartó kezelés során a kortikoszteroidok fokozatosan leépíthetőek a klinikai gyakorlati útmutatóknak megfelelően. A rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy a klinikai válasz rendszerint a kezelés 12.-14. hetén belül jelentkezik (4 dózis után). A kezelés folytatását át kell gondolni azon betegek esetében, akiknél ez idő alatt nem mutatkozik a kezelés hatására javulás. Kihagyott adag Ha a beteg elfelejti beadni a Simponi-t a tervezett napon, az elfelejtett adagot be kell adni, amint a betegnek eszébe jut. A betegnek el kell mondani, hogy nem alkalmazhat kétszeres adagot a kihagyott adag pótlására. A következő adagot az alábbi útmutatás alapján kell beadni: • ha a késés kevesebb mint két hét, a beteg adja be magának az elfelejtett adagját, és tartsa magát az eredeti beadási tervhez. • ha a késés meghaladja a két hetet, a beteg adja be magának az elfelejtett adagját, és az injekció beadásának időpontjához kell igazítani az új beadási tervet. Különleges betegcsoportok Idősek (? 65 év) Időseknél dózismódosítás nem szükséges. Vese- és májkárosodás A Simponi-t nem vizsgálták ezekben a betegpopulációkban. Adagolásra vonatkozó ajánlás nem adható. Gyermekek és serdülők A Simponi biztonságosságát és a hatásosságát 18 évesnél fiatalabb betegek esetében nem igazolták a pJIA-től eltérő indikációkra vonatkozóan. Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis Az 50 mg Simponi havi egy alkalommal, a hónap ugyanazon napján kerül beadásra, legalább 40 kg testtömegű gyermekeknek. A polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisban szenvedő, 40 kg-nál alacsonyabb testtömegű gyermekek részére rendelkezésre áll egy 45 mg/0,45 ml-es előretöltött injekciós toll is. A rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy a klinikai válasz rendszerint a kezelés 12.-14. hetén belül (3-4 dózis után) jelentkezik. A kezelés folytatását át kell gondolni azoknál a gyermekeknél, akiknél ez idő alatt nem mutatkozik a kezelés hatására javulás. Az alkalmazás módja A Simponi subcutan alkalmazandó. A subcutan injekciós technika megfelelő gyakorlását követően a beteg beadhatja magának az injekciót, ha azt a kezelőorvos helyénvalónak tartja, szükség esetén orvosi ellenőrzés mellett. A betegnek meg kell mondani, hogy a csomagolásban található betegtájékoztatóban szereplő részletes használati útmutatónak megfelelően a Simponi teljes mennyiségét adja be. Amennyiben több injekció szükséges, az injekciókat más-más testtájba kell beadni. A beadásra vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Aktív tuberkulózis (tbc) vagy egyéb súlyos infekció, így pl. szepszis és opportunista fertőzések (lásd 4.4 pont). Közepesen súlyos vagy súlyos szívelégtelenség (NYHA III/IV stádium) (lásd 4.4 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Infekciók A betegeknél a golimumab-kezelés megkezdése előtt, a kezelés alatt és a kezelés befejezése után gondosan figyelni kell az infekciókra, beleértve a tuberculosist is. Mivel a golimumab eliminációja akár 5 hónapot is igénybe vehet, az ellenőrzést ebben az időszakban is folytatni kell. Amennyiben a betegnél súlyos infekció vagy szepszis alakul ki, a golimumab-kezelést tilos tovább folytatni (lásd 4.3 pont). A golimumab nem adható klinikailag jelentős, aktív fertőzésben szenvedő betegeknek. A golimumab alkalmazását alaposan mérlegelni kell olyan betegeknél, akik krónikus fertőzésben szenvednek vagy kórtörténetükben rekurrens fertőzés szerepel. A betegeket szükség szerint fel kell világosítani a fertőzések potenciális rizikófaktorairól, hogy amennyire lehetséges elkerülhessék azokat. A TNF-blokkolót kapó betegek fogékonyabbak a súlyos fertőzésekre. A golimumabbal kezelt betegeknél bakteriális (beleértve a szepszist és a pneumoniát is), mycobacterialis (beleértve a tbc-t is), invazív gomba- és opportunista fertőzéseket, köztük halálos kimenetelűeket is jelentettek. A súlyos fertőzések közül némelyik olyan betegeknél fordult elő, akik egyidejűleg immunszuppresszív kezelésben részesültek, ami az alapbetegségük mellett fertőzésekre hajlamosíthat. Azok a betegek, akiknél a golimumab-kezelés alatt friss infekciót észlelnek, szoros megfigyelést és teljeskörű kivizsgálást igényelnek. Amennyiben egy betegnél új, súlyos infekció vagy szepszis fejlődik ki, a golimumab adását meg kell szakítani, és a fertőzés gyógyulásáig megfelelő antimikróbás vagy gomba-elleni kezelést kell alkalmazni. Amennyiben a beteg olyan területen tartózkodott vagy olyan területre utazott, ahol az invazív gombafertőzések, mint pl. histoplasmosis, coccidioidomycosis vagy blastomycosis endémiásak, a golimumab-kezelés megkezdése előtt a golimumab-terápia előnyeit és kockázatait alaposan mérlegelni kell. Ha a golimumabbal kezelt, kockázatnak kitett betegeknél súlyos szisztémás megbetegedés jelentkezik, invazív gombás fertőzésre kell gyanakodni. Ha lehetséges, ezeknél a betegeknél az invazív gombás fertőzések kezelésében jártas szakorvossal konzultálva kell felállítani a diagnózist és az empirikus gombaellenes kezelést alkalmazni. Tuberculosis A golimumabbal kezelt betegeknél tuberculosisról számoltak be. Meg kell jegyezni, hogy ezeknek a beszámolóknak a többségében a tuberculosis extrapulmonális volt, ami lokális vagy disszeminált betegség formájában jelentkezett. A golimumab-kezelés megkezdése előtt minden betegnél vizsgálni kell mind az aktív, mind az inaktív ("látens") tuberculosis meglétét. A kivizsgálásnak arra vonatkozó részletes anamnézist is kell tartalmaznia, hogy a beteg személyes kórtörténetében szerepel-e tuberculosis, illetve arra, hogy korábban kerülhetett-e kapcsolatba tuberculosissal, valamint részesült-e korábban és/vagy részesül-e jelenleg immunszuppresszív terápiában. Minden betegnél megfelelő szűrővizsgálatok, mint a tuberculin bőrteszt vagy vérvizsgálat és mellkasröntgen elvégzése szükséges (a helyi ajánlások alkalmazhatók). Javasolt, hogy ezeknek a vizsgálatoknak az elvégzése kerüljön feltüntetésre a Betegemlékeztető kártyán. A felírást végző orvosoknak nem szabad elfeledkezniük az ál-negatív tuberculin bőrteszt-eredmények lehetséges kockázatáról, különösen a súlyos betegségben szenvedő vagy immunhiányos betegek esetén. Aktív tuberculosis diagnosztizálása esetén a golimumab-kezelést tilos elkezdeni (lásd 4.3 pont)! Amennyiben látens tuberculosis gyanúja merül fel, a tuberculosis kezelésében jártas szakorvossal kell konzultálni. Az alább leírt esetek mindegyikében igen körültekintően kell mérlegelni a golimumab-terápia előny/kockázat arányát. Inaktív ("látens") tuberculosis diagnosztizálása esetén a golimumab-kezelés megkezdése előtt a látens tuberculosis kezelését a helyi ajánlások alapján a megfelelő tuberculosis-elleni terápiával el kell kezdeni. Azoknál a betegeknél, akiknél a tuberculosisnak egyszerre több vagy jelentős rizikófaktora van jelen, és a látens tuberculosis teszt negatívnak bizonyul, a golimumab-kezelés megkezdése előtt meg kell fontolni az antituberculotikus terápiát. A tuberculosis-elleni kezelés alkalmazása azoknál a betegeknél is megfontolandó a golimumab adásának elkezdése előtt, akiknek a korábbi anamnézisében látens vagy aktív tuberculosis szerepel, és akiknél nem igazolható, hogy a megfelelő kezelést teljes egészében megkapták. A golimumabbal kezelt betegeknél aktív tuberculosisos esetekről számoltak be a látens tuberculosis-elleni kezelés ideje alatt és a kezelés befejezését követően. A golimumab-kezelésben részesülő betegeknél szorosan monitorozni kell az aktív tuberculosisra utaló jeleket és tüneteket, beleértve az olyan betegeket is, akiknél a látens tuberculosis teszt negatívnak bizonyult, akik látens tuberculosis-elleni kezelést kapnak, vagy akik korábban tuberculosis-elleni kezelésben részesültek. Minden betegnek tudtára kell adni, hogy amennyiben a golimumab-kezelés során vagy a kezelés után tuberculosisra utaló jelek/tünetek (pl. tartós köhögés, sorvadás/fogyás, hőemelkedés) jelentkeznek, orvoshoz kell fordulnia. A hepatitis B-vírus reaktiválódása A hepatitis B-vírust (HBV) krónikusan hordozó (azaz surface-antigén pozitív), TNF-antagonistákat, köztük golimumabot kapó betegeknél előfordult a vírus reaktiválódása. Néhány eset halállal végződött. A betegeknél a golimumab-kezelés megkezdése előtt vizsgálni kell a HBV-fertőzés meglétét. HBV fertőzöttnek bizonyult betegek esetében tanácsos a B vírushepatitis kezelésében gyakorlott szakorvossal konzultálni. A golimumab-kezelést igénylő, hepatitis B-vírust hordozó betegeknél a kezelés alatt, valamint a kezelés befejezése után több hónapig szorosan monitorozni kell az aktív hepatitis B-vírus fertőzés okozta jelek és tünetek megjelenését. Nem állnak rendelkezésre megfelelő adatok a HBV-hordozó betegeknek a HBV reaktiválódásának megelőzése céljából a TNF-antagonista-kezeléssel egyidejűleg alkalmazott antivirális terápiájával kapcsolatban. Azoknál a betegeknél, akiknél a HBV reaktiválódik, a golimumab-kezelést meg kell szakítani, és a hatékony antivirális terápia mellett megfelelő szupportív kezelést kell kezdeni. Rosszindulatú daganatok és lymphoproliferatív betegségek A TNF-gátló-kezelés lehetséges szerepe a rosszindulatú daganatok kialakulásában nem ismert. Jelenlegi ismereteink alapján a TNF-antagonistákkal kezelt betegeknél a lymphomák, leukaemia vagy egyéb malignitások kifejlődésének lehetséges kockázata nem zárható ki. A TNF-gátló-kezelés elkezdését gondosan mérlegelni kell azoknál a betegeknél, akiknek kórelőzményében rosszindulatú daganat szerepel, illetve megfontolandó a kezelés folytatása, ha a betegnél malignitás alakult ki. Gyermek- és serdülőkori rosszindulatú daganatok Forgalomba hozatalt követően a TNF-antagonistákkal kezelt gyermekeknél, serdülőknél és fiatal felnőtteknél (22 éves korig) olykor halálos kimenetelű rosszindulatú daganatokat jelentettek (a kezelés elkezdése ? 18 éves kor). Az esetek hozzávetőleg fele lymphoma volt. A többi eset különféle rosszindulatú daganat volt, beleértve az általában immunszuppresszióval együttjáró, ritka típusú rosszindulatú daganatokat is. A TNF-antagonistákkal kezelt gyermekeknél és serdülőknél nem zárható ki a rosszindulatú daganatok kialakulásának kockázata. Lymphoma és leukaemia Az összes TNF-gátlóval (beleértve a golimumabot is) végzett klinikai vizsgálatok kontrollos részei során a TNF-gátlót kapott betegek körében nagyobb számban észleltek lymphomát, mint a kontrollcsoport betegeinél. A Simponi-val RA-ban, APs-ben és SA-ban végzett II.b és III. fázisú klinikai vizsgálatok során a golimumabbal kezelt betegek között a lymphoma incidenciája meghaladta az átlagpopulációban várható értéket. A golimumabbal kezelt betegeknél leukaemiás eseteket jelentettek. A hosszú ideje fennálló, magas aktivitású gyulladásos betegségben szenvedő rheumatoid arthritises betegek esetében a lymphoma, illetve a leukaemia kialakulásának kockázata alapvetően fokozott, ami bonyolítja a kockázat megbecslését. A forgalomba hozatalt követően ritkán hepatosplenicus T-sejtes lymphomás (HSTCL) eseteket jelentettek egyéb TNF-gátló szerekkel kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). A T-sejtes lymphoma ezen ritka típusa nagyon agresszív lefolyású és általában halálos kimenetelű. Ezen esetek túlnyomó többsége serdülőkorú és fiatal férfiaknál fordult elő, akik majdnem minden esetben a gyulladásos bélbetegségre egyidejűleg azatioprin (AZA) vagy 6-merkaptopurin (6-MP) kezelést is kaptak. Az AZA vagy 6-MP és a golimumab kombinációjának potenciális kockázata megfontolást igényel. A hepatosplenicus T-sejtes lymphoma kialakulásának kockázata TNF-gátlókkal kezelt betegek esetében nem zárható ki. Lymphomán kívüli malignitások Az RA-ban, APs-ben, SA-ban és CU-ban alkalmazott Simponi-val kapcsolatos II.b és III. fázisú klinikai vizsgálatok kontrollos részeiben a nem lymphomás malignitások (a nem melanomás bőrrák kivételével) incidenciája a golimumab- és a kontrollcsoportban hasonló volt. Vastagbél dysplasia/carcinoma Nem ismert, hogy a golimumab-kezelés befolyásolja-e a vastagbél dysplasia, vagy carcinoma kialakulásának kockázatát. Minden olyan betegnél, akinél fokozott a vastagbél dysplasia vagy carcinoma kialakulásának kockázata (pl. régóta fennáló colitis ulcerosa, vagy primer sclerotizáló cholangitis), vagy akinek kórtörténetében vastagbél dysplasia, vagy carcinoma szerepel, rendszeres időközönként szűrővizsgálatokat kell végezni a kezelés megkezdése előtt valamint a betegség fennállásának ideje alatt. Ennek a szűrővizsgálatnak tartalmaznia kell a colonoscopiát és a biopsiákat, a helyi ajánlásoknak megfelelően. Azoknál a golimumabbal kezelt betegeknél, akiknél újonnan diagnosztizálnak displasiát, az egyén szempontjából alaposan újra kell gondolni az előnyöket és a kockázatokat és át kell gondolni azt, hogy a terápia folytatható-e. A golimumab alkalmazását súlyos, perzisztáló asztmában szenvedő betegek körében tanulmányozó feltáró klinikai vizsgálatban a golimumabbal kezelt betegek között több malignitást jelentettek, mint a kontrollcsoportban (lásd 4.8 pont). Ennek az eredménynek a jelentősége nem ismert. Az infliximabot, egy másik TNF-elleni szer alkalmazását közepesen súlyos ill. súlyos krónikus obstruktív tüdőbetegségben (COPD-ben) értékelő feltáró klinikai vizsgálatban, az infliximabbal kezelt betegek körében több malignitásról számoltak be, mint a kontrollcsoportban, elsősorban a tüdőben ill. a fej-nyaki régióban. Valamennyi beteg kórtörténetében erős dohányzás szerepelt. Így a TNF-elleni szerek bármelyikének alkalmazása körültekintést igényel COPD-s, valamint a malignitások szempontjából az erős dohányzás miatt magasabb kockázatú betegek esetén. Bőrrákok Melanomát és Merkel-sejtes carcinomát jelentettek a TNF-gátló szerekkel kezelt betegeknél, beleértve a golimumabot is (lásd 4.8 pont). Időszakos bőrvizsgálat javasolt, különösen a bőrrák kockázati tényezőivel rendelkező betegeknél. Pangásos szívelégtelenség A TNF-gátlókkal, köztük a golimumabbal kapcsolatban is a pangásos szívelégtelenség súlyosbodásáról és újonnan kialakuló pangásos szívelégtelenségről számoltak be. Néhány eset halálos kimenetelű volt. Egy másik TNF-antagonistával végzett klinikai vizsgálatban a pangásos szívelégtelenség romlását és a pangásos szívelégtelenség következtében kialakuló mortalitás növekedését figyelték meg. A golimumabot nem vizsgálták pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegek körében. A golimumabot körültekintően kell alkalmazni az enyhe szívelégtelenségben szenvedő betegeknél (NYHA I/II. stádium). A betegeket gondosan monitorozni kell, és a golimumab adását abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiknél a szívelégtelenség új tünetei jelennek meg vagy a tünetek rosszabbodnak (lásd 4.3 pont). Neurológiai események A TNF-gátló szerek, köztük a golimumab alkalmazása is esetenként a központi idegrendszeri demyelinisatiós kórképek (beleértve a sclerosis multiplexet és a perifériás demyelinisatiós kórképeket is) klinikai tüneteinek és/vagy radiológiai jeleinek kialakulásával vagy exacerbációjával volt összefüggésben. Már meglévő vagy nemrégiben kezdődött demyelinisatiós kórképben szenvedő betegeknél a golimumab-kezelés elkezdése előtt gondosan mérlegelni kell az anti-TNF-kezelés előnyeit és kockázatait. Amennyiben ezek a kórképek kialakulnak, mérlegelni kell a golimumab-kezelés leállítását (lásd 4.8 pont). Sebészeti beavatkozások Csak korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre a golimumab-kezelés biztonságosságával kapcsolatban a sebészeti beavatkozáson, köztük az arthroplasztikán átesett betegek körében. A sebészeti beavatkozás tervezésekor figyelembe kell venni a hosszú felezési dőt. A golimumab-kezelés alatt sebészeti beavatkozást igénylő betegnél figyelni kell a fertőzések kialakulására, és meg kell tenni a megfelelő intézkedéseket. Immunszuppresszió TNF-antagonista szerek, így a golimumab esetén is fennáll a lehetősége annak, hogy a TNF, a gyulladást közvetítő, illetve a cellularis immunválaszt moduláló szerepe miatt, hatással van a gazdaszervezet fertőzésekkel és malignus betegségekkel szembeni védekezőképességére. Autoimmun folyamatok Az anti-TNF-kezelés miatt kialakuló relatív TNF?-hiány autoimmun folyamat beindulását okozhatja. Amennyiben a golimumab-kezelést követően a betegnél lupus-szerű szindrómára utaló tünetek alakulnak ki, és a két szálú DNS-elleni antitestekre pozitív lesz, a golimumab-kezelést abba kell hagyni (lásd 4.8 pont). Hematológiai reakciók A TNF-antagonistákat - beleértve a golimumabot is - kapó betegek körében beszámoltak pancytopeniáról, leukopeniáról, neutropeniáról, agranulocytosisról, aplasticus anaemiáról és thrombocytopeniáról. Minden beteget tájékoztatni kell, hogy azonnal forduljon orvoshoz, amennyiben vér dyscrasiára utaló panaszokat és tüneteket észlel (pl. tartós láz, bevérzések, vérzés, sápadtság). A golimumab-kezelés leállítását megerősített, jelentős haematológiai eltérést mutató betegeknél meg kell fontolni. TNF-antagonisták és anakinra egyidejű alkalmazása Anakinra és egy másik TNF-gátló szer, az etanercept egyidejű alkalmazásakor, klinikai vizsgálatokban, súlyos fertőzéseket és neutropeniát észleltek, a kedvező klinikai hatás további növekedése nélkül. Az emellett a kombináció mellett jelentkező nemkívánatos események természetéből következően hasonló toxicitás várható az anakinra és más TNF-gátló szer együttes adásakor is. A golimumab és az anakinra kombinálása nem ajánlott. TNF-antagonisták és abatacept egyidejű alkalmazása Klinikai vizsgálatokban a TNF-gátlók és az abatacept egyidejű alkalmazása a TNF-antagonistákkal végzett monoterápiákhoz képest a fertőzések, köztük a súlyos fertőzések fokozott kockázatával járt, a klinikai előny további növekedése nélkül. A golimumab és az abatacept kombinálása nem ajánlott. Egyidejű alkalmazás egyéb biológiai terápiákkal Nem áll rendelkezésre elegendő információ a golimumab és olyan, egyéb biológiai terápiák egyidejű alkalmazására vonatkozóan, melyeket ugyanazoknak a betegségeknek a kezelésére alkalmaznak, mint a golimumabot. A golimumab és ezen biológiai terápiák egyidejű alkalmazása a fertőzés fokozott kockázatának lehetősége és egyéb lehetséges farmakológiai kölcsönhatások miatt nem javasolt. Váltás biológiai DMARD-ok között Elővigyázatosság szükséges, és a betegeket folyamatosan monitorozni kell az egyik biológiai terápiáról a másikra való áttérés esetén, mivel az egymást átfedő biológiai aktivitás tovább fokozhatja a mellékhatások, beleértve a fertőzés kockázatát is. Védőoltások/terápiás alkalmazású fertőző ágensek A golimumabbal kezelt betegek kaphatnak védőoltásokat, kivéve az élő kórokozót tartalmazó vakcinákat (lásd 4.5 és 4.6 pont). A TNF-gátló-kezelésben részesülő betegek élő kórokozót tartalmazó vakcinával történő oltása következtében kialakuló oltási reakcióval kapcsolatosan, illetve az élő kórokozót tartalmazó vakcinákkal másodlagosan átvitt fertőzésekkel kapcsolatosan korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Az élő kórokozót tartalmazó vakcinák alkalmazása klinikailag manifesztálódó fertőzések kialakulásához vezethet, a disszeminált fertőzéseket is beleértve. A terápiás alkalmazású fertőző ágensek egyéb alkalmazása, mint pl. az élő, gyengített baktériumok (pl. hólyagtumorok esetén alkalmazott intravesicalis BCG-kezelés), klinikailag manifesztálódó fertőzések kialakulásához vezethet, a disszeminált fertőzéseket is beleértve. Terápiás alkalmazású fertőző ágensek alkalmazása golimumab-kezeléssel egyidejűleg nem javasolt. Allergiás reakciók A forgalomba hozatalt követő alkalmazás során a golimumab beadása után jelentkező, súlyos szisztémás túlérzékenységi reakciókat jelentettek (az anaphylaxiás reakciót is beleértve). Némely esetben ezek a reakciók a golimumab első beadását követően jelentkeztek. Amennyiben anaphylaxiás reakció vagy más, súlyos allergiás reakció alakul ki, a golimumab adását azonnal be kell fejezni, és megfelelő kezelést kell kezdeni. Latex-szenzitivitás Az előretöltött injekciós tollon vagy az előretöltött fecskendőn levő tűvédő kupak latexet tartalmazó száraz, természetes gumiból készült, ami a latexre érzékeny egyéneknél allergiás reakciót válthat ki. Különleges betegcsoportok Idősek (? 65 év) Az RA-ban, APs-ben, SA-ban és CU-ban végzett III. fázisú vizsgálatokban, a fiatalabb betegekhez képest, a golimumabot kapó 65 éves vagy idősebb betegek körében összességében nem figyeltek meg különbséget a nemkívánatos események, a súlyos nemkívánatos események és a súlyos infekciók tekintetében. Mégis, az idősek kezelését körültekintően kell végezni, kiemelt figyelmet fordítva a fertőzések előfordulására. 45 éves, illetve ennél idősebb betegek nem vettek részt az nr-axiális SpA vizsgálatban. Vese- és májkárosodás Vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek körében nem végeztek specifikus vizsgálatokat a golimumabbal. Májkárosodásban szenvedő betegeknek a golimumabot óvatosan kell adni (lásd 4.2 pont). Gyermekek és serdülők Védőoltások Javasolt, hogy amennyiben lehetséges, a golimumab-kezelés megkezdése előtt a gyermekgyógyászati betegek a hatályos védőoltási irányelveknek megfelelően megkapjanak minden védőoltást (lásd fent a Védőoltások/terápiás alkalmazású fertőző ágensek részt. Segédanyagok A Simponi szorbitot (E420) tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes fruktóz intoleranciában szenvedő betegeknél az egyidejűleg alkalmazott szorbit (vagy fruktóz) tartalmú készítmények vagy a szorbit (vagy fruktóz) táplálékkal történő bevitelének additív hatását figyelembe kell venni (lásd 2. pont). Lehetséges gyógyszerelési hibák A Simponi 50 mg-os és 100 mg-os hatáserősségben került törzskönyvezésre, subcutan alkalmazásra. Fontos, hogy a megfelelő hatáserősséget a megfelelő adagban alkalmazzák, amint azt az adagolás bekezdés előírja (lásd 4.2 pont). Ügyelni kell arra, hogy a megfelelő hatáserősséget alkalmazzák annak biztosítása érdekében, hogy a beteg se túl kicsi, se túl nagy adagot ne kapjon. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Simponi kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A Simponi alkalmazása után azonban szédülés jelentkezhet (lásd 4.8 pont). 4.9 Túladagolás Egy klinikai vizsgálatban legfeljebb 10 mg/ttkg-ig terjedő egyszeri dózisokat adtak be intravénásan, dózis korlátozó toxicitás nélkül. Túladagolás esetén ajánlott a betegnél figyelni a mellékhatások okozta minden jelet és tünetet, és azonnal megfelelő tüneti kezelést kell kezdeni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Egyidejű alkalmazás egyéb biológiai terápiákkal Nem javasolt a golimumab és egyéb, olyan biológiai terápiák - beleértve az anakinrát és az abataceptet is - együttes alkalmazása, melyeket ugyanazoknak a betegségeknek a kezelésére alkalmaznak, mint a golimumabot (lásd 4.4 pont). Élő kórokozót tartalmazó vakcinák/terápiás alkalmazású fertőző ágensek A golimumabbal egyidejűleg nem adhatók élő kórokozót tartalmazó vakcinák (lásd 4.4 és 4.6 pont). Terápiás alkalmazású fertőző ágensek alkalmazása golimumab-kezeléssel egyidejűleg nem javasolt (lásd 4.4 pont). Metotrexát Habár az RA-ban, APs-ben vagy SA-ban szenvedő betegeknél az egyidejű metotrexát-kezelés a golimumab magasabb dinamikus egyensúlyi állapotú mélyponti koncentrációit eredményezte, az adatok nem utalnak arra, hogy akár a golimumab, akár a metotrexát adagjának megváltoztatására lenne szükség (lásd 5.2 pont). 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Az RA-ban, APs-ben, SA-ban, nr-axiális SpA-ban és CU-ban végzett kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatok kontrollos szakasza során a jelentett leggyakoribb, gyógyszer okozta mellékhatás a felső légúti fertőzés volt, ami a golimumabbal kezelt betegeknél 12,6%-os gyakorisággal, míg a kontrollcsoportnál 11,0%-os gyakorisággal jelentkezett. A golimumabbal összefüggésben jelentett legsúlyosabb mellékhatások között szerepelnek a súlyos fertőzések (beleértve a szepszist, a tüdőgyulladást, a tbc-t, az invazív gombás és opportunista fertőzéseket), a demyelinizációs betegségek, a HBV reaktivációja, a pangásos szívelégtelenség, az autoimmun kórképek (lupus-szerű szindróma), a haematológiai reakciók, a súlyos szisztémás túlérzékenység (beleértve az anaphylaxiás reakciót is), a vasculitis, a lymphoma és a leukaemia (lásd 4.4 pont). A mellékhatások táblázatos felsorolása Az 1. táblázat a golimumabbal végzett klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő, világszerte történő alkalmazás kapcsán jelentett mellékhatásokat foglalja össze. A gyógyszermellékhatások a feltüntetett szervrendszerenkénti csoportokon belül az alábbi megegyezés szerinti gyakorisági kategóriáknak megfelelően kerülnek felsorolásra: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - < 1/10); nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100); ritka (? 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 1. táblázat A mellékhatások táblázatos felsorolása Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nagyon gyakori: Felső légúti infekciók (nasopharyngitis, pharyngitis, laryngitis és rhinitis) Gyakori: Bakteriális fertőzések (például cellulitis), alsó légúti fertőzés (például pneumonia), vírusfertőzések, (például influenza és herpes), bronchitis, sinusitis, felületes gombafertőzések, abscessus Nem gyakori: Szepszis, beleértve a szeptikus sokkot, pyelonephritis Ritka: Tuberculosis, opportunista fertőzések (például invazív gombafertőzések ?histoplasmosis, coccidioidomycosis, pneumocytosis?, bakteriális, atípusos mycobacteriális fertőzés és protozoon fertőzés), hepatitis B reaktiváció, bakteriális arthritis, infektív bursitis Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok Nem gyakori: Neoplasmák (például bőrrák, squamosus sejtes carcinoma és melanocytás naevus) Ritka: Lymphoma, leukaemia, melanoma, Merkel-sejtes carcinoma Nem ismert: Hepatosplenicus T-sejtes lymphoma*, Kaposi-sarcoma Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: Leukopenia (beleértve a neutropeniát is), anaemia Nem gyakori: Thrombocytopenia, pancytopenia Ritka: Aplasticus anaemia, agranulocytosis Immunrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: Allergiás reakciók (bronchospasmus, hypersensitivitás, urticaria), autoantitest pozitivitás Ritka: Súlyos szisztémás túlérzékenységi reakciók (beleértve az anaphylaxiás reakciót is), vasculitis (szisztémás), sarcoidosis Endokrin betegségek és tünetek Nem gyakori: Pajzsmirigy rendellenesség (például hypothyreosis, hyperthyreosis és golyva) Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nem gyakori: Emelkedett vércukorszint, emelkedett lipidszint Pszichiátriai kórképek Gyakori: Depresszió, álmatlanság Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: Szédülés, fejfájás, paraesthesia Nem gyakori: Egyensúlyzavarok Ritka: Demyelinisatiós kórképek (centrális és perifériás), dysgeusia Szembetegségek és szemészeti tünetek Nem gyakori: Látászavarok (például homályos látás és látásélesség csökkenés), conjunctivitis, allergiás szemtünetek (például pruritus és irritáció) Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori: Arrhythmia, ischaemiás koszorúér-betegség Ritka: Pangásos szívelégtelenség (újonnan kezdődő, vagy rosszabbodó) Érbetegségek és tünetek Gyakori: Hypertensio Nem gyakori: Thrombosis (például mélyvénás és aorta), kipirulás Ritka: Raynaud-jelenség Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori: Asthma és a kapcsolódó tünetek (például sípoló légzés és bronchialis hyperactivitás) Nem gyakori: Interstitialis tüdőbetegség Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: Dyspepsia, gastrointestinalis és abdominalis fájdalom, hányinger, gastrointestinalis gyulladásos megbetegedések (például gastritis és colitis), stomatitis Nem gyakori: Constipatio, gastrooesophagealis reflux betegség Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Gyakori: Az alanin-aminotranszferáz- és az aszpartát-aminotranszferáz-szintek emelkedése Nem gyakori: Cholelithiasis, máj rendellenességek A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori: Pruritus, kiütés, alopecia, dermatitis Nem gyakori: Bullosus bőrreakciók, psoriasis (újonnan kezdődő psoriasis vagy a már fennálló psoriasis rosszabbodása, palmaris/plantaris és pustulás), urticaria Ritka: Lichenoid reakciók, a bőr hámlása, vasculitis (cutan) Nem ismert: A dermatomyositis tüneteinek súlyosbodása A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Ritka: Lupus-szerű szindróma Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Ritka: Húgyhólyag rendellenességek, vese rendellenességek A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nem gyakori: Emlő rendellenességek, menstruációs rendellenességek Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori: Láz, asthenia, az injekció beadási helyén jelentkező reakciók (például a beadás helyén kialakuló erythema, urticaria, induratio, fájdalom, véraláfutás, viszketés, irritáció és paraesthesia), mellkasi diszkomfortérzés Ritka: Elégtelen gyógyulás Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Gyakori: Csonttörések * Egyéb TNF-gátló szerekkel megfigyelték. Ebben a pontban a követés medián időtartama (hozzávetőlegesen 4 év) a golimumab valamennyi alkalmazásánál jellemző. Adagfüggő golimumab alkalmazás esetén a követés medián időtartama változó (hozzávetőlegesen 2 év az 50 mg-os adagnál, hozzávetőlegesen 3 év a 100 mg-os adagnál), mivel előfordulhat, hogy a betegeket másik adagolásra állították át. Kiválasztott mellékhatások leírása Infekciók A pivotális vizsgálatok kontrollos szakasza során a leggyakoribb mellékhatás a felső légúti fertőzés volt, ami a golimumabbal kezelt betegek 12,6%-ánál fordult elő (a 100 betegévre számított incidencia: 60,8; 95%-os CI: 55,0; 67,1), szemben a kontroll betegek 11,0%-ával (a 100 betegévre számított incidencia: 54,5; 95%-os CI: 46,1; 64,0). A vizsgálatok kontrollos és nem kontrollos részében, melyek követési időtartamának medián értéke hozzávetőleg 4 év volt, a felső légúti fertőzések 100 betegévre számított incidenciája 34,9 esemény volt (95%-os CI: 33,8; 36,0) a golimumabbal kezelt betegek körében. A pivotális vizsgálatok kontrollos szakasza során infekciók a golimumabbal kezelt betegek 23,0%-ánál fordultak elő (a 100 betegévre számított incidencia: 132,0; 95% CI: 123,3; 141,1), szemben a kontroll betegek 20,2%-ával (a 100 betegévre számított incidencia: 122,3; 95% CI: 109,5; 136,2). A vizsgálatok kontrollos és nem kontrollos részében, melyek követési időtartamának medián értéke hozzávetőleg 4 év volt, a fertőzések 100 betegévre számított incidenciája 81,1 esemény volt (95%-os CI: 79,5; 82,8) a golimumabbal kezelt betegek körében. Az RA-ban, APs-ben, SA-ban illetve nr-axiális SpA-ban szenvedő betegek körében végzett vizsgálatok kontrollos szakaszában súlyos fertőzések a golimumabbal kezelt betegek 1,2%-ánál, valamint a kontroll-kezelésben részesülő betegek 1,2%-ánál fordultak elő. A súlyos fertőzések 100 követési betegévre számított incidenciája az RA, APs, SA és nr-axiális SpA vizsgálatok kontrollos szakaszában 7,3 volt (95%-os CI: 4,6; 11,1) a 100 mg golimumabbal kezelt csoportnál, 2,9 (95%-os CI: 1,2; 6,0) az 50 mg golimumab-csoportnál és 3,6 (95%-os CI: 1,5; 7,0) a placebocsoportnál. A CU vizsgálatok golimumab indukciós kontrollos szakaszában a súlyos fertőzések a golimumabbal kezelt betegek 0,8%-ánál fordultak elő a kontroll-kezelési csoport 1,5%-ához képest. A golimumabbal kezelt betegek körében megfigyelt súlyos fertőzések közé tartoznak a tuberculosis, a bakteriális fertőzések, beleértve a szepszist és a pneumoniát, az invazív gombafertőzések és más opportunista fertőzések. E fertőzések közül néhány halálos kimenetelű volt. A pivotális vizsgálatok kontrollos és nem kontrollos részében, melyek követési idejének medián értéke legfeljebb 3 év volt, a súlyos fertőzések, köztük az opportunista fertőzések és a tbc magasabb incidenciáját figyelték meg a 100 mg golimumabbal kezelt csoportban, mint az 50 mg golimumabbal kezelt csoportban. A súlyos fertőzések 100 betegévre számított incidenciája 4,1 volt (95%-os CI: 3,6; 4,5 ) a 100 mg golimumabbal kezelt betegek és 2,5 (95%-os CI: 2,0; 3,1) az 50 mg golimumabbal kezelt betegek körében. Rosszindulatú daganatok Lymphoma A golimumabbal kezelt betegek között a pivotális vizsgálatok során a lymphoma incidenciája magasabbnak bizonyult, mint az az átlagpopulációban várható. Ezeknek a vizsgálatoknak a kontrollos és nem kontrollos részében, melyek követési idejének medián értéke legfeljebb 3 év volt, a lymphoma magasabb incidenciáját figyelték meg a 100 mg golimumabbal kezelt betegeknél, mint az 50 mg golimumabbal kezelt betegeknél. Lymphomát 11 betegnél diagnosztizáltak (egyet az 50 mg golimumabbal kezelt csoportban és 10-et a 100 mg golimumabbal kezelt csoportban), ami alapján a 100 követési betegévre eső incidencia (95%-os CI) 0,03 esemény (0,00; 0,15) és 0,13 esemény (0,06; 0,24) sorrendben a 50 mg-os és az 100 mg-os golimumab-csoportban, és 0,00 esemény (0,00; 0,57) a placebocsoportban. A lymphomák nagy része a GO-AFTER vizsgálatban fordult elő, amelybe korábban TNF-gátló-kezelésben részesült, hosszabb kórlefolyású és kezelésre kevésbé reagáló betegeket választottak be (lásd 4.4 pont). Lymphomán kívüli malignitások A pivotális vizsgálatok kontrollos részei és a hozzávetőleg 4 évig tartó követés alatt a nem lymphomás malignitások incidenciája (a nem melanoma típusú bőrrák kivételével) hasonlónak bizonyult a golimumab- és a kontrollcsoportban. A nem lymphomás malignitások (kivéve a nem melanóma típusú bőrrákot) incidenciája a hozzávetőleg 4 évig tartó követés során hasonló volt az átlag populációban tapasztalhatóhoz. A pivotális vizsgálatok kontrollos és nem kontrollos szakasza során melyeknél a követés medián időtartama legfeljebb 3 év volt, a nem melanoma típusú bőrrákot 5 placebóval kezelt, 10 50 mg golimumabbal és 31 100 mg golimumabbal kezelt betegnél diagnosztizáltak, ami alapján a 100 követési betegévre eső incidencia (95%-os CI) 0,36 (0,26; 0,49) a golimumab esetén összesítve és 0,87 (0,28; 2,04) a placebocsoportban. A pivotális vizsgálatok kontrollos és nem kontrollos szakasza során, melyeknél a követés medián időtartama legfeljebb 3 év volt, a melanomán, a nem melanoma típsusú bőrrákon és lymphomán kívüli malignitást 5 placebóval kezelt, 21 50 mg golimumabbal és 34 100 mg golimumabbal kezelt betegnél diagnosztizáltak, ami alapján a 100 követési betegévre eső incidencia (95%-os CI) 0,48 (0,36; 0,62) a golimumab esetén összesítve és 0,87 (0,28; 2,04) a placebocsoportban. (lásd 4.4 pont). Az asthmás betegeknél végzett klinikai vizsgálatokban jelentett esetek Egy feltáró klinikai vizsgálatban a súlyos, perzisztáló asthmás betegek a 0. héten egy telítő adag (a megállapított terápiás dózis 150%-a) golimumabot kaptak subcutan, amit 52 héten keresztül minden negyedik héten subcutan adott 200 mg, 100 mg vagy 50 mg golimumab követett. A kombinált golimumab terápiás csoportban (n = 230) 8 rosszindulatú daganat fordult elő, míg a placebocsoportban (n = 79) egyet sem jelentettek. Lymphomát 1 betegnél, nem melanomás bőrrákot 2 betegnél, más malignitást 5 betegnél jelentettek. A rosszindulatú daganatok egyik típusánál sem észleltek specifikus halmozódást. A vizsgálat placebokontrollos részében az összes rosszindulatú daganat 100 követési betegévre eső incidenciája (95%-os CI) 3,19 (1,38; 6,28) volt a golimumab-csoportban. Ebben a vizsgálatban a lymphoma 100 követési betegévre eső incidenciája (95%-os CI) a golimumabbal kezelt betegeknél 0,40 (0,01; 2,20), a nem melanomás bőrráké 0,79 (0,10; 2,86) és az egyéb malignitásoké 1,99 (0,64; 4,63) volt. A placebocsoportban ezen malignitások 100 követési betegévre eső incidenciája (95%-os CI) 0,00 volt (0,00; 2,94). Ennek az eredménynek a jelentősége nem ismert. Neurológiai események A pivotális vizsgálatok kontrollos és nem kontrollos részében, melyek követési idejének medián értéke legfeljebb 3 év volt, a demyelinisatio magasabb incidenciáját figyelték meg a 100 mg golimumabbal kezelt betegek csoportjában, mint az 50 mg golimumabbal kezelt betegek csoportjában (lásd 4.4 pont). Májenzimszint-emelkedés Az RA és APs pivotális vizsgálatok kontrollos szakasza alatt a golimumabbal kezelt és a kontroll betegek hasonló hányadánál (a betegek 22,1-27,4%-ánál) jelentkezett az ALAT enyhe emelkedése (a normálérték felső határát több mint 1-szeresen de kevesebb mint 3-szorosan meghaladó emelkedés). Az SA és az nr-axiális SpA vizsgálatban több golimumabbal kezelt betegnél észleltek kismértékű ALAT-emelkedést (26,9%), mint a kontrollcsoportban (10,6%). Az RA és APs pivotális vizsgálatok kontrollos és nem kontrollos szakasza alatt, melyek követésének mediánja hozzávetőleg 5 év volt, a kismértékű ALAT-emelkedés incidenciája hasonló volt a golimumabbal kezelt betegek és a kontrollok között az RA és az APs vizsgálatokban. A CU pivotális vizsgálatok golimumab indukciós, kontrollos szakasza alatt a golimumabbal kezelt és a kontroll betegek hasonló hányadánál (sorrendben a betegek 8,0%-6,9%-ánál) jelentkezett az ALAT enyhe emelkedése (a normálérték felső határát több mint 1-szeresen de kevesebb mint 3-szorosan meghaladó emelkedés). A CU pivotális vizsgálatok kontrollos és nem kontrollos szakaszai alatt, melyek medián követése hozzávetőleg 2 év volt, a kismértékű ALAT-emelkedést mutató betegek aránya 24,7% volt a golimumabbal kezelt betegek esetében a CU vizsgálat fenntartó szakasza során. Az RA és az SA pivotális vizsgálatok kontrollos szakasza alatt a normálérték felső határát legalább 5-szörösen meghaladó ALAT-eleváció nem volt gyakori, és több golimumabbal kezelt betegnél fordult elő (0,4%-0,9%), mint kontroll betegnél (0,0%). Az APs populációban ezt a trendet nem észlelték. Az RA, APs és SA pivotális vizsgálatok kontrollos és nem kontrollos szakasza alatt, melyek követésének mediánja hozzávetőleg 5 év volt, a normálérték felső határát legalább 5-szörösen meghaladó ALAT-eleváció incidenciája hasonlóan alakult a golimumabbal kezelt és a kontroll betegeknél. Ez az emelkedés általában nem járt tünetekkel, az eltérések pedig a golimumab adásának folytatásával vagy abbahagyásával, illetve az egyidejűleg adott gyógyszerek módosításával csökkentek, illetve megszűntek. A nr-axiális SpA vizsgálatok kontrollos és nem kontrollos szakaszai alatt (legfeljebb 1 év) egyetlen esetet sem jelentettek. A CU pivotális vizsgálatok golimumab indukciós kontrollos szakasza alatt a golimumabbal kezelt és a kontroll betegek hasonló hányadánál (sorrendben a betegek 0,3% és -1,0%-ánál) jelentkezett az ALAT-nak a normálérték felső határát ? 5-szörösen meghaladó emelkedése. A CU pivotális vizsgálatok kontrollos és nem kontrollos szakaszai alatt, melyek medián követése hozzávetőleg 2 év volt, a normálérték felső határát ? 5-szörösen meghaladó ALAT-emelkedést mutató betegek aránya 0,8% volt a golimumabbal kezelt betegek esetében a CU vizsgálat fenntartó szakasza során. Az RA, APs, SA és nr-axiális SpA pivotális vizsgálatok során egy, már fennálló májműködési zavarral élő és más, a megítélést zavaró gyógyszerekkel, valamint golimumabbal kezelt betegnél alakult ki nem fertőzéses eredetű, fatális kimenetelű, sárgasággal járó hepatitis az RA vizsgálatban. A golimumab szerepe, mint a kialakuláshoz hozzájáruló, vagy azt súlyosbító faktor, nem zárható ki. Az injekció beadása helyén fellépő reakciók A pivotális vizsgálatok kontrollos szakasza alatt a golimumabbal kezelt betegek 5,4%-ánál, míg a kontroll betegeknek 2,0%-ánál jelentkezett az injekció beadásának helyén reakció. A golimumab-elleni antitestek jelenléte növelheti az injekció beadásának helyén fellépő reakciók kockázatát. Az injekció beadásának helyén fellépő reakciók többsége enyhe vagy közepesen súlyos volt, leggyakoribb megjelenési formája az injekció beadása helyén kialakuló erythema volt. Az injekció beadásának helyén fellépő reakciók általánosságban nem tették szükségessé a készítménnyel történő kezelés abbahagyását. Az RA, APs, SA, nr-axiális SpA és súlyos, perzisztáló asztma esetén végzett kontrollos II.b és/vagy III. fázisú vizsgálatok és CU esetén végzett II./III. fázisú vizsgálatok során egyetlen golimumabbal kezelt betegnél sem alakult ki anaphylaxiás reakció. Autoimmun antitestek A pivotális vizsgálatok kontrollos és nem kontrollos szakasza során az 1 évig tartó követés alatt a golimumabbal kezelt betegek 3,5%-ánál, míg a kontroll betegek 2,3%-ánál jelentkezett újonnan ANA-pozitivitás (1:160-as vagy magasabb titernél). A vizsgálat megkezdésekor anti-dsDNS negatív betegeknél az anti-dsDNS antitestek gyakorisága az 1 éves kontroll vizsgálatkor 1,1% volt. Gyermekek és serdülők Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis A golimumab biztonságosságát egy 173, 2-17 éves, pJIA-ban szenvedő beteg bevonásával végzett III. fázisú vizsgálatban értékelték. Az átlagos követési idő hozzávetőlegesen két év volt. Ebben a vizsgálatban a jelentett nemkívánatos események típusa és gyakorisága általában hasonló volt a felnőttek bevonásával végzett RA vizsgálatokban megfigyeltekéhez. Feltételezett mellékhatások bejelentése függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Immunszupresszánsok, tumor necrosis faktor alfa (TNF-alfa) gátlók, ATC kód: L04AB06 Hatásmechanizmus A golimumab egy humán monoklonális antitest, amely a humán TNF-alfa oldékony és transzmembrán bioaktív formájával is nagy affinitású, stabil komplexet képez, amivel megakadályozza a TNF-alfa saját receptorához való kötődését. Farmakodinámiás hatások Kimutatták, hogy a humán TNF golimumabbal történő megkötése az E-szelektin adhéziós molekula, a vaszkuláris sejt adhéziós molekula (VCAM)-1 és az intercelluláris adhéziós molekula (ICAM)-1 TNF-alfa indukálta sejtfelszíni expresszióját semlegesíti a humán endothelsejteken. In vitro a golimumab gátolta a humán endothelsejtek TNF-indukálta interleukin (IL)-6, IL-8 és granulocyta-macrophag kolónia stimuláló faktor (GM-CSF) szekrécióját is. A placebocsoporthoz képest megfigyelték a C-reaktív protein (CRP) szintjeinek javulását, és a Simponi-kezelés a kiindulási értékhez viszonyítva jelentősen lecsökkentette a szérumban az IL-6, az ICAM-1, a mátrix-metalloproteináz (MMP)-3 és a vaszkuláris endotheliális növekedési faktor (VEGF) szintjét, a kontroll-kezeléshez képest. A TNF-alfa-szintje csökkent továbbá az RA-ban és a SA-ban, az IL-8 szintje pedig az APs-ben szenvedő betegeknél. Ezek a változások már a Simponi adásának megkezdését követő első vizsgálatnál (a 4. héten) megfigyelhetők voltak, és általában a 24. hétig is fennmaradtak. Klinikai hatásosság Rheumatoid arthritis A Simponi hatásosságát több mint 1500, olyan ? 18 éves beteg bevonásával végzett három multicentrikus, randomizált, kettősvak, placebokontrollos vizsgálat demonstrálta, amelyekben a résztvevők az Amerikai Rheumatológiai Kollégium (ACR) kritériumai szerint megállapított diagnózis alapján a szűrés előtt már legalább 3 hónapja közepesen súlyos vagy súlyos, aktív RA-ban szenvedtek. A betegeknek legalább 4 duzzadt és 4 nyomásérzékeny ízületük volt. A Simponi-t vagy a placebót minden 4. héten subcutan adták be. A GO-FORWARD vizsgálatban 444 olyan beteg vett részt, akiknek RA-ja aktív maradt a beállított, heti legalább 15 mg metotrexát ellenére, és korábban nem kezelték őket TNF-elleni szerrel. A betegek random módon kerültek az alábbi csoportokba: placebo + metotrexát, 50 mg Simponi + metotrexát, 100 mg Simponi + metotrexát vagy 100 mg Simponi + placebo. A placebót + metotrexátot kapó betegeket a 24. hét után Simponi 50 mg + metotrexát terápiára állították át. Az 52. héten a betegek bekerültek a vizsgálat meghosszabbításaként folytatódó, hosszútávú, nyílt szakaszába. A GO-AFTER 445 olyan beteget vizsgált, akiket korábban az anti-TNF szerek, az adalimumab, az etanercept vagy az infliximab valamelyikével vagy többel is kezelték már. Random módon osztották őket a placebo-, az 50 mg- vagy a 100 mg Simponi-csoportba. A vizsgálat alatt a betegek folytathatták az egyidejű DMARD terápiát metotrexáttal, szulfaszalazinnal (SSZ) és/vagy hidroxiklorokinnal (HCQ). A korábbi TNF-elleni kezelés megszakításának megállapított okai a következők voltak: a hatásosság hiánya (58%), intolerancia (13%) és/vagy a biztonságosságon, illetve a hatásosságon kívüli okok (29%, elsősorban anyagi okok). A GO-BEFORE vizsgálat 637, aktív RA-ban szenvedő, korábban metotrexáttal nem kezelt beteg eredményét értékelte, akik korábban nem részesültek TNF-gátló-kezelésben. A betegeket random módon placebo + MTX, 50 mg Simponi + MTX, 100 mg Simponi + MTX vagy 100 mg Simponi + placebo csoportba osztották be. Az 52. héten a betegek bekerültek a vizsgálat meghosszabbításaként folytatódó, hosszútávú, nyílt szakaszába, melyben az eddig placebo + MTX-kezelést kapott betegek közül azoknál, akiknek legalább egy ízületük érzékeny vagy duzzadt volt, áttértek az 50 mg Simponi + MTX kezelésre. A GO-FORWARD vizsgálatban a kiegészített elsődleges ("co-primary") végpontok a 14. hétre az ACR 20 választ elérő betegek százalékaránya, valamint a 24. hétre az egészségi állapotot értékelő kérdőív (Health Assessment Questionnaire - HAQ) alapján a kiindulási állapothoz viszonyított javulás voltak. A GO-AFTER vizsgálatban az elsődleges végpont a 14. hétre az ACR 20 választ elérő betegek százalékaránya volt. A GO-BEFORE vizsgálatban a kiegészített elsődleges ("co-primary") végpontok a 24. hétre az ACR 50 választ elérő betegek százalékaránya, valamint az 52. hétre a van der Heijde által módosított Sharp (vdH-S) pontszám alapján a kiindulási állapothoz viszonyított változás voltak. Az elsődleges végpont(ok) mellett értékelték továbbá a Simponi-kezelésnek az arthritis okozta jelekre és tünetekre, a radiológiai válaszra, a fizikális funkcióra és az egészséggel összefüggő életminőségre gyakorolt hatását. Általánosságban elmondható, hogy a hatásosságban nem találtak klinikailag számottevő különbséget a metotrexáttal együtt adott 50 mg-os, illetve 100 mg-os adagot tartalmazó Simponi adagolási sémák esetén a GO-FORWARD és a GO-BEFORE vizsgálatban a 104. hétig, valamint a GO-AFTER vizsgálatban a 24. hétig. Mindegyik RA vizsgálatban, a vizsgálati elrendezéstől függően, a vizsgálat hosszú távú kiterjesztése során a vizsgáló orvos megítélésétől függően a betegek az 50 mg-os vagy a 100 mg-os Simponi adagra válthattak. Jelek és tünetek Az 50 mg-os Simponi dózissal kapcsolatos legfontosabb, a 14., 24. és 52. héten a GO-FORWARD, GO-AFTER és GO-BEFORE vizsgálatban mért ACR-eredményeket a 2. táblázat tünteti fel, és az alábbiakban kerül ismertetésre. Klinikai választ már a kezdő Simponi adag beadása utáni első kontroll vizsgálatnál (a 4. héten) megfigyeltek. A GO-FORWARD-ban az 50 mg Simponi + metotrexátra randomizált 89 betegből 48 volt még ezen a kezelésen a 104. héten. Közülük sorrendben 40, 33 és 24 beteg mutatott ACR 20/50/70 választ a 104. héten. A vizsgálatban bennmaradó és Simponi-val kezelt betegeknél hasonló ACR 20/50/70 válaszarány volt megfigyelhető a 104. héttől a 256. hétig. A GO-AFTER-ben a Simponi-csoportban a betegek nagyobb arányban érték el az ACR 20 választ, mint a placebocsoportban, függetlenül attól, hogy milyen okból szakítottak meg egy vagy több korábbi anti-TNF-terápiát. 2. táblázat A GO-FORWARD, a GO-AFTER és a GO-BEFORE kontrollos szakaszának legfontosabb hatásossági eredményei GO-FORWARD Aktív RA a MTX ellenére GO-AFTER Aktív RA, amit korábban egy vagy több anti-TNF-szerrel kezeltek GO-BEFORE Aktív RA, amit MTX-tal korábban nem kezeltek Placebo + MTX Simponi 50 mg + MTX Placebo Simponi 50 mg Placebo + MTX Simponi 50 mg + MTX na 133 89 150 147 160 159 A kezelésre reagálók aránya, a betegek %-ában ACR 20 14. hét 33% 55%* 18% 35%* NA NA 24. hét 28% 60%* 16% 31% p = 0,002 49% 62% 52. hét NA NA NA NA 52% 60% ACR 50 14. hét 10% 35%* 7% 15% p = 0,021 NA NA 24. hét 14% 37%* 4% 16%* 29% 40% 52. hét NA NA NA NA 36% 42% ACR 70 14. hét 4% 14% p = 0,008 2% 10% p = 0,005 NA NA 24. hét 5% 20%* 2% 9% p = 0,009 16% 24% 52. hét NA NA NA NA 22% 28% a Az n a randomizált betegeket jelzi; az egyes végpontok szempontjából értékelhető betegek tényleges száma az időpontoktól függően változhat. * p ? 0,001 NA: (nem értelmezhető) A GO-BEFORE-ban a közepesen súlyos vagy súlyos rheumatoid arthritises betegek elsődleges analízise (az ACR50 válasz összehasonlítása az összesített 50 mg és 100 mg Simponi + MTX-csoportok, valamint az MTX monoterápia esetén) a 24. héten nem volt statisztikailag szignifikáns (p = 0,053). Az 52. héten, a teljes populációban, az 50 mg Simponi + MTX-csoportban az ACR választ elérők százalékaránya általában magasabb volt, de nem különbözött szignifikánsan az MTX monoterápiával elért eredményektől (lásd 2. táblázat). További analíziseket végeztek az említett súlyos, aktív és progresszív rheumatoid arthritisben szenvedő betegpopulációt jellemző alcsoportokban. A teljes populációhoz viszonyítva az említett betegpopulációban, az 50 mg Simponi + MTX-csoportban általában nagyobb hatást mutattak ki, mint az MTX monoterápiás csoportban. A GO-FORWARD és GO-AFTER vizsgálatokban, mindegyik előre meghatározott időpontban, a 14. és a 24. héten is klinikailag jelentős és statisztikailag szignifikáns válaszok születtek a DAS28-as betegség aktivitási skálán (Disease Activity Scale - DAS) (p ? 0,001). Azoknál a betegeknél, akik azon a Simponi-kezelésen maradtak, amelyre a vizsgálat megkezdésekor randomizálták őket, a DAS28 válasz a 104. hétig mindvégig megtartott volt. A vizsgálatban bennmaradó és Simponi-val kezelt betegeknél a DAS28 válaszok hasonlóak voltak a 104. héttől a 256. hétig. A GO-BEFORE-ban, az ACR 70 válasz folyamatos 6 hónapos időszakon át történő megmaradásaként definiált, jelentős klinikai választ mértek. Az 52. héten az 50 mg Simponi + MTX-csoportban lévő betegek 15%-a jelentős klinikai választ ért el a placebo + MTX-csoport 7%-ához képest (p = 0,018). A 159, 50 mg Simponi + MTX-csoportba randomizált beteg közül 96 még kezelés alatt állt a 104. héten. Közülük, sorrendben 85, 66 és 53 beteg ért el ACR 20/50/70 választ a 104. héten. A vizsgálatban bennmaradó és Simponi-val kezelt betegeknél hasonló ACR 20/50/70 válaszarány volt megfigyelhető a 104. héttől a 256. hétig. Radiológiai válasz A GO-BEFORE-ban a strukturális változás fokának kiértékeléséhez a vdH-S pontszámban a kiindulási értékhez viszonyítva bekövetkezett változást használták, ami egy, a radiológiailag mért ízületi eróziók számát és méretét, továbbá a kéz-/csukló- és lábízületi rés beszűkülésének fokát magába foglaló, strukturális károsodást jelző összetett pontszám. Az 50 mg Simponi adag esetében az 52. héten mért legjelentősebb eredményeket a 3. táblázat tartalmazza. A Simponi kezelési csoportban, a kontrollcsoporthoz képest, szignifikánsan magasabb volt az új eróziót nem mutató betegek száma, illetve azoké, akiknek a kiindulási értékhez képest mért, összesített vdH-S pontszáma ? 0 volt (p = 0,003). Az 52. héten megfigyelt radiológiai eredmények a 104. hétig megtartottak voltak. A vizsgálatban bennmaradó és Simponi-val kezelt betegeknél a radiológiailag kimutatható hatás hasonló volt a 104. héttől a 256. hétig. 3. táblázat Radiológiailag mért átlag (SD) változások a kiindulási értékhez viszonyítva, összesített vdH-S pontszám az 52. héten a GO-BEFORE teljes betegpopulációjában Placebo + MTX Simponi 50 mg + MTX na 160 159 Összesített pontszám Kiindulási érték 19,7 (35,4) 18,7 (32,4) A kiindulási értékhez viszonyított változás 1,4 (4,6) 0,7 (5,2)* Eróziós pontszám Kiindulási érték 11,3 (18,6) 10,8 (17,4) A kiindulási értékhez viszonyított változás 0,7 (2,8) 0,5 (2,1) JSN pontszám Kiindulási érték 8,4 (17,8) 7,9 (16,1) A kiindulási értékhez viszonyított változás 0,6 (2,3) 0,2 (2,0)** a n jelzi a randomizált betegeket * p = 0,015 ** p = 0,044 Fizikális funkció és az egészségfüggő életminőség A GO-FORWARD és a GO-AFTER vizsgálatokban a fizikális funkciót és a funkciókiesést a HAQ funkcióvesztési index (DI) alkalmazásával önálló végpontként határozták meg. Ezekben a vizsgálatokban a Simponi-val, a kontrollcsoporthoz képest, a 24. hétre, a HAQ DI a kiindulási állapothoz viszonyítva, klinikailag jelentős és statisztikailag szignifikáns javulást mutatott. Azoknál a betegeknél, akik azon a Simponi-kezelésen maradtak, amelyre a vizsgálat megkezdésekor randomizálták őket, a HAQ funkcióvesztési index-szel mérhető javulás a 104. hétig mindvégig megtartott volt. A vizsgálatban bennmaradó és Simponi-val kezelt betegeknél a HAQ DI javulás hasonló volt a 104. héttől a 256. hétig. A GO-FORWARD-ban a Simponi-val kezelt betegeknél, a placebót kapókhoz képest az SF-36 fizikális komponens pontszámával mérve az egészségfüggő életminőség klinikailag jelentős és statisztikailag szignifikáns javulását mutatták ki a 24. héten. Azoknál a betegeknél, akik azon a Simponi-kezelésen maradtak, amelyre a vizsgálat megkezdésekor randomizálták őket, az SF-36 fizikális komponens pontszámával mért javulás a 104. hétig mindvégig megtartott volt. A vizsgálatban bennmaradó és Simponi-val kezelt betegeknél az SF-36 fizikális komponens pontszámával mért javulás hasonló volt a 104. héttől a 256. hétig. A GO-FORWARD-ban és a GO-AFTER-ben a fáradékonyság statisztikailag szignifikáns javulását figyelték meg, amit a krónikus betegség kezelése-fáradékonyság skála (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue FACIT-F) funkcionális értékelésével mértek. Arthritis psoriatica A Simponi biztonságosságát és hatásosságát a GO-REVEAL multicentrikus, randomizált, kettősvak, placebokontrollos vizsgálat értékelte 405, a nem-szteroid gyulladásgátló szerrel (NSAID) vagy DMARD-dal történő kezelés ellenére is aktív APs-ben szenvedő felnőtt betegnél (? 3 duzzadt és ? 3 nyomásérzékeny ízület). Az ebben a vizsgálatban résztvevő betegeknél az APs diagnózisát legalább 6 hónappal korábban megállapították, és legalább enyhe fokú psoriasisuk volt. Az arthritis psoriatica minden altípusából választottak be beteget, beleértve a rheumás csomók nélküli arthritis polyarticularist (43%), az aszimmetrikus perifériás arthritist (30%), a distalis interphalangealis (DIP) ízületeket érintő arthritist (15%), a perifériás arthritisszel járó spondylitist (11%) és az arthritis mutilanst (1%). Korábbi anti-TNF-kezelés nem volt megengedett. A Simponi-t vagy a placebót 4 hetente subcutan alkalmazták. A betegek random módon placebót, 50 mg Simponi-t vagy 100 mg Simponi-t kaptak. A placebót kapó betegek kezelését a 24. hét után 50 mg Simponi-kezelésre váltották. Az 52. héten a betegek beléptek a vizsgálat nyílt, hosszútávú kiterjesztésébe. A betegek körülbelül 48%-a továbbra is állandó adagban kapott metotrexátot (? 25 mg/hét). A vizsgálat kiegészített elsődleges ("co-primary") végpontjai a 14. héten ACR 20 választ elérő betegek százalékos aránya, valamint a 24. hétre az APs-hoz igazított vdH-S pontszám alapján a kiindulási állapothoz viszonyított összesített változás volt. Általánosságban elmondható, hogy az 50 mg, illetve a 100 mg Simponi-t tartalmazó adagolási rend között a hatásosság tekintetében nem figyeltek meg klinikailag jelentős különbségeket a 104. hétig. A vizsgálati elrendezéstől függően a betegek a vizsgálat hosszú távú kiterjesztése során a vizsgáló orvos megítélésétől függően az 50 mg-os vagy a 100 mg-os Simponi adagra válthattak. Jelek és tünetek Az 50 mg-os dózissal kapcsolatos legfontosabb 14. és 24. heti eredményeket a 4. táblázat tartalmazza, és az alábbiakban kerülnek ismertetésre. 4. táblázat A GO-REVEAL legfontosabb hatásossági eredményei Placebo 50 mg* Simponi na 113 146 A kezelésre reagálók aránya, a betegek %-ában ACR 20 14. hét 9% 51% 24. hét 12% 52% ACR 50 14. hét 2% 30% 24. hét 4% 32% ACR 70 14. hét 1% 12% 24. hét 1% 19% PASIb 75c 14. hét 3% 40% 24. hét 1% 56% * p < 0,05 minden ö | 
