Mediris

Figyelmeztetés

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Általános - Az epirubicint csak a citotoxikus terápiában jártas szakorvos felügyelete mellett szabad alkalmazni.

Az epirubicint tilos subcutan vagy intramuscularisan alkalmazni.

Az első kezelés előtt gondosan ellenőrizni kell több laboratóriumi paraméter kiindulási értékét és a szívműködés kiindulási állapotát.

Amennyiben az epirubicint folyamatos infúzióban adják be, akkor az lehetőleg centrális vénás kanülön keresztül történjen.

Az epirubicin-terápia megkezdése előtt a betegeknek fel kell épülniük a korábbi citotoxikus kezelés akut toxikus hatásaiból (úgymint stomatitis, mucositis, neutropenia, thrombocytopenia, generalizált fertőzések).

Bár az epirubicin-hidroklorid nagy dózisaival (pl. ? 90 mg/m2 3-4 hetenként) végzett kezelés általában hasonló nemkívánatos eseményeket okoz, mint a standard dózisok (< 90 mg/m2 3-4 hetenként), a neutropenia és a stomatitis, illetve mucositis súlyossága fokozódhat. Az epirubicin-hidroklorid nagy dózisaival végzett kezelés esetén különösen figyelni kell a fokozott myelosuppressio miatt lehetséges klinikai szövődményekre.

Szívműködés - Az antraciklin-terápia kockázata a kardiotoxicitás, amely korai (azaz akut) vagy késői (azaz késleltetett) nemkívánatos eseményekben mutatkozhat meg.
Ilyen esemény lehet a QRS-hullám amplitúdójának tartós csökkenése, a szisztolés szakasz (PEP/LVET) normál határokon túlmenő megnyúlása, valamint a balkamrai ejekciós frakció csökkenése. A citotoxikus szerek okozta szívelégtelenség korai klinikai diagnosztizálása elengedhetetlennek tűnik annak digitálisszal, vízhajtókkal, perifériás értágítókkal, sószegény diétával és elegendő ágynyugalommal való sikeres kezeléséhez. Éppen ezért az epirubicin-terápiában részesülő betegek kardiológiai ellenőrzése rendkívül fontos, és tanácsos a szívműködést nem invazív módszerekkel vizsgálni.

Korai (vagyis akut) történések - Az epirubicin korai toxikus szívhatásai főleg az alábbiakból állnak: sinus tachycardia és/vagy EKG-eltérések, úgymint nem specifikus ST-T-hullám eltérések. Tachyarrhythmiákat, beleértve az idő előtti kamrai összehúzódásokat, kamrai tachycardiát, bradycardiát, valamint atrioventricularis és szárblokkot is leírtak. Ezek a hatások rendszerint nem a késői kardiotoxicitás megjelenésének előjelei, ritkán van klinikai jelentőségük, és általában nem jelentenek okot az epirubicin-terápia felfüggesztésére.

Késői (vagyis késleltetett) történések - A késleltetett kardiotoxicitás rendszerint az epirubicinnel végzett kezelés vége felé, vagy a kezelés befejezését követő 2-3 hónapon belül alakul ki, de később (hónapokkal vagy akár évekkel a kezelés befejezése után) jelentkező történésekről is beszámoltak. A késleltetett cardiomyopathia a balkamrai ejekciós frakció (left ventricular ejection fraction, LVEF) csökkenésében és/vagy a pangásos szívelégtelenség (congestive heart failure, CHF) jeleiben és tüneteiben nyilvánul meg, úgymint dyspnoe, tüdőödéma, a mélyen fekvő részek vizenyője, cardiomegalia és hepatomegalia, oliguria, ascites, pleuralis effusio és galoppritmus. Az életet veszélyeztető CHF az antraciklinek által kiváltott cardiomyopathia legsúlyosabb formája, és a gyógyszer kumulatív, dóziskorlátozó toxicitását jelenti.

Az epirubicin-hidroklorid teljes kumulatív dózisának 900 mg/m2-t meghaladó emelkedésével gyorsan nő a CHF kialakulásának kockázata, de kisebb kumulatív dózis mellett is az olyan betegek esetében, akik besugárzást kaptak a mediastinum területére; ezt a kumulatív dózist csak rendkívüli elővigyázatossággal szabad túllépni (lásd 5.1 pont).

Mielőtt epirubicin-terápiát kapnának, alaposan fel kell mérni a betegek szívfunkcióit, és az egész kezelés alatt ellenőrizni kell őket (EKG, echocardiographia, illetve az ejekciós frakció izotópos angiographiával történő meghatározása útján), hogy a minimálisra lehessen csökkenteni a súlyos szívkárosodás kialakulásának kockázatát. Csökkenthető a kockázat az LVEF értékének rendszeres ellenőrzésével a kezelés során, valamint a károsodás első jelére az epirubicin adagolásának azonnali felfüggesztésével. A szívműködés ismételt felmérésének megfelelő kvantitatív módszere (az LVEF értékelése) a többszörösen kapuzott radioizotópos angiographia (multi-gated radionuclide angiography, MUGA) vagy echocardiographia (ECHO). Kiinduláskor ajánlott elvégezni a szívműködés vizsgálatát EKG, MUGA vagy ECHO méréssel, különösen a fokozott kardiotoxicitási kockázatú betegeknél. Az LVEF MUGA vagy ECHO vizsgálatát ismételten el kell végezni, különösen, az antraciklin magasabb kumulatív dózisban való alkalmazásakor. A kontrollvizsgálatokat mindig ugyanazzal a technikával kell elvégezni.

Tekintettel a cardiomyopathia kockázatára, az epirubicin-hidroklorid 900 mg/m2-es kumulatív dózisát csak rendkívüli elővigyázatossággal szabad túllépni.

A szívre gyakorolt toxikus hatások kockázati tényezői közé tartozik az aktív vagy lappangó szív- és érrendszeri betegség, a mediastinalis, illetve pericardialis terület előzetes vagy egyidejű sugárkezelése, az egyéb antraciklinekkel, illetve antracéndionokkal végzett korábbi kezelés, és az olyan gyógyszerek egyidejű alkalmazása, amelyek gátolják a szívizom kontraktilitását, illetve kardiotoxikusak (pl. trasztuzumab); idős betegeknél ez a kockázat fokozott (lásd 4.5 pont).

Szívelégtelenség [NYHA (New York Heart Association) II-IV. osztály] fordult elő olyan betegeknél, akik trasztuzumab-kezelést kaptak önmagában vagy antraciklinekkel, például epirubicinnel kombinálva. A szívelégtelenség közepesen súlyos vagy súlyos lehet, és halálos kimenetelű esetekkel is kapcsolatba hozták.
A trasztuzumab és az antraciklinek, például az epirubicin kombinációjának alkalmazása jelenleg nem engedélyezett, csak jól ellenőrzött klinikai vizsgálati körülmények között, a szívműködés monitorozása mellett. A korábban antraciklin-kezelést kapott betegek ugyanúgy ki vannak téve a trasztuzumab-kezeléssel járó kardiotoxicitás kockázatának, bár ez a kockázat alacsonyabb, mint a trasztuzumab és az antraciklinek egyidejű alkalmazásakor.
A jelentések alapján a trasztuzumab felezési ideje változó. A trasztuzumab még 7 hónappal a kezelés befejezése után is jelen lehet a keringésben. Azoknál a betegeknél, akik a trasztuzumab-kezelés abbahagyása után kapnak antraciklint, például epirubicint, ugyancsak fokozott a kardiotoxicitás veszélye. Ezért, amennyiben lehetséges, a kezelőorvosnak kerülnie kell az antraciklin-alapú terápiát a trasztuzumab-kezelés abbahagyása után legalább 7 hónapig. Ha antraciklineket, például epirubicint alkalmaznak, a beteg szívműködését gondos megfigyelés alatt kell tartani.
Az epirubicin-terápiát követő trasztuzumab-kezelés ideje alatt jelentkező, tünetekkel járó szívelégtelenséget, az erre a célra szolgáló standard gyógyszerekkel kell kezelni.

Különösen szigorúan kell monitorozni a nagy kumulatív dózisokat kapó, illetve a kockázati tényezőkkel rendelkező betegek szívműködését. A kardiotoxikus hatás szintén fokozottan veszélyezteti az időseket, a gyermekeket, valamint azokat, akiknek szívbetegség szerepel a kórelőzményében.
Az epirubicin esetében azonban kisebb kumulatív dózisok mellett, a rizikófaktorok fennállásától függetlenül is kialakulhatnak a kardiotoxikus hatások.

Az epirubicin in utero expozícióját követően beszámoltak sporadikusan előforduló foetalis és/vagy neonatalis cardiotoxicus eseményekről, beleértve a magzati halált is (lásd 4.6 pont).

Feltehetőleg az epirubicin és egyéb antraciklinek, illetve antracéndionok toxikus hatásai összeadódnak.

Hematológiai toxicitás - Egyéb citotoxikus szerekhez hasonlóan az epirubicin is myelosuppressiót okozhat. Az epirubicinnel végzett kezelés minden egyes ciklusa előtt és alatt hematológiai vizsgálatokat, köztük kvalitatív fehérvérsejtszám vizsgálatot kell végeztetni. Az epirubicin hematológiai toxicitásának elsődleges jele a dózisfüggő, reverzibilis leukopenia és/vagy granulocytopenia (neutropenia), ami a gyógyszer leggyakoribb akut dóziskorlátozó toxikus hatása. A leukopenia és neutropenia nagy dózisú adagolási rendek alkalmazása esetén általában súlyosabb, és a legtöbb esetben a gyógyszer alkalmazását követő 10-14. nap között éri el a mélypontot. Ez rendszerint átmeneti, és a fehérvérsejtek, illetve neutrophil sejtek száma a legtöbb esetben a 21. napig normalizálódik. Thrombocytopenia és anaemia is előfordulhat. A súlyos myelosuppressio klinikai következményei a láz, fertőzés, sepsis/septicaemia, septicus sokk, vérzés, szöveti hypoxia vagy halál.

Szekunder leukaemia - Antraciklinekkel, beleértve az epirubicinnel kezelt betegek esetében is preleukaemiás szakkal vagy a nélkül járó szekunder leukaemiáról számoltak be. A szekunder leukaemia gyakoribb, ha ezeket a gyógyszereket egyidejűleg alkalmazzák a DNS-t károsító daganatellenes szerekkel vagy radioterápiával, ha előzetesen erőteljes citotoxikus kezelésben részesült betegeknek adják, vagy ha növelik az antraciklinek dózisát. Ezeknek a leukaemiáknak 1-3 éves lappangási időszaka lehet (lásd 5.1 pont).

Emésztőrendszer - Az epirubicin emetogén. Mucositis/stomatitis általában a gyógyszer beadása után közvetlenül jelentkezik, és amennyiben súlyos, néhány nap alatt a nyálkahártya kifekélyesedéséig progrediálhat. A legtöbb betegnél ez a nemkívánatos esemény a terápia harmadik hetére rendeződik.

Májfunkció - Az epirubicin eliminációjának fő útja a máj és az epeutak. Az epirubicinnel végzett kezelés előtt, illetve alatt a következő értékek meghatározására van szükség: szérum összbilirubin, alkalikus foszfatáz, GPT, GOT. Az emelkedett szérum bilirubin-, illetve GOT-értékkel rendelkező betegek szervezetéből a gyógyszer lassabban távozik, és ezért fokozódnak a toxikus hatások. Az ilyen betegek esetében kisebb dózisok alkalmazása javasolt (lásd 4.2 és 5.2 pont). A súlyos májkárosodásban szenvedő betegek nem kaphatnak epirubicint (lásd 4.3 pont).

Vesefunkció - A kezelés előtt és alatt meg kell határozni a szérumkreatinin-szintet. Az 5 mg/dl feletti szérumkreatinin-szint esetén a dózis módosítására van szükség (lásd 4.2 pont).

Az injekció beadási helyén jelentkező hatások - A kis érbe adott, vagy ismételten ugyanabba a vénába adott injekció phlebosclerosist eredményezhet. A javasolt alkalmazási eljárásokkal a lehető legkisebbre csökkenthető a beadás helyén kialakuló phlebitis, illetve thrombophlebitis kockázata (lásd 4.2 pont).

Extravasatio - Az epirubicinnek az intravénás injekció beadása közben bekövetkező extravasatiója lokális fájdalmat, súlyos szöveti károsodást (hólyagképződés, súlyos phlegmone) és necrosist okozhat. Amennyiben az epirubicin intravénás alkalmazása során az extravasatio jelei vagy tünetei jelentkeznek, az infúziót azonnal meg kell szakítani. Az antraciklinek extravasatiója esetén fellépő káros hatások megelőzhetők vagy csökkenthetők azonnali célzott kezeléssel, pl. dexrazoxán alkalmazásával (lásd az adott készítmény alkalmazási előírását). A beteg fájdalma csillapítható a terület lehűtésével és hűvösen tartásával, hialuronsav vagy dimetil-szulfoxid (DMSO) alkalmazásával. Az extravasatiót követően szorosan monitorozni kell a beteget, mert hetekkel később is kialakulhat necrosis, és az esetleges kimetszés tekintetében plasztikai sebésszel kell konzultálni.

Egyéb - Akárcsak egyéb citotoxikus szerek esetében, az epirubicinnel kapcsolatban is előfordult, hogy az alkalmazásával egybeeső thrombophlebitisről és thromboemboliás eseményekről, beleértve a (egyes esetekben halálos) tüdőembóliát is, számoltak be.

Tumorlízis-szindróma - Az epirubicin hyperuricaemiát válthat ki a daganatsejtek gyógyszer okozta gyors szétesését kísérő nagyfokú purinbázis-lebomlás miatt (tumorlízis-szindróma). A legelső kezelést követően meg kell határozni a vér húgysav-, kálium-, kalcium-foszfát- és kreatininszintjét. A megfelelő folyadékbevitel, a vizelet lúgosítása és a hyperurikaemia meglőzésére allopurinollal végzett profilaxis minimalizálhatja a tumorlízis-szindróma lehetséges szövődményeit.

Immunszuppresszív hatás/fokozott fogékonyság a fertőzésekkel szemben - A kemoterápiás szerekkel, így az epirubicinnel kezelt, immunkompromittált betegek esetében az élő, illetve az élő attenuált vakcinák alkalmazása súlyos vagy halálos kimenetelű fertőzéseket eredményezhet (lásd 4.5 pont). Az epirubicin-kezelést kapó betegek élő vakcinával történő oltását kerülni kell. Az elölt vagy inaktivált vakcinák adhatók, azonban az ilyen vakcinákra adott válasz gyengébb lehet a vártnál.

Reproduktív rendszer - Az epirubicin genotoxikus hatású lehet. Az epirubicinnel kezelt férfiaknak és nőknek megfelelő fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk. Az olyan betegeknek, akik a kezelés befejezését követően gyermeket szeretnének, azt kell tanácsolni, hogy amennyiben lehetséges, keressenek fel egy genetikai tanácsadót (lásd 4.6 pont).

További figyelmeztetések és óvintézkedések az alkalmazás egyéb módjaival kapcsolatban

Intravesicalis mód - Az epirubicin alkalmazása kémiai cystitis tüneteit válthatja ki (dysuria, polyuria, nycturia, stranguria, haematuria, kellemetlen érzés a hólyagban, a hólyagfal necrosisa) és hólyagkontrakciót okozhat. Különös figyelmet kell fordítani a katéterezéssel kapcsolatos problémákra (pl. az urethra obstrukciója masszív intravesicalis daganat miatt).

Intraarterialis mód - Az epirubicin intraarterialis alkalmazása (transzkatéteres artériás embolizáció a primer hepatocellularis karcinóma vagy májáttétek lokális vagy regionális kezelésére) helyi, illetve regionális tüneteket válthat ki (az epirubicin intravénás alkalmazását követően megfigyelthez minőségileg hasonló szisztémás toxicitáson kívül), beleértve az emésztőrendszeri fekélyeket (valószínűleg az arteria gastricába történő reflux miatt) és az epevezetékek szűkületeit a gyógyszer által kiváltott szklerotizáló cholangitis miatt. Az alkalmazás ezen módja a perfundált szövet kiterjedt elhalásához vezethet.

Segédanyagok

Nátrium
Ez a gyógyszer 18 mg nátriumot tartalmaz 5 ml-es injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 0,9%-ának felnőtteknél.
Ez a gyógyszer 35 mg nátriumot tartalmaz 10 ml-es injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 1,8%-ának felnőtteknél.
Ez a gyógyszer 89 mg nátriumot tartalmaz 25 ml-es injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 4,4%-ának felnőtteknél.
Ez a gyógyszer 266 mg nátriumot tartalmaz 75 ml-es injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 13,3%-ának felnőtteknél.
Ez a gyógyszer 354 mg nátriumot tartalmaz 100 ml-es injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 17,7%-ának felnőtteknél.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az epirubicinnek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait szisztematikusan nem vizsgálták.
Mindamellett az epirubicin émelygéses és hányásos epizódokat okozhat, ami átmenetileg a gépjárművezetési és gépkezelési képességek romlásához vezethet.

4.9 Túladagolás

Az epirubicin akut túladagolásának következményei a súlyos myelosuppressio (elsősorban leukopenia és thrombocytopenia), az emésztőrendszeri toxikus hatások (elsősorban mucositis), és az akut cardialis szövődmények. Ilyenkor vérátömlesztésre és steril szobában történő elkülönítésre van szükség. Az antraciklinek esetében lappangó szívelégtelenséget figyeltek meg hónapokkal, illetve akár évekkel a kezelés befejezése után (lásd 4.4 pont). Gondosan monitorozni kell a betegeket. A szívelégtelenség jeleinek jelentkezésekor a hagyományos irányelvek szerint kell kezelni a betegeket.

Kezelés
Tüneti. Az epirubicin dialízissel nem távolítható el.