Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció. 5 ml, illetve 10 ml töltettérfogatú, átlátszó, színtelen, steril, vizes oldat injekcióhoz. pH: 3,8-4.2 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóMSD Pharma Hungary Korlátolt Felelősségű Társaság Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 10 mg rokurónium-bromidot tartalmaz 1 ml oldatos injekcióban. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Nátrium-acetát, nátrium-klorid, tömény ecetsav (pH beállításhoz), injekcióhoz való víz. Javallat4.1 Terápiás javallatok Az Esmeron felnőtt és gyermekgyógyászati betegeknél (érett újszülött kortól serdülőkorig [0-tól 18 éves korig]) adjuvánsként javallott az általános anesztéziában az intubálás megkönnyítésére rutin szekvenciás indukció során és a vázizomzat ellazítására műtét közben. Felnőtteknél az Esmeron az intubálás megkönnyítésére gyors szekvenciás indukció során is javallott, és mint adjuváns, az intenzív terápiás osztályokon az intubálás és a mechanikus lélegeztetés megkönnyítésére. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Más neuromuscularis blokkolóhoz hasonlóan az Esmeron csak az ilyen típusú gyógyszerekkel történő kezelésben és azok hatásában jártas, tapasztalt klinikus által vagy felügyelete mellett alkalmazható. A többi neuromuscularis blokkolóhoz hasonlóan az Esmeron dózisát is betegenként, egyedileg kell meghatározni. A dózis megállapításánál számításba kell venni a választandó anesztéziás megoldást, a műtét várható időtartamát, az anesztézia során adagolt egyéb gyógyszerekkel esetlegesen jelentkező kölcsönhatásokat és a beteg állapotát. A neuromuscularis blokk fennállásának és megszűnésének nyomon követésére javasolt megfelelő neuromuscularis monitorozás alkalmazása. Az inhalációs anesztetikumok fokozzák az Esmeron neuromuscularis blokkoló hatását, ami azonban csak akkor válik klinikailag relevánssá az anesztézia során, amikor a gáznemű komponensek szöveti koncentrációja eléri az interakcióhoz szükséges szintet. Következésképpen a hosszan (1 óránál tovább) tartó, inhalációs anesztéziával végzett beavatkozások alatt az Esmeront kisebb fenntartó dózisban, alacsonyabb frekvenciával vagy lassabb infúzióval kell adagolni (lásd 4.5 pont). Felnőtt betegeknél az alábbi adagolási ajánlások általános irányelvként szolgálhatnak intubáláshoz és izomrelaxáláshoz, rövid vagy hosszan tartó sebészi beavatkozások és intenzív terápiás osztályon való felhasználás során. Sebészi beavatkozások Intubálás: A rutin anesztézia során alkalmazott standard intubációs dózis 0,6 mg/ttkg rokurónium-bromid, melyet követően 60 másodpercen belül csaknem minden betegnél kialakulnak a megfelelő intubációs körülmények. Gyors szekvenciás indukcióhoz 1,0 mg/ttkg rokurónium-bromid dózis ajánlott, melyet követően 60 másodpercen belül csaknem minden betegnél kialakulnak a megfelelő intubációs körülmények. Amennyiben 0,6 mg/ttkg rokurónium-bromid adaggal végzünk gyors szekvenciás indukciót, 90 másodperccel a rokurónium-bromid beadását követően javasolt az intubálás. Császármetszés anesztéziája esetén a rokurónium-bromiddal történő gyors szekvenciás indukcióhoz a 4.6 pontban leírtaknak megfelelően kell eljárni. Nagyobb adagok alkalmazása: Egyes betegeknél szükségessé válhat nagyobb adagok választása, 2 mg/ttkg kezdő adagig alkalmaztak már rokurónium-bromidot műtét során nem kívánt cardiovascularis hatások jelentkezése nélkül. Ezek a nagy rokurónium-bromid adagok csökkentik a hatás beállásának időtartamát és fokozzák a hatástartamot (lásd 5.1 pont). Fenntartó dózis: A javasolt fenntartó dózis 0,15 mg/ttkg rokurónium-bromid; hosszan tartó inhalációs anesztézia esetén az adagot 0,075 - 0,1 mg/ttkg rokurónium-bromidra kell csökkenteni. A fenntartó dózist célszerű akkor beadni, amikor az izomrángás erőssége eléri a kontrollérték 25%-át, vagy amikor a négy stimulusból álló sorozatra (train of four, TOF) 2-3 válasz érkezik. Folyamatos infúzió Ha az Esmeront folyamatos infúzióban adagoljuk, akkor kezdő adagként 0,6 mg/ttkg rokurónium-bromid adása javasolt, majd csak a neuromuscularis blokk megszűnésekor javasolt a fenntartó infúziós adag indítása. Az infúzió sebességét úgy kell beállítani, hogy az izomrángások erőssége a kontrollérték 10%-án állandósuljon vagy a TOF stimulációra 1-2 válasz érkezzen. Felnőtt betegek esetén intravénás anesztézia során ilyen mértékű neuromuscularis blokk fenntartásához 0,3 - 0,6 mg/ttkg/óra adagolási sebesség szükséges, míg inhalációs anesztézia során 0,3 - 0,4 mg/ttkg/óra. A neuromuscularis blokád mértékét folyamatosan ellenőrizni kell, mivel az infúzió adagolási sebessége az egyedi érzékenységtől és az alkalmazott anesztéziás módszertől is függ. Gyermekek és serdülők Újszülöttek (0-27 nap), csecsemők (28 nap-2 hónap), kisgyermekek (3-23 hónap) gyermekek (2-11 év) és serdülők (12-18 év) esetén rutin anesztézia során a javasolt intubáló adag és a fenntartó adag hasonló a felnőttekéhez. Az egyszeri intubáló adag hatásának időtartama azonban hosszabb lesz az újszülötteknél és a csecsemőknél, mint a gyermekeknél (lásd 5.1 pont). Folyamatos infúzió pediátriai alkalmazása esetén, a gyermekkorú (2-11 év) betegeket kivéve, az infúzió sebessége a felnőttekével azonos. A 2-11 éves gyermekeknél nagyobb infúziós sebesség válhat szükségessé. Gyermekeknél (2-11 év) kezdetben a felnőttekével megegyező infúzió sebesség ajánlott, amelyet aztán úgy kell beállítani, hogy az izomrángások erőssége a kontrollérték 10%-án állandósuljon vagy a TOF stimulációra 1-2 válasz érkezzen. A rokurónium-bromiddal történő gyors szekvenciás indukció pediátriai alkalmazásával kapcsolatban korlátozott a tapasztalat. A rokurónium-bromid ezért nem javasolt az intubálás megkönnyítésére gyors szekvenciás indukció során pediátriai betegekben. Idősek, máj- és/vagy epebántalmakban és/vagy vesekárosodásban szenvedő betegek Idős, ill. máj- és/vagy epebántalmakban és/vagy vesekárosodásban szenvedő betegek standard intubációs dózisa 0,6 mg/ttkg rokurónium-bromid. Azoknál a betegeknél, akiknél megnyúlt hatástartam várható, a gyors szekvenciás indukció javasolt adagja 0,6 mg/ttkg rokurónium-bromid. Az anesztéziás módszertől függetlenül a fenti betegek javasolt fenntartó dózisa 0,075-0,1 mg/ttkg rokurónium-bromid, a javasolt infúzióadagolási sebesség pedig 0,3-0,4 mg/ttkg/óra (lásd Folyamatos infúzió). (Lásd még 4.4 pont.) Túlsúlyos és elhízott betegek Túlsúlyos és elhízott (az ideálisnál 30%-kal vagy többel súlyosabb) betegek esetében az adagot csökkenteni kell, tekintettel a kisebb effektív testtömegre. Intenzív terápiás beavatkozások Intubálás Intubáláshoz a sebészi beavatkozásoknál fent leírt dózisokat kell alkalmazni. Fenntartó adagolás Ajánlott egy kezdeti 0,6 mg/ttkg rokurónium-bromid adaggal indítani, majd a folyamatos infúzióval folytatni, amint az izomrángások erőssége eléri a kontrollérték 10%-át, vagy a TOF stimulációra újra megjelenik 1-2 válasz. Az adagolást mindig egyénileg kell a beteghez igazítani. Felnőtt betegekben a 80-90%-os neuromuscularis blokk (1-2 válasz a TOF stimulációra) fenntartásához javasolt kezdeti infúzió sebesség 0,3-0,6 mg/ttkg/óra az adagolás első órájában, amit a következő 6-12 órában az egyedi válasznak megfelelően csökkenteni kell. Ezt követően az egyedi adag szükséglet már viszonylag állandó marad. Kontrollos klinikai tanulmányokban nagy betegek közti eltérés mutatkozott az infúzió adagolási sebességben, az átlagos adagolási sebesség 0,2-0,5 mg/ttkg/óra volt a szervi elégtelenség természetétől és mértékétől, a kísérő gyógyszereléstől valamint a betegek egyedi jellemzőitől függően. A betegek optimális, egyedi kontrolljához a neuromuscularis transzmisszió monitorozása erősen javasolt. 7 napig tartó adagolást vizsgáltak. Különleges betegcsoportok Az Esmeron nem javasolt pediátriai és geriátriai betegek intenzív terápiás mechanikus lélegeztetésére, a biztonságosságra és hatásosságra vonatkozó adatok hiánya miatt. Az alkalmazás módja Az Esmeront intravénásan kell alkalmazni bolus injekció, vagy folyamatos infúzió formájában (lásd 6.6 pont). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Mivel a rokurónium-bromid bénítja a légzőizmokat, a megfelelő spontán légzés visszatértéig a légzés támogatása elengedhetetlen. Mint minden neuromuscularis blokkolónál, fontos előre felmérni az intubálást nehezítő tényezőket, különösen, ha a rokurónium-bromidot gyors szekvenciás indukciós technika részeként alkalmazzák. Ha az intubálás nehézsége klinikailag szükségessé teszi a rokurónium-bromid által kiváltott neuromuscularis blokád azonnali megszüntetését, sugammadex alkalmazása megfontolandó. Más neuromuscularis blokkolókhoz hasonlóan a rokurónium-bromiddal is jelentettek reziduális kurarizációt. A reziduális kurarizáció okozta komplikációk megelőzése érdekében az extubálás csak azt követően ajánlott, amikor a beteg már elégségesen visszatért a neuromuscularis blokádból. Időseknél (65 éves vagy idősebb betegek) a reziduális neuromuscularis blokád kockázata megnőhet. Figyelembe kell venni egyéb faktorokat is, melyek reziduális kurarizációt okozhatnak az extubálás után a posztoperatív szakaszban (mint a gyógyszerkölcsönhatások és a beteg állapota). Amennyiben nem standard része a klinikai gyakorlatnak, reverzáló készítmény alkalmazása (mint például sugammadex vagy acetilkolin-észteráz inhibitorok) megfontolandó, főleg akkor, ha a reziduális kurarizáció előfordulása valószínű. A neuromuscularis blokkolók alkalmazását követően anaphylaxiás reakció léphet fel. Az ilyen reakciók kezelésére mindig fel kell készülni. Az anamnézisben szereplő, neuromuscularis blokkolóra adott anaphylaxiás reakció esetén különleges elővigyázatosságra van szükség, mivel jelentettek már neuromuscularis blokkolók közötti keresztreaktivitást. Általánosságban az izomrelaxánsok hosszas, intenzív terápiás osztályos alkalmazását követően feljegyeztek elhúzódó paralysist és/vagy vázizom gyengeséget. A neuromuscularis blokád esetleges elhúzódásának, ill. a túladagolás megelőzésének érdekében nagyon ajánlott a neuromuscularis transzmisszió folyamatos monitorozása az izomrelaxánsok használata közben. Ezen túlmenően gondoskodni kell a beteg számára a megfelelő fájdalomcsillapításról és szedációról. Továbbá az izomrelaxánsok individuális beállítását olyan gyakorlott klinikusnak, vagy az ő felügyelete alatt kell végezni, aki jól ismeri hatásaikat és a megfelelő monitorozási technikákat. Myopathiát rendszeresen jelentettek olyan eseteket követően, amikor más, nem-depolarizáló neuromuscularis blokkolókat hosszú ideig alkalmaztak intenzív osztályos ellátás során, kortikoszteroidokkal együtt. Ezért azoknál a betegeknél, akik neuromuscularis blokkolót és kortikoszteroidot is kapnak, a neuromuscularis blokkolót a lehető legrövidebb ideig kell adni. Ha szuxametóniumot alkalmaznak az intubáláshoz, a rokurónium-bromid adását késleltetni kell mindaddig, amíg a beteg klinikailag vissza nem tér a szuxametónium által kiváltott neuromuscularis blokádból. Mivel a rokurónium-bromid mindig egyéb készítményekkel együttesen kerül alkalmazásra, és mivel az anesztézia során még az ismert kiváltó tényezők hiányában is fennáll a malignus hyperthermia kockázata, a kezelőorvosoknak az anesztézia megkezdése előtt jártasnak kell lenniük a korai tünetek, a megerősítő diagnózis és a malignus hyperthermia kezelése terén. Az állatkísérletek azt mutatják, hogy a rokurónium-bromid nem kiváltó tényezője a malignus hyperthermiának. A forgalomba hozatalt követő monitorozás során az Esmeron használata mellett ritkán malignus hyperthermia eseteket figyeltek meg; az ok-okozati összefüggést azonban nem bizonyították. Az alábbi állapotok befolyásolhatják a rokurónium-bromid farmakokinetikáját és/vagy farmakodinamikáját: Máj- és/vagy epebántalmak, vesekárosodás Mivel a rokurónium a vizelettel és az epével is kiválasztódik, a rokurónium-bromidot óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akik máj- és/vagy epebántalmakban, illetve vesekárosodásban szenvednek. Ezen betegcsoportokban megnyúlt hatást figyeltek meg 0,6 mg/ttkg rokurónium-bromid dózisok mellett. Megnyúlt keringési idő A megnyúlt keringési idővel járó állapotok, mint cardiovascularis betegségek, idős kor és megnőtt eloszlási térfogattal járó oedemás elváltozások, lassabb hatáskezdettel járhatnak. A hatástartam meghosszabbodhat a csökkent plazma-clearance következtében. Neuromuscularis betegségek A többi neuromuscularis blokkolóhoz hasonlóan a rokurónium-bromidot is fokozott óvatossággal kell alkalmazni neuromuscularis betegségben szenvedőknél vagy polyomyelitisen átesetteknél, mivel ekkor a neuromuscularis blokkolókra adott válasz nagymértékben eltérhet a megszokottól. Az eltérés mértékében és irányában nagy szórás tapasztalható. Myasthenia gravisban, vagy myasthenia (Eaton-Lambert) - szindrómában szenvedő betegekben mélyreható változásokat eredményezhet a rokurónium-bromid kis adagja is, ezért a dózist a válasz függvényében titrálni kell. Hypothermia Hypothermiában végzett műtéteknél a rokurónium-bromid neuromuscularis blokkoló hatása fokozódik, a blokád fennállása elhúzódik. Elhízás A többi neuromuscularis blokkolóhoz hasonlóan elnyújtott hatás és a spontán izomműködés lassabb helyreállása következhet be elhízott betegeknél, amennyiben a rokurónium-bromid dózisát az aktuális testtömegre számítjuk ki. Égések Égési sérültek rezisztensek lehetnek a nem-depolarizáló neuromuscularis blokkolókkal szemben. Ajánlott a dózis titrálása a válasz eléréséig. A rokurónium-bromid hatását esetlegesen fokozó állapotok Hypokalaemia (pl. súlyos hányás, hasmenés és vizelethajtó terápia következtében), hypermagnesaemia, hypocalcaemia (masszív transzfúzió után), hypoproteinaemia, dehidráció, acidózis, hypercapnia, cachexia. A súlyos elektrolit zavarokat, a vér pH eltolódását vagy a dehidrációt ezért lehetőleg korrigálni kell. Nátrium A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Mivel az Esmeront általános anesthesia esetén adjuvánsként alkalmazzák, az ambuláns betegeknél az általános anesthesiát követő esetekre előírt szokásos óvintézkedéseket kell alkalmazni. 4.9 Túladagolás Túladagolás vagy elhúzódó neuromuscularis blokk esetén tovább kell folytatni a beteg légzéstámogatását és szedációját. Ilyen helyzetben két lehetőség van a neuromuscularis blokád megszüntetésére: (1) Felnőtteknél sugammadex adható az erőteljes (profundus) és mély blokád esetén. A sugammadex adagja a neuromuscularis blokád szintjétől függ. (2) Acetilkolin-észteráz inhibitor (például neosztigmin, edrofónium, piridosztigmin) vagy sugammadex adható megfelelő adagban, ha már a spontán helyreállás elkezdődött. Ha az acetilkolin-észteráz inhibitor nem képes visszafordítani a rokurónium-bromid neuromuscularis blokkoló hatását, a lélegeztetést a spontán légzés visszatértéig folytatni kell. Újabb adag acetilkolin-észteráz inhibitor alkalmazása veszélyes lehet. Állatkísérletekben a cardiovasculáris funkció cardialis összeomláshoz vezető, súlyos depressziója nem jelentkezett a 750 x ED90 (135 mg/ttkg rokurónium-bromid) kumulatív dózisú beadásáig. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Az alábbi szerekről mutatták ki, hogy befolyásolják a nem-depolarizáló neuromuscularis blokkolók hatásának mértékét és/vagy időtartamát: Egyéb gyógyszerek hatása a rokurónium-bromidra Fokozott hatás * A halogenizált inhalációs anesztetikumok potencírozzák a rokurónium-bromid neuromuscularis blokádját. A hatás csak a fenntartó dózisnál válik észlelhetővé (lásd 4.2 pont). A blokád megszüntetése acetilkolin-észteráz inhibitorokkal szintén akadályba ütközhet. * Szuxametóniummal történő intubálást követően (lásd 4.4 pont). * Kortikoszteroidok hosszú távú együttes alkalmazása rokurónium-bromiddal intenzív ellátás keretében elhúzódó neuromuscularis blokádot és myopathiát eredményezhet (lásd 4.4 és 4.8 pont). Egyéb gyógyszerek * antibiotikumok: aminoglikozidok, linkozamidok, polipeptid antibiotikumok, acilamino-penicillin antibiotikumok; * diuretikumok, kinidin és kinin izomerje, magnézium sók, kalcium-csatorna-blokkolók és lítium sók, lokál anesztetikumok (iv. lidokain, epidurális bupivakain), valamint fenitoin vagy béta-blokkolók akut alkalmazása; Rekurarizációt jelentettek aminoglikozidok, linkózamid, polipeptid antibiotikumok és acilamino-penicillin antibiotikumok, kinidin, kinin és magnézium sók posztoperatív alkalmazása után (lásd 4.4 pont). Csökkent hatás * fenitoin vagy karbamazepin előzetes krónikus alkalmazása; * proteáz inhibitorok (gabexát, ulinasztatin); Változó hatások * Egyéb nem-depolarizáló neuromuscularis blokkolók rokurónim-bromiddal együtt csökkenthetik vagy potencírozhatják a neuromuscularis blokádot az alkalmazás sorrendjétől és az alkalmazott neuromuscularis blokkolótól függően. * Szuxametónium rokurónium-bromidot követő adása potencírozhatja vagy csökkentheti a rokurónium-bromid neuromuscularis blokkoló hatását. A rokurónium-bromid hatása egyéb gyógyszerekre A rokurónium-bromidot lidokainnal kombinálva a lidokain hatása gyorsabban állhat be. Gyermekek és serdülők Formális interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A fent leírt felnőttekre vonatkozó interakciókat valamint a különleges figyelmeztetéseket és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedéseket (lásd 4.4 pont) a pediátriai alkalmazás során is figyelembe kell venni. 6.2 Inkompatibilitások Fizikai inkompatibilitást dokumentáltak, ha az Esmeront az alábbi szereket tartalmazó oldathoz adták: amfotericin, amoxicillin, azatioprin, cefazolin, cloxacillin, dexametazon, diazepám, enoximon, eritromicin, famotidin, furoszemid, hidrokortizon-nátrium-szukcinát, inzulin, metohexitál, metilprednizolon, prednizolon-nátrium-szukcinát, tiopentál, trimetoprim és vankomicin. Az Esmeron inkompatibilis az Intralipid-del is. Azokon az oldatokon kívül, amelyekkel az Esmeron kompatibilitást mutatott (lásd 6.6 pont), nem ajánlott az Esmeron keverése más oldatokkal vagy gyógyszerekkel egy fecskendőben vagy palackban. Ha az Esmeront olyan infúziós úton juttatjuk be, amit más gyógyszer beadására is használunk, fontos, hogy megfelelően öblítsük át (pl. 0,9%-os nátrium-kloriddal) az Esmeron és olyan szer beadása között, mellyel kimutatták az Esmeron inkompatibilitását, vagy amellyel a kompatibilitás nem igazolt. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A leggyakoribb nemkívánatos hatások közé tartozik az injekció helyén kialakuló fájdalom/reakció, az életfunkciók változása és az elhúzódó neuromuscularis blokk. A posztmarketing adatgyűjtések során leggyakrabban jelentett súlyos nemkívánatos hatások az anaphylactikus és anaphylactoid reakciók valamint az ezzel járó tünetek. Lásd a magyarázatokat is a táblázat alatt. MedDRA szervrendszer szerinti besorolás Ajánlott terminológia1 Nem gyakori/ritka2 (<1/100, >1/10 000) Nagyon ritka (<1/10 000) Nem ismert Immunrendszeri betegségek és tünetek Hypersensitivitas, Anaphylactikus reakciók, Anaphylactoid reakciók, Anaphylactikus shock, Anaphylactoid shock Idegrendszeri betegségek és tünetek Petyhüdt paralysis Szembetegségek és szemészeti tünetek Mydriasis4, Fixált pupillák4 Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Tachycardia Kounis-szindróma Érbetegségek és tünetek Hypotensio Keringési collapsus és shock, Kipirulás Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Bronchospasmus A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Angioneuroticus oedema, Urticaria, Bőrkiütés, Erythemás bőrkiütés A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Izomgyengeség3, Szteroid myopathia3 Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyógyszer hatástalanság, Gyógyszerhatás/terápiás válasz csökkenése, Gyógyszerhatás/terápiás válasz fokozódása, Az injekció beadási helyén jelentkező fájdalom, Az injekció beadási helyén jelentkező reakció Arcoedema Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Elhúzódó neuromuscularis blokád, Késleltetett helyreállás az anesztéziából Légúti szövődmények az anesztézia következtében MedDRA 8.1 verzió 1 A gyakoriságok becslése a posztmarketing adatgyűjtésekből és az általános irodalmi adatokból származik. 2 A posztmarketing adatgyűjtésekből származó adatok nem adhatnak pontos előfordulási képet. Emiatt a gyakoriságok öt helyett három kategóriába lettek osztva. 3 Hosszú távú alkalmazást követően INTENZÍV TERÁPIÁS OSZTÁLYON 4 A vér-agy gát (Blood Brain Barrier-BBB) permeabilitásának lehetséges megnövekedésével vagy integritásának megváltozásával összefüggésben. Anaphylaxia Bár nagyon ritkán, de a neuromuscularis blokkolókra, beleértve a rokurónium-bromidot is, előfordult anaphylaxiás reakció. Az anaphylaxiás/anaphylactoid reakciók a bronchospasmus, a cardiovascularis változások (pl. hypotonia, tachycardia, a keringés összeomlása-shock) és bőrelváltozások (pl. angio-oedema, urticaria). Ezek egy része halálos kimenetelű volt. A reakciók esetleges súlyossága miatt mindig gondolni kell előfordulásukra, és meg kell tenni a szükséges óvintézkedéseket. Mivel a neuromuscularis blokkolók lokális és szisztémás hisztamin felszabadulást is okozhatnak, alkalmazásukkor mindig számításba kell venni az injekció helyén kialakuló viszketés és erythematosus reakciók és/vagy generalizált hisztaminoid (anaphylactoid) reakciók (lásd feljebb az anaphylactikus reakcióknál) lehetséges előfordulását. Klinikai tanulmányokban 0,3 - 0,9 mg/ttkg rokurónium-bromid gyors, bolusban való beadását követően csak enyhe emelkedés mutatkozott a plazma átlagos hisztamin szintjében. Elhúzódó neuromuscularis blokád A nem-depolarizáló készítményekre adott leggyakoribb nemkívánatos reakció csoportba tartozik a gyógyszer farmakológiai hatásának időbeli megnyúlása. Ez a vázizomzat gyengeségtől az elhúzódó bénulásáig terjedhet légzési elégtelenséget vagy apnoe-t okozva. Myopathia Myopathiát jelentettek számos neuromuscularis blokkoló esetében kortikoszteroidokkal együttadva az intenzív terápiás ellátás során (lásd 4.4 pont). Az injekció beadásának helyén kialakuló reakciók Az anesztézia gyors szekvenciás indukciója során jelentettek injekció közbeni fájdalmat, különösen, ha a beteg még nem vesztette el teljesen a tudatát, kiváltképpen, ha propofol az indukciós szer. Klinikai tanulmányokban azoknál a betegeknél, akik propofollal végzett gyors szekvenciás indukciós anesztézián estek át, 16%-ban jegyeztek fel injekció közbeni fájdalmat, míg ezen érték kevesebb, mint 0,5% volt a fentanillal és tiopentállal végzett gyors szekvenciás indukciós anesztézián átesetteknél. Gyermekek és serdülők Rokurónium-bromidot (1 mg/ttkg adagig) kapott pediátriai betegek (n=704) bevonásával végzett 11 klinikai vizsgálat metaanalízise azt mutatta, hogy a tachycardia, mint nemkívánatos hatás 1,4%-os gyakorisággal fordult elő. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Perifériás támadáspontú izomrelaxánsok, egyéb kvaterner ammónium-vegyületek, ATC kód: M03AC09 Hatásmechanizmus Az Esmeron (rokurónium-bromid) gyorsan ható, közepes hatástartamú, nem depolarizáló neuromuscularis blokkoló, amely a gyógyszercsoportjára (kurariform) jellemző összes jellegzetes farmakológiai tulajdonságot mutatja. A motoros véglemezek nikotinérzékeny kolinreceptoraiért verseng. Hatását az acetilkolin-észteráz inhibitorok, mint pl. neosztigmin, edrofónium és piridosztigmin ellensúlyozzák. Farmakodinámiás hatások Intravénás anesztéziánál az ED90 (a n. ulnaris stimulációjára fellépő hüvelykujjrángás 90%-os blokkolásához szükséges dózis) kb. 0,3 mg/ttkg. Az ED95 csecsemőkben alacsonyabb, mint felnőttekben és gyermekekben (0,25, 0,35 és 0,40 mg/ttkg). Klinikai hatásosság és biztonságosság 0,6 mg/ttkg adag mellett a klinikai hatástartam (a kontroll rángáserősség 25%-ának spontán helyreállásig eltelt idő) 30-40 perc. A teljes hatástartam (a kontroll rángáserősség 90%-ának spontán helyreállásig eltelt idő) 50 perc. 0,6 mg/ttkg rokurónium-bromid bolus dózisával elérhető helyreállási index (a rángáserősség 25-ről 75%-ra való visszaállásának középideje) 14 perc. Alacsonyabb dózisú, 0,3 - 0,45 mg/ttkg rokurónium-bromid (1-1,5-szeres ED90) adagolása mellett lassabban alakul ki a hatás és rövidebb ideig tart. Nagyobb, 2 mg/ttkg dózisok esetén a klinikai hatástartam 110 perc. Intubálás rutin anesztézia során 0,6 mg/ttkg rokurónium-bromid (az ED90 2-szerese intravénás anesztézia esetén) iv. adagolását követően már 60 mp-en belül a legtöbb betegnél előállnak az intubáláshoz szükséges körülmények, melyek a betegek 80%-ában kiválónak mondhatók. A bármely fajta sebészi beavatkozáshoz szükséges általános izombénulás 2 percen belül beáll. 0,45 mg/ttkg rokurónium-bromid adagolása után 90 mp-cel az intubálás feltételei már elfogadhatóak. Gyors szekvenciás indukció Propofollal vagy fentanil/tiopentállal végzett gyors szekvenciás indukciós anesztézia során megfelelő intubálási feltételek érhetők el 60 mp-en belül a betegek 93, ill. 96%-ában 1,0 mg/ttkg rokurónium-bromid beadását követően. A körülmények az esetek 70%-ában kiválónak minősíthetők. Ezzel a dózissal a klinikai tartam megközelíti az 1 órát, amikor már a neuromuscularis blokád biztonságosan visszafordítható. 0,6 mg/ttkg rokurónium-bromid beadását követően propofollal vagy fentanil/tiopentállal végzett gyors szekvenciás indukciós anesztézia során megfelelő intubálási feltételek érhetők el 60 mp-en belül a betegek 81, ill. 75%-ában. Gyermekek és serdülők A hatás beállásának átlagos időtartama csecsemőknél, kisgyermekeknél és gyermekeknél 0,6 mg/ttkg intubálási adag esetén valamivel rövidebb, mint felnőtteknél. A pediátriai betegcsoportok összehasonlítása azt mutatta, hogy a hatásbeállás átlagos időtartama újszülötteknél és serdülőkorúaknál (1,0 perc) valamivel hosszabb, mint csecsemőknél, kisgyermekeknél és gyermekeknél (0,4, 0,6 illetve 0,8 perc). A relaxáció időtartama és a helyreállásig eltelt idő rövidebb gyermekeknél, mint csecsemőknél és felnőtteknél. Pediátriai korcsoportokat összehasonlítva a T3 újra megjelenésének átlagos időtartama elhúzódóbb újszülötteknél és csecsemőknél (56,7 és 60,7 perc), mint kisgyermekeknél, gyermekeknél és serdülőkorúaknál (45,4, 37,6 és 42,9 perc). A hatásbeállás átlagos időtartama (SD) és a klinikai hatástartam a 0,6 mg/ttkg rokurónium kezdő intubációs dózist* követően szevoflurán/nitrogén-oxid és izoflurán/nitrogén-oxid (fenntartó) anesztézia alatt a pediátriai betegek csoportjánál A teljes blokád megjelenéséig eltelt idő, (perc)** A T3 ismételt megjelenéséig eltelt idő, (perc)** Újszülöttek (0-27 nap) n=10 0,98 (0,62) 56,69 (37,04) n=9 Csecsemők (28 nap-2 hónap) n=11 0,44 (0,19) n=10 60,71 (16,52) Kisgyermekek (3-23 hónap) n=28 0,59 (0,27) 45,46 (12,94) n=27 Gyermekek (2-11 év) n=34 0,84 (0,29) 37,58 (11,82) Serdülők (12-18 év) n=31 0,98 (0,38) 42,90 (15,83) n=30 *5 másodpercen belül beadott rokurónium adag **A rokurónium intubációs dózis beadásának befejezésétől számítva Idősek, máj- és/vagy epebántalmakban és/vagy vesekárosodásban szenvedő betegek A rokurónium-bromid 0,15 mg/ttkg-os fenntartó dózisának hatástartama enflurán és izoflurán anesztézia során meghosszabbodhat idős és máj-, ill. vesebetegekben (kb. 20 perc), az egészséges kiválasztó funkciókkal rendelkező és intravénás anesztéziában részesülő betegekhez képest (kb. 13 perc) (lásd 4.2 pont). Nem jelentkezik kumulatív hatás (a hatástartam progresszív növekedése), ha a fenntartó adag ismétlése a javasolt szinten történik. Intenzív terápiás ellátás Az intenzív terápiás osztályokon alkalmazott folyamatos infúzió felfüggesztését követően a 0,7-es TOF ráta eléréséig terjedő idő függ a felfüggesztéskor tapasztalható neuromuscularis blokád mértékétől. Egy 20 óráig vagy még tovább tartó folyamatos infúzió után a TOF stimuláció utáni T2 és a 0,7-es TOF ráta elérése közti időtartam középértéke 1,5 (1-5) óra többszörös szervi elégtelenségben nem szenvedő betegekben és 4 (1-25) óra többszörös szervi elégtelenségben szenvedők esetén. Cardiovascularis műtétek Cardiovascularis műtétek közben a legáltalánosabban előforduló cardiovascularis változások a maximális blokád elérése közben 0,6 - 0,9 mg/ttkg Esmeron adagolása után a következők: enyhe és klinikailag jelentéktelennek mondható, max. 9%-os szívfrekvencia emelkedés és max. 16%-os artériás középnyomás emelkedés a kontrollértékhez képest. A vázizom ellazítás reverzálása A rokurónium hatása ellensúlyozható sugammadex-szel vagy acetilkolin-észteráz inhibitorokkal, mint pl. neosztigmin, edrofónium és piridosztigmin. A sugammadex adható rutin reverzálás esetén (1-2 poszttetániás számtól a T2 ismételt megjelenéséig) vagy azonnali reverzáláskor (3 perccel a rokurónium-bromid beadását követően). Az acetilkolin-észteráz inhibitorok adhatók a T2 ismételt megjelenésekor vagy a klinikai helyreállás első tüneteinek jelentkezésekor. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A rokurónium-bromid egyszeri intravénás bolus adagja utáni plazmakoncentráció időbeli változásának görbéje három exponenciális fázisból áll. Normális felnőttekben az átlagos eliminációs felezési idő 73 (66-80) perc (95%-os CI), a látszólagos eloszlási tér steady state állapotban 203 (193-214) ml/ttkg, a plazma clearance pedig 3,7 (3,5 - 3,9) ml/ttkg/perc. A rokurónium a vizelettel és az epével választódik ki. A vizelettel ürülő mennyiség 12-24 órán belül megközelíti a 40%-ot. Radioaktívan jelölt rokurónium-bromid injekció beadását követően 9 nappal a jelölés átlagosan 47%-ban a vizeletben, 43%-ban a székletben mutatható ki. Megközelítőleg 50% változatlan formában ürül. A plazmában metabolitok nem lelhetők fel. Gyermekek és serdülők A rokurónium-bromid farmakokinetikáját pediátriai betegekben (n=146) 0-18 éves korig értékelték, két, szevofluránnal (indukció) és izofluránnal/nitrogén oxiddal (fenntartó) végzett anesztéziát magába foglaló klinikai vizsgálatból nyert farmakokinetikai adatkészletből. Azt találták, hogy minden farmakokinetikai paraméter lineárisan változik a testsúllyal, melyet hasonló clearance jellemez (l/óra/ttkg). Az eloszlási térfogat (l/ttkg) és az eliminációs felezési idő (h) a korral (évek) csökken. A tipikus pediátriai farmakokinetikai paraméterek korcsoportonkénti összefoglalása az alábbi táblázatban található: A rokurónium-bromid becsült PK paraméterei (átlag [SD]) jellegzetes pediátriai betegeknél a szevoflurán és nitrogén-oxid (indukció) és izoflurán/nitrogén-oxid (fenntartó) anesztézia alatt A betegek életkor tartománya PK paraméterek Újszülöttek (0-27 nap) Csecsemők (28 nap-2 hónap) Kisgyermekek (3-23 hónap) Gyermekek (2-11 év) Serdülők (12-18 év) Clearance (l/ttkg/óra) 0,31 (0,07) 0,30 (0,08) 0,33 (0,10) 0,35 (0,09) 0,29 (0,14) Eloszlási térfogat (l/ttkg) 0,42 (0,06) 0,31 (0,03) 0,23 (0,03) 0,18 (0,02) 0,18 (0,01) Eliminációs felezési idő t1/2 ß (óra) 1,1 (0,2) 0,9 (0,3) 0,8 (0,2) 0,7 (0,2) 0,8 (0,3) Idősek, máj- és/vagy epebántalmakban és/vagy vesekárosodásban szenvedő betegek Kontrollos vizsgálatokban idős és renális diszfunkcióban szenvedő betegekben a plazma clearance csökkent, de a legtöbb tanulmányban ez nem érte el a statisztikailag szignifikáns szintet. Májbetegekben az átlagos eliminációs felezési idő 30 perccel meghosszabbodik és az átlagos plazma clearance 1 ml/ttkg/perccel csökken. (Lásd 4.2 pont.) Intenzív terápiás ellátás Ha a 20 órán át vagy tovább tartó mechanikus ventilláció megkönnyítése végett alkalmazzuk folyamatos infúzióban, az átlagos eliminációs felezési idő és a steady state-re jellemző átlagos (látszólagos) eloszlási tér megnő. Kontrollos klinikai tanulmányokban nagy betegek-közti eltérés mutatkozott, összefüggésben a (többszörös) szervi elégtelenséggel és a betegek egyedi jellemzőivel. Többszervi elégtelenségben szenvedő betegekben az átlagos (+/- SD) eliminációs felezési idő 21,5 (+/- 3,3) óra, a steady state-re jellemző látszólagos eloszlási tér 1,5 (+/- 0,8) l/ttkg, a plazma clearance pedig 2,1 (+/- 0,8) ml/ttkg/perc volt. (Lásd 4.2 pont.) 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Csak a maximális emberi adagot elegendően meghaladó adagoknál észleltek klinikailag kis jelentőségű hatásokat a nem klinikai vizsgálatok során. Nincs megfelelő állatmodell, ami utánozhatná az intenzív terápiás osztályon kezelt beteg általában rendkívül komplex klinikai állapotát. Ezért az Esmeron intenzív terápiás osztályon folytatott mechanikus ventilláció elősegítésére történő felhasználásának biztonságosságát főként klinikai tanulmányokból származó eredmények támasztják alá. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Csomagolás: 5 ml, ill. 10 ml oldat szürke, lepattintható védőlappal, rollnizott alumíniumkupakkal és szürke brómbutil gumidugóval lezárt, I.-es típusú színtelen injekciós üvegbe töltve. Kiszerelések: 10 × 5 ml, illetve 10 × 10 ml üveg, papír mozgáscsillapító betéttel ellátott dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Az alábbi infúziós folyadékokkal végeztek kompatibilitási vizsgálatokat. 0,5 mg/ml és 2,0 mg/ml névleges koncentrációban az Esmeron a következő oldatokkal kompatibilis: 0,9%-os nátrium-klorid, 5% glükóz, 5% glükóz sóoldatban, injekciókhoz való steril víz, ringer-laktát, Haemaccel. A beadást az összekeverés után azonnal meg kell kezdeni, és 24 órán belül be kell fejezni. A fel nem használt oldatot ki kell önteni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II./3 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. Törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I). 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben (2 °C - 8 °C) tárolandó. A készítmény hűtőszekrényen kívül, 30 °C-ot meg nem haladó hőmérsékleten, maximum 3 hónapig tárolható. A készítmény a felhasználhatóság 3 éves időtartama alatt a hűtőszekrényből bármikor kivehető, majd oda visszahelyezhető, de a hűtőszekrényen kívüli tárolás időtartama összesen nem haladhatja meg a 3 hónapot. A készítményt nem szabad a feltüntetett lejárati időnél hosszabb ideig tárolni. A dobozon és az injekciós üveg címkéjén feltüntetett lejárati idő után ne alkalmazza ezt a gyógyszert. A lejárati idő az adott hónap utolsó napjára vonatkozik. Mivel az Esmeron nem tartalmaz tartósítószert, az oldatot az injekciós üveg felnyitása után azonnal fel kell használni. Mikrobiológiai szempontból a hígított készítményt azonnal fel kell használni. Ha az elkészített oldatot nem használják fel azonnal, a tárolási idő és a tárolás feltételei a felhasználó felelőssége, de általánosan ne legyen több mint 24 óra 2 °C - 8 °C-on kivéve, ha a hígítást ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között végezték. Infúziós oldatokkal keverve (lásd 6.6 pont), 72 órás kémiai és fizikai stabilitást igazoltak 30 °C-on. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA MSD Pharma Hungary Kft. 1095 Budapest Lechner Ödön fasor 10/B Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-8863/03 (Esmeron 10 mg/ml oldatos injekció 10 × 5 ml) OGYI-T-8863/02 (Esmeron 10 mg/ml oldatos injekció 10 × 10 ml) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2003. április 22. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. július 20. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. február 22. 13 OGYÉI/29102/2022 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A rokurónium-bromid terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem állnak rendelkezésre klinikai adatok. Állatkísérletek nem igazolnak direkt vagy indirekt káros hatásokat a terhesség, az embrionális/foetalis fejlődés, a szülés vagy a születés utáni fejlődés tekintetében. Óvatosan kell eljárni a rokurónium-bromid terhes nőnek történő felírásakor. Császármetszés Császármetszésen áteső betegekben a rokurónium-bromid használható a gyors szekvenciás indukciós technika részeként, feltéve, hogy nincsenek az intubálást várhatóan nehezítő körülmények és kellő dózisú anesztetikumot kap a beteg vagy szukcinilkolinnal segített intubálást követően. A rokurónium-bromid 0,6 mg/ttkg dózisban alkalmazva, biztonságosnak bizonyult császármetszésen áteső vajúdókban. A rokurónium-bromid nem befolyásolja az Apgar pontokat, a magzati izomtónust vagy a cardiorespiratorikus adaptációt. Köldökzsinórból vett vérminták vizsgálata alapján úgy tűnik, hogy csak korlátozott mennyiségű rokurónium-bromid jut át a placentába, ami az újszülöttben nem vezet klinikai mellékhatásokhoz. Megjegyzés 1: 1,0 mg/ttkg-os dózisokat vizsgáltak már gyors szekvenciás indukcióban, de császármetszésben még nem. Ezért ebben a betegcsoportban csak a 0,6 mg/ttkg dózis alkalmazása javasolt. Megjegyzés 2: A neuromuscularis blokkolók indukálta blokádból való helyreállás gátolt vagy elégtelen lehet azon betegekben, akik terhességi toxémia miatt magnéziumsókat kapnak, mivel a magnézium-sók fokozzák a neuromuscularis blokádot. Ezért ezekben a betegekben a rokurónium-bromid dózisát csökkenteni kell és az észlelt reakció alapján kell titrálni. Szoptatás Nem ismert, hogy a rokurónium-bromid kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Az állatkísérletek során az anyatejben nem volt szignifikáns a rokurónium-bromid szintje. A rokurónium-bromidot csak abban az esetben szabad szoptató nőnek adni, ha az eljáró orvos megítélése szerint az előnyök meghaladják a kockázatokat. Egyszeri adag beadását követően a szoptatás felfüggesztése javasolt a rokurónium eliminációs felezési idejének ötszöröséig, azaz körülbelül 6 órán keresztül. | 
