Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció patronban. Tiszta, színtelen oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Norditropin SimpleXx 5 mg/1,5 ml oldatos injekció 3,3 mg szomatropint tartalmaz az oldat milliliterenként. Norditropin SimpleXx 10 mg/1,5 ml oldatos injekció 6,7 mg szomatropint tartalmaz az oldat milliliterenként. Norditropin SimpleXx 15 mg/1,5 ml oldatos injekció 10 mg szomatropint tartalmaz az oldat milliliterenként. Szomatropin (rekombináns DNS eredetű, E. coliban termelt). 1 mg szomatropin 3 NE (Nemzetközi Egység) szomatropinnak felel meg. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása mannit hisztidin poloxamer 188 fenol injekcióhoz való víz sósav a pH beállításához nátrium-hidroxid a pH beállításához Javallat4.1 Terápiás javallatok Gyermekek: A növekedés elmaradása a növekedési hormon hiánya (GHD-growth hormone deficiency) miatt. A növekedés elmaradása leányoknál gonad dysgenesis (Turner-szindróma) miatt. Növekedési retardáció krónikus vesebetegség miatt gyermekeknél pubertáskor előtt. A gesztációs kornak megfelelő testhossznál kisebb (SGA - Small for Gestational Age) testhosszal született gyermekek növekedési zavara (jelenlegi testmagasság SDS (Standard Deviation Score) < -2,5 és a szülői adatok alapján módosított testmagasság SDS < -1), ha a születési súly és/vagy testhossz < -2 SD, és ha a gyermekek a 4. életévükre vagy később sem hozták be növekedési lemaradásukat [növekedési gyorsaság (HV) SDS értéke < 0 az utolsó év során]. Növekedéselmaradás Noonan-szindróma miatt. Felnőttek: Gyermekkori kezdetű növekedésihormon-hiány: A gyermekkori kezdetű növekedésihormon-hiányban szenvedő betegeknél a növekedésihormon-szekréciós kapacitását újra kell értékelni a növekedés befejeződése után. Nem szükséges vizsgálatot végezni azoknál, akiknél több, mint három hypophysis hormon hiánya áll fenn, akiknek diagnosztizált genetikai eredetű súlyos növekedésihormon-hiányuk van, vagy súlyos növekedésihormon-hiányuk strukturális hypothalamus-hypophysis-rendellenesség, központi idegrendszeri tumor vagy a koponya nagy dózisú besugárzásának a következménye, vagy akik növekedési hormon hiánya másodlagos a hypophysis-hypothalamus betegséghez vagy sérüléshez képest, amennyiben legalább 4 hetes növekedésihormon-kezelés nélküli időszak után a szérum inzulinszerű növekedési faktor I (serum insulin like growth factor-1 - IGF-1) értéke < -2 SDS. Minden más betegnél az IGF-1 meghatározása és egy növekedésihormon-stimulációs teszt elvégzése szükséges. Felnőttkori kezdetű növekedésihormon-hiány: Kifejezett növekedésihormon-hiány ismert hypothalamus-hypophysis-betegség, koponyabesugárzás és traumás agysérülés miatt. A növekedési hormon hiányának összefüggésben kell lennie a prolaktinon kívül egy másik tengely zavarával is. A növekedésihormon-hiányt egy - bármely egyéb hormonhiány megfelelő szubsztitúciója után végzett - provokációs próbával is igazolni kell. Felnőtteknél a választandó provokációs próba az inzulintolerancia-teszt. Amikor az inzulintolerancia-teszt ellenjavallt, másfajta provokációs próbákat kell alkalmazni. A kombinált arginin-GHRH-teszt (arginin-növekedésihormon-releasinghormon-teszt) javasolt. Az arginin-, vagy a glükagon-próba is szóba jöhet, ezeknek a próbáknak a diagnosztikus értéke azonban kisebb, mint az inzulintolerancia-teszté. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A Norditropin injekciót csak azok az orvosok írhatják fel, akik rendelkeznek a terápiás indikációban történő alkalmazásához szükséges speciális tudással. Adagolás Az adagolás egyéni, és mindig a terápiára adott egyéni klinikai és biokémiai válaszhoz kell, hogy igazodjék. Általában javasolt adagolás: Gyermekek és serdülők: Növekedésihormon-hiány 0,025-0,035 mg/ttkg/nap vagy 0,7-1,0 mg/m2/nap Amennyiben a növekedésihormon-hiány a növekedés befejeződése után is megmarad, a növekedésihormon-kezelést folytatni kell a felnőttekre jellemző teljes szomatikus fejlettség elérése érdekében, beleértve a zsírmentes testtömeg és a csont ásványi anyag tartalmának gyarapodását is (az adagolással kapcsolatos útmutatást lásd a "Szubsztitúciós kezelés felnőtteknél" című részben). Turner-szindróma 0,045-0,067 mg/ttkg/nap vagy 1,3-2,0 mg/m2/nap. Krónikus vesebetegség 0,050 mg/ttkg/nap vagy 1,4 mg/m2/nap (lásd 4.4 pont). A gesztációs kornak megfelelő testhossznál kisebb testhossz (SGA) 0,035 mg/ttkg/nap vagy 1,0 mg/m2/nap. Általában 0,035 mg/ttkg/nap az ajánlott dózis addig, amíg a végleges testmagasságot el nem éri (lásd 5.1 pont). A kezelést az első év után meg kell szakítani, amennyiben a testmagasság növekedési sebesség SDS értéke +1 alatti. A kezelést meg kell szakítani, ha a növekedési sebesség < 2 cm/év, és amennyiben igazolás szükséges, a csont szerinti kor lányok esetén > 14 év vagy fiúk esetén > 16 év, ami az epiphysealis növekedési fugák záródásának felel meg. Noonan-szindróma: Az ajánlott dózis 0,066 mg/ttkg/nap, bár bizonyos esetekben 0,033 mg/kg/nap is elegendő lehet (lásd 5.1 pont). Az epiphysealis növekedési fugák záródásakor a kezelést le kell állítani (lásd 4.4 pont). Felnőttek: Szubsztitúciós kezelés felnőtteknél Az adagolást az egyes betegek szükségletéhez kell igazítani. Gyermekkori kezdetű növekedésihormon-hiány esetén a kezelés ismételt megkezdéséhez ajánlott dózis 0,2-0,5 mg/nap, amit az IGF-1 koncentráció azt követően elvégzett meghatározása alapján kell beállítani. Felnőttkori kezdetű növekedésihormon-hiány esetén ajánlatos a kezelést alacsony, 0,1-0,3 mg/nap dózissal kezdeni. A klinikai választól és a beteg által észlelt mellékhatásoktól függően a dózis fokozatos, havonta történő emelése javasolt. A dózis beállításához az IGF-1 szintje nyújthat segítséget. Nőknél, a férfiakénál magasabb dózisokra lehet szükség, mivel a férfiak az idő előrehaladtával nagyobb IGF-1-érzékenységet mutatnak. Ez azt jelenti, hogy fennáll a kockázata annak, hogy a nőket, különösen azokat, akik orális ösztrogénterápiában részesülnek, alulkezelik, a férfiakat viszont túlkezelik. A szükséges dózis csökken az életkorral. A fenntartó dózis jelentős egyéni változatosságot mutat, de ritkán haladja meg az 1,0 mg/nap dózist. Az alkalmazás módja Általában naponta egyszeri, esténként történő subcutan beadás ajánlott. Az injekció helyét a lipoatrophia megelőzése érdekében váltogatni kell. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. A szomatropin nem alkalmazható a tumoraktivitás bármilyen jele esetén. A növekedési hormonnal (GH-val - growth hormone-nal) történő kezelés kizárólag akkor kezdhető el, ha biztos, hogy a koponyaűri tumor inaktív, és a daganatellenes terápia már befejeződött. A tumornövekedés bármilyen jele esetén a kezelést meg kell szakítani. Már zárult epiphysis növekedési fugákkal rendelkező gyermekeknél szomatropin nem alkalmazható a hosszirányú növekedés elősegítésére. Nyílt szívműtét, hasi műtét, többszörös baleseti trauma, akut légzési elégtelenség vagy hasonló állapotok szövődményei miatt akut, kritikus állapotban lévő betegeknél szomatropin-kezelés nem alkalmazható (lásd 4.4 pont). Krónikus vesebetegségben szenvedő gyermekek Norditropin SimpleXx injekcióval történő kezelését veseátültetéskor meg kell szakítani. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Nyomonkövethetőség A biológiai gyógyszerek nyomonkövethetőségének javítása érdekében, a beadott készítmény nevét és gyártási tételének számát pontosan fel kell jegyezni. A szomatropin-kezelésben részesülő gyermekeket rendszeresen ellenőrizze gyermekendokrinológus. A szomatropin-terápiát mindig olyan orvosnak kell kezdeményeznie, aki szakértő a növekedésihormon-hiány és annak kezelése tárgykörében. Ez a Turner-szindrómára, a krónikus vesebetegségre, a gesztációs kornak megfelelő testhossznál kisebb (SGA) testhosszra és a Noonan-szindrómára is vonatkozik. A Norditropin kezelés utáni végleges felnőttkori testmagasságot elért Noonan-szindrómában szenvedő gyermekekre vonatkozó adatok korlátozottak, a krónikus vesebetegségben szenvedő gyermekekre vonatkozó adatok viszont nem állnak rendelkezésre. Az ajánlott legnagyobb napi dózist nem szabad túllépni (lásd 4.2 pont). Csak addig lehet számítani a gyermekek longitudinális növekedésének a serkentésére, amíg az epiphysis fugák nem záródtak. Gyermekek Prader-Willi-szindrómás betegek növekedésihormon-hiányának kezelése Hirtelen halál előfordulásáról számoltak be szomatropin-kezelés megkezdése után Prader-Will-szindrómás betegeknél, akiknél a következő rizikófaktorok közül egy vagy több fennállt: súlyos fokú elhízás, a kórtörténetben felső légúti elzáródás vagy alvási apnoe vagy azonosítatlan légúti fertőzés. A gesztációs kornak megfelelő testhossznál kisebb (SGA) testhossz A gesztációs kornak megfelelő testhossznál kisebb (SGA) testhosszal született gyermekeknél azokat az egyéb orvosi okokat vagy kezeléseket, melyek a növekedési zavart okozhatják, a kezelés megkezdése előtt ki kell zárni. A gesztációs kornak megfelelő testhossznál kisebb (SGA) testhosszú betegeknél a pubertáskor elején kezdett kezelés tapasztalatai korlátozottak, ezért nem ajánlott a betegek kezelését a pubertáskor elején megkezdeni. Silver-Russell-szindrómás betegekkel kapcsolatban korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre. Turner-szindróma Szomatropinnal kezelt Turner-szindrómás betegeknél a kéz- és lábnövekedés monitorozása ajánlott, és amennyiben fokozott növekedést tapasztalnak, a dózistartomány alsó részére történő dóziscsökkentés megfontolandó. A Turner-szindrómás leányoknál általában fokozott az otitis media kockázata, ezért legalább évente fülészeti ellenőrzés ajánlott. Krónikus vesebetegség Krónikus vesebetegségben szenvedő gyermekeknél az adagolás individuális, és a kezelésre adott egyéni válaszhoz kell, hogy igazodjék (lásd 4.2 pont). A szomatropin-terápia előtt a vesebetegség optimális kezelése mellett a növekedés egyéves nyomon követésével egyértelműen meg kell győződni a növekedési zavar fennállásáról. Az uraemia szokásos gyógyszeres és szükség szerint dialízissel járó konzervatív kezelését folytatni kell a szomatropin-kezelés alatt. A krónikus vesebetegek, a betegség progressziója miatt általában a vesefunkció romlását tapasztalják. Mindamellett elővigyázatosságból a szomatropin-kezelés során rendszeresen ellenőrizni kell, hogy nem észlelhető-e a veseműködés rendkívüli romlása, vagy a glomeruláris filtráció hirtelen növekedése (ami hiperfiltrációt jelenthet). Scoliosis A szomatropinnal kezelt betegek bizonyos csoportjainál, pl. Turner-szindrómánál és Noonan-szindrómánál, már ismeretes, hogy a scoliosis gyakrabban fordul elő. Továbbá, gyermekeknél a gyors növekedés a scoliosis progresszióját okozhatja. A szomatropin nem súlyosbította és nem tette gyakoribbá a scoliosist. A kezelés alatt a scoliosis jeleit monitorozni kell. Vércukor és inzulin Turner-szindrómában és a gesztációs kornak megfelelő testhossznál kisebb (SGA) testmagasságú (testhosszú) gyermekeknél ajánlott az éhomi inzulinszint és a vércukorszint ellenőrzése a kezelés megkezdése előtt és azután évente. Azoknál a betegeknél, akiknél a diabetes mellitus kockázata fokozott (pl. családi anamnézisben szereplő diabetes, obesitas, súlyos inzulinrezisztencia, acanthosis nigricans), a szájon át történő glükóztolerancia-tesztet (OGTT) el kell végezni. Nyilvánvaló diabetes esetén szomatropin nem adható. A szomatropin befolyásolja a szénhidrát-anyagcserét, ezért a betegeket esetleges glükózintoleranciára vonatkozóan ki kell vizsgálni. IGF-1 Turner-szindrómában és a gesztációs kornak megfelelő testhossznál kisebb (SGA) testmagasságú (testhosszú) gyermekeknél ajánlott az IGF-1-szint ellenőrzése a kezelés megkezdése előtt és azután évente kétszer. Ha az ismételt mérések +2 SD feletti IGF-1-szintet mutatnak, - összehasonlítva az életkori és pubertás státusz referenciaadataival - a dózist az IGF-1 normál tartományba történő visszatérése érdekében csökkenteni kell. Amennyiben a gesztációs kornak megfelelő testhossznál kisebb (SGA) testhosszal született gyermekek kezelését a végleges testmagasság elérése előtt abbahagyják, a szomatropin-kezeléssel szerzett magasságnyereség egy része elveszhet. Felnőttek Felnőttek növekedésihormon-hiánya A felnőttek növekedésihormon-hiánya élethosszig tartó betegség, és ennek megfelelően kezelendő; bár a hatvan évnél idősebb betegekkel és a felnőttkori növekedésihormon-hiány miatt több mint öt évig kezelt betegekkel kapcsolatosan még nagyon kevés a tapasztalat. Felnőttek és gyermekek Pancreatitis Bár előfordulása ritka, pancreatitisre kell gyanakodni, ha hasi fájdalom jelentkezik szomatropin-kezelésben részesülő betegeknél, különösen gyermekeknél. Általános információk Neoplazmák Nincs a szomatropinnal kezelt gyermekeknél vagy felnőtteknél új primer daganatok fokozott kockázatára vonatkozó bizonyíték. Daganatos vagy egyéb malignus betegség teljes remissziójában lévő betegeknél a szomatropin-kezelés nem vezetett a kiújulás gyakoribb előfordulásához. A gyermekkorukban rákbetegséget túlélő, növekedési hormonnal kezeltek körében a szekunder neoplazmák, leggyakrabban az intracranialis tumorok, gyakoriságának általános enyhe növekedését figyelték meg. Úgy tűnik, hogy a szekunder neoplazmák kialakulására vonatkozó domináns kockázati tényező a korábban alkalmazott besugárzás. A malignus betegség teljes remissziójában lévő betegeket a szomatropin-kezelés megkezdése után szoros utánkövetésre van szükség, hogy az esetleges visszaesést idejében észlelhessük. Leukaemia Növekedésihormon-hiányos betegeknél néhány esetben leukaemia előfordulásáról számoltak be, ezek közül a betegek közül néhányan szomatropin-kezelésben részesültek. Mindazonáltal nem rendelkezünk olyan adattal, hogy arra hajlamosító tényezők nélkül a leukaemia gyakorisága nőtt volna a szomatropin-kezelésben részesülők között. Jóindulatú koponyaűri nyomásfokozódás Súlyos vagy visszatérő fejfájás, látászavar, hányinger és/vagy hányás esetén szemfenéktükrözés javasolt a papillaödéma kizárása érdekében. Amennyiben a pangásos papilla gyanúja megerősítést nyert, fel kell vetni a jóindulatú koponyaűri nyomásfokozódás diagnózisát, és - ha szükséges - meg kell szakítani a szomatropin-terápiát. Jelenleg nem rendelkezünk elegendő bizonyítékkal, amely a klinikai döntéshozatalt irányítaná azon betegek esetében, akiknél korábban koponyaűri nyomásfokozódás lépett fel. Ha újra elkezdik a szomatropin-terápiát, akkor a koponyaűri nyomásfokozódás tüneteire figyelő gondos monitorozásra van szükség. Azokat a betegeket, akiknek intracranialis laesio következtében másodlagos növekedésihormon-hiánya van, gyakran kell vizsgálni, hogy nem progrediált-e, illetve recidivált-e az alapbetegségük. Pajzsmirigyfunkció A szomatropin fokozza a T4-nek T3-má történő extrathyroidalis konverzióját, és ezáltal felfedheti a kezdődő hypothyreosist. A pajzsmirigyfunkciót ezért minden betegnél monitorozni kell. Hypopituitarismusban szenvedő betegek esetén szomatropin-kezelés alkalmazásakor a standard hormonpótló terápiát szorosan monitorozni kell. A folyamatban lévő hypophysis betegségben szenvedőknél hypothyreosis alakulhat ki. Turner-szindrómás betegeknél fokozott a thyreoidea-ellenes antitestekkel járó primer hypothyreosis kialakulásának a kockázata. Mivel a hypothyreosis hátrányosan befolyásolja a szomatropin-kezelésre adott választ, ezért a betegek pajzsmirigyfunkcióját rendszeresen ellenőrizni kell, és szükség esetén pajzsmirigyhormon-szubsztitúciós kezelésben kell részesíteni őket. Inzulinérzékenység Mivel a szomatropin csökkentheti az inzulin iránti érzékenységet, a betegeket glükózintolerancia irányában monitorozni kell (lásd 4.5 pont). Cukorbetegeknél a szomatropin-tartalmú gyógyszerrel történő terápia megkezdése után az inzulinadag módosítására lehet szükség. A cukorbetegségben vagy glükózintoleranciában szenvedő betegeket a szomatropin-kezelés alatt szorosan monitorozni kell. Antitestek Mint minden szomatropin-tartalmú gyógyszernél, a betegek kis százalékánál szomatropin-ellenes antitestek képződhetnek. Ezeknek az antitesteknek a kötőkapacitása alacsony, és nincs hatással a növekedési rátára. A terápiára rezisztens betegek esetén szomatropin-ellenes antitest vizsgálatot kell végezni. Akut mellékvesekéreg-elégtelenség A szomatropin-kezelés bevezetése a 11ßHSD-1 gátlásához és a szérum-kortizolkoncentrációk csökkenéséhez vezethet. A szomatropinnal kezelt betegeknél a korábban nem diagnosztizált centrális (másodlagos) hypoadrenalismus manifesztálódhat, és glükokortikoid-pótlás válhat szükségessé. Ezenkívül a korábban diagnosztizált, hypoadrenalismus miatt kezelt, glükokortikoidpótló-terápiában részesülő betegeknél a szomatropin-kezelés megkezdését követően megnövelhető a fenntartó- vagy a stresszdózis (lásd 4.5 pont). Orális ösztrogénterápiával való együttes alkalmazás Ha a szomatropinnal kezelt nő orális ösztrogénterápiában részesül, a szomatropin adagját növelni kell, hogy a szérum IGF-1-szintje a normál életkor szerinti tartományban maradjon. Ezzel szemben, ha a szomatropinnal kezelt nő megszakítja az orális ösztrogénterápiát, lehet, hogy a szomatropin adagját csökkenteni kell, a növekedésihormon-felesleg és/vagy a mellékhatások kialakulásának megelőzésére (lásd 4.5 pont). A combcsontfej epiphyseolysise Endokrin rendellenességekben szenvedő betegeknél, köztük növekedésihormon-hiányban, az általános populációhoz képest gyakrabban fordulhat elő a combcsontfej elcsúszása. Annál a szomatropinnal kezelt betegnél, akinél sántítás vagy csípőpanasz ill. térdfájdalom jelentkezik, orvosi kivizsgálásra van szükség. Klinikai vizsgálatok révén szerzett tapasztalatok Nyílt szívműtét vagy hasi műtét, többszörös baleseti trauma, akut légzési elégtelenség szövődményei miatt akut kritikus állapotban lévő, nagy dózisú (5,3-8 mg/nap) szomatropinnal kezelt intenzív osztályon fekvő betegeknél két placebokontrollos klinikai vizsgálatban a mortalitás növekedését észlelték. Azoknál a betegeknél, akiknél ezek a betegségek kialakulnak, a jóváhagyott indikációkban hormonpótlásra adott folyamatos szomatropin-kezelés biztonságossága nem bizonyított. Emiatt akut kritikus állapotban lévő betegeknél a szomatropin-kezelés folytatásának potenciális előnyeit mérlegelni kell a potenciális kockázattal szemben. Egy Turner-szindrómás betegek körében végzett nyílt, randomizált vizsgálat (a dózistartomány: 0,045-0,090 mg/ttkg/nap) az otitis media és otitis externa dózisfüggő kockázatára utaló tendenciát jelzett. A fülfertőzések számának növekedése nem okozott több fülészeti operációt / tubusbehelyezést az alacsonyabb dózist alkalmazó csoporthoz viszonyítva. Segédanyagok A Norditropin kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz 1,5 milliliterenként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Norditropin SimpleXx nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás Az akut túladagolás kezdetben alacsony vércukorszintet okozhat, amit magas vércukorértékek követnek. Az alacsonyabb vércukorszint biokémiai vizsgálattal kimutatható volt, de nem járt hypoglykaemiás klinikai tünetekkel. A tartós túladagolás a túlzott mennyiségű növekedési hormon hatásának megfelelő ismert képet és tüneteket eredményezheti. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Glükokortikoidok egyidejű alkalmazása gátolja a Norditropin növekedést serkentő hatását. Az ACTH-hiányban szenvedő betegeknél a glükokortikoidpótló terápia megfelelő beállításáról kell gondoskodni, hogy a növekedést gátló hatás ne érvényesüljön. A növekedési hormon csökkenti a kortizon kortizollá való átalakulását, és manifesztálhatja a korábban nem diagnosztizált centrális hypoadrenalismust vagy hatástalaníthatja az alacsony glükokortikoid-helyettesítő dózisokat (lásd 4.4 pont). Az orális ösztrogénpótló terápiában részesülő nőknél a terápiás cél eléréséhez nagyobb adag növekedési hormonra lehet szükség (lásd 4.4 pont). Egy növekedésihormon-hiányos felnőttek bevonásával végzett interakciós vizsgálat adatai szerint a szomatropin alkalmazása növelheti a citokróm P450-izoenzimeken keresztül metabilzálódó vegyületek clearance-értékét. A citokróm P450 3A4 részvételével metabolizálódó vegyületek (pl. szteroid nemi hormonok, kortikoszteroidok, görcsgátlók és ciklosporin) clearance-értéke különösen megnőhet, ami ezeknek a vegyületeknek az alacsonyabb plazmaszintjét eredményezi. Ennek klinikai jelentősége nem ismert. A szomatropin végső testmagasságra gyakorolt hatását más hormonokkal - pl. gonadotropinokkal, anabolikus szteroidokkal, ösztrogénekkel és pajzsmirigyhormonnal - történő kiegészítő kezelés is befolyásolhatja. Inzulinnal kezelt betegeknél a szomatropin-kezelés megkezdése után az inzulin adagjának módosítására lehet szükség (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a készítmény nem keverhető más gyógyszerekkel. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A növekedésihormon-hiányos betegekre jellemző az extracelluláris folyadékdeficit. A szomatropin-kezelés elkezdésével a deficit javul. Perifériás ödémával járó folyadék-visszatartás - különösen felnőtteknél - előfordulhat. A carpalis alagút szindróma nem gyakori, de felnőtteknél előfordulhat. A tünetek általában átmenetiek, dózisfüggők, és szükségessé tehetik a dózis átmeneti csökkentését. Enyhe fokú arthralgia, myalgia és paraesthesia szintén előfordulhat, de rendszerint spontán megszűnik. Gyermekeknél nem gyakoriak vagy ritkák a mellékhatások. Klinikai vizsgálatok révén szerzett tapasztalatok: Szervrendszeri kategória Nagyon gyakori (? 1/10) Gyakori (? 1/100 - < 1/10) Nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100) Ritka (? 1/10 000 - < 1/1000) Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Felnőtteknél 2-es típusú diabetes mellitus. Idegrendszeri betegségek és tünetek Felnőtteknél fejfájás és paraesthesia. Felnőtteknél carpalis alagút szindróma. Gyermekeknél fejfájás. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Felnőtteknél pruritus. Gyermekeknél bőrkiütés. A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Felnőtteknél arthralgia, ízületi merevség és myalgia. Felnőtteknél izommerevség. Gyermekeknél arthralgia és myalgia. A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Felnőtteknél és gyermekeknél gynaecomastia. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Felnőtteknél perifériás ödéma (lásd a fenti szöveget). Felnőtteknél és gyermekeknél fájdalom az injekció beadási helyén. Gyermekeknél helyi reakció az injekció beadási helyén. Gyermekeknél perifériás ödéma. Turner-szindrómás gyermekeknél fokozott kéz- és lábnövekedést jelentettek szomatropin-kezelés alatt. Egy Turner-szindrómás, nagy dózisú Norditropin injekcióval kezelt betegek körében végzett nyílt, randomizált klinikai vizsgálat során az otitis media gyakoribb előfordulására mutató tendenciát figyeltek meg. A fülfertőzések számának növekedése nem okozott több fülészeti operációt / tubus behelyezést az alacsonyabb adagot alkalmazó csoporthoz viszonyítva. Forgalomba hozatal utáni tapasztalatok: Kiegészítésül a fentiekben közölt mellékhatásokhoz, az alábbiakban azok a mellékhatások szerepelnek, amelyeket spontán jelentettek, és általános értékelés szerint valószínűleg összefüggnek a Norditropin injekcióval történő kezeléssel. Ezen mellékhatások gyakorisága a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg: - Benignus és malignus tumorok (beleértve a cisztákat és polipokat is): Növekedésihormon-hiányos betegeknél néhány esetben leukaemia előfordulásáról számoltak be (lásd 4.4 pont). - Immunrendszeri betegségek és tünetek: Túlérzékenység (lásd 4.3 pont). Szomatropin-ellenes antitestek képződése. Ezeknek az antitesteknek a titere és kötőkapacitása igen alacsony volt, és nem zavarták meg a szomatropin alkalmazására bekövetkező növekedést. - Endokrin betegségek és tünetek: Hypothyreosis. A szérum thyroxin-szintjének csökkenése (lásd 4.4 pont). - Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek: Hyperglykaemia (lásd 4.4 pont). - Idegrendszeri betegségek és tünetek: Benignus intracranialis nyomásfokozódás (lásd 4.4 pont). - A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei: Legg-Calvé-Perthes-betegség. Az alacsony növésű betegeknél gyakoribb lehet a Legg-Calvé-Perthes-betegség. - Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei: A vér alkalikus foszfatáz-szintjének emelkedése. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Szomatropin és szomatropin-agonisták. ATC kód: H01AC01 Hatásmechanizmus A Norditropin SimpleXx szomatropint tartalmaz, ami rekombináns DNS-technológiával előállított emberi növekedési hormon. 191 aminosavból álló anabolikus fehérje, amit két diszulfid híd stabilizál, és mintegy 22 000 Dalton molekulatömegű. A szomatropin fő hatása a csontrendszer és az egész test növekedésének serkentése, valamint a szervezet anyagcsere-folyamatainak erőteljes befolyásolása. Farmakodinámiás hatások A növekedésihormon-hiány kezelésekor a test összetétele normálissá válik, vagyis a zsírmentes testtömeg nő, a zsírtartalom pedig csökken. A szomatropin a legtöbb hatását az inzulinszerű növekedési faktor (IGF-1) közvetítésével fejti ki, amely a test szöveteiben termelődik, elsősorban a májban. Az IGF-1 több, mint 90%-a kötőfehérjékhez (IGFBP-khez) kötődik, amelyek közül az IGFBP-3 a legfontosabb. Különösen jelentős stresszállapotban a hormon lipolitikus és fehérjekímélő hatása. A szomatropin serkenti a csontátépülést is, amit a biokémiai csontmarkerek plazmaszintjének emelkedése jelez. A csontok tömege felnőtteknél a kezelés kezdeti hónapjai alatt kissé csökken a kifejezettebb csontfelszívódás miatt, a tartós kezeléssel azonban a csonttömeg nő. Klinikai hatásosság és biztonságosság A gesztációs kornak megfelelő testhossznál kisebb (SGA) testhosszal született alacsony gyermekeknél végzett klinikai vizsgálatok során 0,033 és 0,067 mg/ttkg/nap dózist alkalmaztak a kezelés során a végleges testmagasság eléréséig. 56 betegnél, akik folyamatos kezelést kaptak és elérték a (majdnem) végleges testmagasságot, a kezelés kezdetétől az átlagos változás +1,90 SDS (0,033 mg/ttkg/nap) és +2,19 SDS (0,067 mg/ttkg/nap) volt. Azoknál a gesztációs kornak megfelelő testhossznál kisebb (SGA) testhosszú gyermekeknél, akik a növekedési lemaradást korán spontán módon nem hozzák be, az irodalmi adatok alapján 0,5 SDS értékű késői növekedés várható. A hosszú távú biztonságossági adatok még csak korlátozottan állnak rendelkezésre. Növekedést elősegítő hatást figyeltek meg, amikor naponta egyszer 0,033 mg/ttkg/nap és 0,066 mg/ttkg/nap Norditropin dózissal 104 hétig (elsődleges végpont) és 208 hétig kezeltek 51, a Noonan-szindróma miatt alacsony növésű 3 - < 11 éves gyermeket. A kiindulási értékhez képest statisztikailag szignifikáns növekedést figyeltek meg az átlagos testmagasság SDS értékében a 104. héten (elsődleges végpont) 0,033 mg/ttkg/nap (0,84 SDS) és 0,066 mg/ttkg/nap (1,47 SDS) dózissal. A 104. héten 0,63 SDS [95%-os CI: 0,38; 0,88] volt az átlagok különbsége a csoportok között. 208 hét elteltével a különbség nagyobb lett 0,99 SDS [95%-os CI: 0,62; 1,36] átlagok közötti különbséggel (1. ábra). 1. ábra A magasság SDS értékének változása (nemzeti adatokkal számolva) a kiindulási értékről a 208. hétre A növekedési sebesség átlaga és a növekedési sebesség SDS értéke jelentősen nőtt a kiindulási értékhez képest a kezelés első éve alatt úgy, hogy a 0,066 mg/ttkg/nap dózisnál a növekedés nagyobb volt, mint a 0,033 mg /ttkg/nap dózisnál. Az átlagos növekedési sebesség SDS értéke két éves kezelés után is 0 felett maradt mindkét csoportban, és ez a 0,066 mg/ttkg/nap csoportban 4 éves kezelés után is fennmaradt. A növekedési sebesség SDS értéke nagyobb volt a 0,066 mg/ttkg/nap dózis esetén, mint a 0,033 mg/ttkg/nap dózis esetén a teljes vizsgálati periódus alatt (2. ábra). 2. ábra A növekedési sebesség SDS értékének változása (nemzeti adatokkal számolva) a kiindulási értékről a 208. hétre Összesen 24 gyermek és serdülő beteg végleges testmagasság-adatait gyűjtötték össze. (Közülük 18-an egy két éves prospektív, nyílt, randomizált, párhuzamos elrendezésű vizsgálatban vettek részt, míg 6-an randomizálás nélkül folytatták a protokollt.) A kezdeti 2-éves prospektív vizsgálatot követően a Norditropin alkalmazását a végleges testmagasság eléréséig folytatták. A kezelés végére a betegek többsége (16 a 24-ből) elérte az adott betegnek megfelelő nemzeti normál referencia tartományon belüli testmagasságot (> 2 SDS). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A szomatropin intravénás infúziója (33 ng/ttkg/perc, három órán át) kilenc növekedésihormon-hiányos betegnél a következő eredményt adta: szérum felezési idő: 21,1 ± 1,7 perc, metabolikus clearance ráta: 2,33 ± 0,58 ml/ttkg/perc, megoszlási térfogat: 67,6 ± 14,6 ml/ttkg. 31 egészséges személynek (akiknél az endogén szomatropint folyamatos szomatosztatin-infúzióval gátolták) subcutan adott Norditropin SimpleXx injekció (2,5 mg/m2 ) a következő eredményt adta: A humán növekedési hormon maximális koncentrációját (42-46 ng/ml) kb. négy óra után érte el, majd koncentrációja kb. 2,6 óra felezési idővel csökkent. Az eredmények azt is igazolták, hogy az egészséges személyeknek subcutan adott különböző hatáserősségű Norditropin SimpleXx injekciók bioekvivalensek egymással. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Egerekkel és patkányokkal vizsgálták a Norditropin SimpleXx injekció központi idegrendszerre, cardiovascularis- és légzőrendszerre kifejtett általános farmakológiai hatását (forszírozott lebomlással vagy anélkül); és értékelték a veseműködést is. A bomlástermék hatásában nem különbözött a Norditropin SimpleXx injekciótól. Mindegyik készítmény - a várakozásnak megfelelően - a vizelet mennyiségének dózisfüggő csökkenését, valamint a nátrium- és kloridionok visszatartását okozta. A Norditropin SimpleXx és a Norditropin közötti hasonló farmakokinetika patkányok esetében bizonyított. A Norditropin SimpleXx injekció bomlástermékéről igazolták, hogy biológiailag egyenértékű a Norditropin SimpleXx injekcióval. A Norditropin SimpleXx injekcióval, illetve a lebomlott termékkel végzett egyszeri dózistoxicitási és ismételt dózistoxicitási, továbbá a lokális toleranciára vonatkozó vizsgálatok semmilyen toxikus, illetve az izomszövetre gyakorolt károsító hatást nem mutattak ki. A poloxamer 188 toxicitását egerekkel, patkányokkal, nyulakkal és kutyákkal vizsgálták, és nem találtak semmilyen toxikológiailag releváns elváltozást. A poloxamer 188 gyorsan felszívódott az injekció helyéről, nem maradt vissza jelentős mennyiség a beadás helyén. A poloxamer 188 elsődlegesen a vizelettel választódott ki. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Norditropin SimpleXx 5 mg/1,5 ml injekció: 5 mg 1,5 ml oldatban I-es típusú üvegpatronba töltve, amely az egyik végén gumidugattyúval (I-es típusú gumilezárás), a másik végén laminált gumikoronggal (I-es típusú gumilezárás), alumíniumkupakkal és az színes (narancssárga) műanyagkupakkal van lezárva. Kiszerelési egységek: 1 patron vagy 3 patron műanyag buborékcsomagolásban és dobozban; és 5 × (1 × 1,5 ml patron) patrononként dobozba csomagolva és gyűjtőcsomagolásban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. Norditropin SimpleXx 10 mg/1,5 ml injekció: 10 mg 1,5 ml oldatban I-es típusú üvegpatronba töltve, amely az egyik végén gumidugattyúval (I-es típusú gumilezárás), a másik végén pedig laminált gumikoronggal (I-es típusú gumilezárás), alumíniumkupakkal és az színes (kék) műanyagkupakkal van lezárva. Kiszerelési egységek: 1 patron vagy 3 patron műanyag buborékcsomagolásban és dobozban; és 5 × (1 × 1,5 ml patron) patrononként dobozba csomagolva és gyűjtőcsomagolásban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. Norditropin SimpleXx 15 mg/1,5 ml injekció: 15 mg 1,5 ml oldat I-es típusú üvegpatronba töltve, amely az egyik végén gumidugattyúval (I-es típusú gumilezárás), a másik végén pedig laminált gumikoronggal (I-es típusú gumilezárás), alumíniumkupakkal és az színes (zöld) műanyagkupakkal van lezárva. Kiszerelési egységek: 1 patron vagy 3 patron műanyag buborékcsomagolásban és dobozban; és 5 × (1 × 1,5 ml patron) patrononként dobozba csomagolva és gyűjtőcsomagolásban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. A dobozban a patron(ok) buborékcsomagolásban találhatók. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A Norditropin SimpleXx 5 mg/1,5 ml (narancs), 10 mg/1,5 ml (kék) és 15 mg/1,5 ml (zöld) injekció csak a megfelelő színkódú NordiPen injekciós tollal [sorrendben, NordiPen 5 (narancs), 10 (kék), illetve 15 (zöld)] történő használatra rendelhető. Ha nem a megfelelő színkódú NordiPen injekciós tollat használják, az helytelen adagoláshoz vezet. A Norditropin SimpleXx NordiPen injekciós tollal történő használatára vonatkozó használati utasítást a megfelelő csomagolás tartalmazza. A beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy nagyon gondosan olvassa el ezeket az utasításokat. A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy mielőtt a Norditropin injekcióhoz hozzáérnének, alaposan mossák meg a kezüket szappannal és vízzel és/vagy fertőtlenítő szerrel. A Norditropin injekciót soha nem szabad erősen felrázni! A Norditropin SimpleXx injekciót nem szabad felhasználni, ha a növekedési hormont tartalmazó oldatos injekció opálos, zavaros vagy elszíneződött. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ?? (két keresztes) Osztályozás: II./2 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz). 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben (2 °C - 8 °C) tárolandó. A fénytől való védelem érdekében a patront tartsa a dobozában. Nem fagyasztható! Bármilyen hűtést biztosító alkatrésztől vagy tárgytól távol tartandó. A gyógyszer első felbontás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. Nem fagyasztható! 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év. Az első felbontás után: Maximum 4 hétig hűtőszekrényben (2 °C - 8 °C) tárolandó. Vagy maximum 3 hétig legfeljebb 25 °C-on tárolandó. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsvard Dánia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI OGYI-T-7700/01 Norditropin SimpleXx 5 mg/1,5 ml oldatos injekció 1 × 1,5 ml OGYI-T-7700/02 Norditropin SimpleXx 5 mg/1,5 ml oldatos injekció 5 × (1 × 1,5 ml) OGYI-T-7700/03 Norditropin SimpleXx 10 mg/1,5 ml oldatos injekció 1 × 1,5 ml OGYI-T-7700/04 Norditropin SimpleXx 10 mg/1,5 ml oldatos injekció 5 × (1 × 1,5 ml) OGYI-T-7700/05 Norditropin SimpleXx 15 mg/1,5 ml oldatos injekció 1 × 1,5 ml OGYI-T-7700/06 Norditropin SimpleXx 15 mg/1,5 ml oldatos injekció 5 × (1 × 1,5 ml) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2000. november 9. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. október 27. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2022. november 25. 12 OGYÉI/21646/2022 OGYÉI/21648/2022 OGYÉI/21652/2022 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Az állatkísérletek során nyert eredmények elégtelenek a terhességre, az embriofoetalis fejlődésre, a szülésre vagy a születés utáni fejlődésre gyakorolt hatás megítélésének tekintetében. Gyógyszerhatásnak kitett terhességre vonatkozóan klinikai adatok nem állnak rendelkezésre, ezért a szomatropin-tartalmú gyógyszerek alkalmazása nem javasolt terhesség alatt, és olyan fogamzóképes korú nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. Szoptatás Szoptató anyák bevonásával nem végeztek klinikai vizsgálatokat szomatropin-tartalmú gyógyszerrel. Nem ismert, hogy a szomatropin kiválasztódik-e a humán anyatejbe, emiatt óvatosság szükséges, ha szomatropin-tartalmú gyógyszert adnak szoptató anyának. Termékenység A Norditropin injekcióval nem végeztek termékenységi vizsgálatokat. | 
