Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció/infúzió (injekció/infúzió). Tiszta, színtelen vizes oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóEssential Pharma (M) Ltd. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Az injekció milliliterenként 50 NE kalcitonint tartalmaz kalcitonin (lazac, szintetikus) formájában, ahol 1 NE 0,167 mikrogramm hatóanyagnak felel meg. Ismert hatású segédanyag(ok) Az oldat 3,3 mg nátriumot tartalmaz milliliterenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása tömény ecetsav (pH beállítására), nátrium-acetát-trihidrát, nátrium-klorid, injekcióhoz való víz. Javallat4.1 Terápiás javallatok - Hirtelen kialakuló immobilizáció, pl. friss, osteoporoticus eredetű csonttöréses betegeknél, az akut csontvesztés megelőzésére. - Paget-kór kezelésére kizárólag olyan betegeknél, akik nem reagálnak az alternatív kezelési módokra, vagy akiknél e kezelési módok nem megfelelőek, pl. vesekárosodásban szenvedő betegeknél. - Malignus elváltozások következtében kialakuló hyperkalcaemia. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A lazac kalcitonin az esti lefekvéskor is alkalmazható az émelygés, illetve a hányás (ami főként a kezelés kezdetén jelentkezhet) előfordulási gyakoriságának a csökkentése érdekében. A rosszindulatú elváltozások fokozott kockázata és a kalcitonin hosszú távú alkalmazása közötti összefüggést bizonyító adatok miatt (lásd 4.4 pont) a kezelés időtartamát minden javallat esetében a lehető legrövidebb időre kell korlátozni, és a legkisebb hatásos adagot kell alkalmazni. Hirtelen kialakuló immobilizáció, pl. friss, osteoporoticus eredetű csonttöréses betegeknél, az akut csontvesztés megelőzésére Az ajánlott adag naponta egyszer 100 NE vagy naponta kétszer 50 NE, subcutan vagy intramuscularisan alkalmazva. A dózis a mobilizálás újbóli elkezdésekor napi 50 NE-re csökkenthető. A kezelés ajánlott időtartama 2 hét és a malignus elváltozások fokozott kockázata, valamint a hosszú időtartamú kalcitonin-kezelés közötti összefüggés miatt semmiképpen sem lépheti túl a 4 hetet. Paget-kór Az ajánlott adag 100 NE naponta subcutan vagy intramuscularisan alkalmazva, mindamellett egy minimum heti háromszor 50 NE-es adagolási renddel klinikai és biokémiai javulást értek el. Az adagolást a beteg egyéni szükségleteinek megfelelően kell beállítani. A kezelést abba kell hagyni, ha a betegnél terápiás válasz alakult ki és a tünetek megszűntek. A kezelés időtartama normál esetben nem haladhatja meg a 3 hónapot, mivel bizonyított, hogy a kalcitonin hosszú távú alkalmazása mellett fokozódik a rosszindulatú elváltozások kockázata. Kivételes körülmények (pl. fenyegető patológiás csonttörések) esetén a kezelés időtartama az ajánlott maximum 6 hónapos időtartamra kiterjeszthető. Ezeknél a betegeknél az időszakosan ismételt kezelés mérlegelhető, amely során figyelembe kell venni a lehetséges előnyöket, valamint a kalcitonin hosszú távú alkalmazása mellett jelentkező rosszindulatú elváltozások fokozott kockázatát bizonyító adatokat (lásd 4.4 pont). A kalcitonin hatását a csont remodelling megfelelő markereinek (pl. a szérumalkalikus-foszfatáz, vagy a vizeletben hidroxiprolin vagy a deoxipiridinolin) mérésével lehet monitorozni. A dózis a beteg állapotának javulását követően csökkenthető. Malignus tumor következményeként kialakuló hyperkalcaemia Az ajánlott kezdő adag 6-8 óránként 100 NE subcutan vagy intramuscularis injekcióban. Ezen felül a lazac kalcitonin előzetes rehidrálást követően intravénás injekcióban is adható. Amennyiben a terápiás válasz 1-2 nap múlva sem kielégítő, a dózis 6-8 óránként adott maximális 400 NE-re növelhető. Súlyos vagy sürgősségi esetekben intravénás infúzióban, 500 ml 0,9%-os (m/v) nátrium-klorid oldatban, legalább 6 óra alatt legfeljebb 10 NE/ttkg dózis adható. Mivel a lazac kalcitonin fehérje, ezért az infúziós szerelék műanyag részéhez adszorbeálódhat. Így fennáll a lehetősége, hogy a betegnek beadott összdózis csökken. A klinikai és laboratóriumi válaszok gyakori monitorozása, köztük a szérumkalciumszint mérése javasolt, főként a kezelés korai szakaszaiban. A kalcitonin adagolását a beteg speciális szükségleteinek megfelelően egyénileg kell meghatározni. Idősek A kalcitonin időskori alkalmazásával kapcsolatos tapasztalatok alapján nincs bizonyíték a csökkent tolerálhatóságra vagy a dózismódosítás szükségességére. Májkárosodásban szenvedő betegek A kalcitonin csökkent májfunkciójú betegeknél történt alkalmazásával szerzett tapasztalatok alapján nincs bizonyíték a csökkent tolerálhatóságra vagy a dózismódosítás szükségességére. Vesekárosodásban szenvedő betegek A metabolikus clearance sokkal alacsonyabb a végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében, mint egészséges egyéneknél. Mindazonáltal e jelenség klinikai jelentősége nem ismert (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők Nincs elegendő bizonyíték, ami alátámasztaná a lazac kalcitonin gyermekkori osteoporosissal járó állapotokban történő alkalmazását. Ezért a lazac kalcitonin alkalmazása 0-18 éves gyermekeknél nem javasolt. Az alkalmazás módja Intravénás, subcutan vagy intramuscularis alkalmazásra. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. A kalcitonin hypocalcaemiás betegeknél is ellenjavallt. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Mivel a kalcitonin fehérje, fennáll a szisztémás allergiás reakciók és az allergiás típusú reakciók lehetősége, beleértve a kalcitoninnal kezelt betegek körében jelentett anafilaxiás sokk egyedülálló eseteit is. E reakciókat el kell különíteni a generalizált, illetve a lokális bőrpírtől, amelyek a kalcitonin gyakori, nem allergiás hatásai (lásd 4.8 pont). A kalcitoninra feltételezhetően érzékeny betegeknél a kezelés megkezdése előtt bőrpróbát kell végezni. Az osteoarthrosisban, illetve osteoporosisban szenvedő betegekkel végzett randomizált, kontrollos vizsgálatok elemzése azt mutatta, hogy a kalcitonin alkalmazása a placebóval kezelt betegekkel összehasonlítva összefüggésben áll a rákkockázat statisztikailag szignifikáns fokozódásával. E vizsgálatok a kalcitoninnal kezelt betegeknél a placebo kezeléshez képest az abszolút rákkockázat emelkedését igazolták, amely 0,7%-2,4% között változott a hosszú időtartamú kezelés esetén. E vizsgálatokban a betegeket per os, illetve intranasalis gyógyszerformákkal kezelték, azonban valószínűsíthető, hogy a fokozott kockázat a subcutan, intramuscularisan vagy intravénásan alkalmazott kalcitoninra is vonatkozik, különösen hosszú időtartamú alkalmazás esetén, mivel a szisztémás kalcitonin-expozíció e betegeknél várhatóan nagyobb, mint más gyógyszerformák esetén. Ez a gyógyszer 3,3 mg nátriumot tartalmaz milliliterenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 0,16%-ának felnőtteknél. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. A Miacalcic kimerültséget, szédülést és látászavarokat okozhat (lásd 4.8 pont), amelyek a betegek reakcióképességét gyengíthetik. Ezért a betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy ilyen hatások előfordulhatnak, és ebben az esetben nem vezethetnek gépjárművet vagy nem kezelhetnek gépeket. 4.9 Túladagolás A hányinger, a hányás, a kipirulás és a szédülés köztudottan dózisfüggő, ha a kalcitonint parenteralisan adják. Az injekcióban adható lazac kalcitonin egyszeri dózisait (legfeljebb 10 000 NE-ig) a hányinger és a hányás kivételével egyéb mellékhatások és a farmakológiai hatások fokozódása nélkül alkalmazták. Amennyiben túladagolási tünetek jelentkeznek, tüneti kezelést kell alkalmazni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A kalcitonin beadását követően a szérumkalciumszint átmenetileg a normális szint alá süllyedhet, főként a rendellenesen magas csont-turnoverrel rendelkező betegek kezelésének kezdetekor. Ez a hatás az osteoclast aktivitás csökkenésekor megszűnik. Mindazonáltal az egyidejűleg szívglikozidokkal vagy kalciumcsatorna blokkoló szerekkel kezelt betegek esetén óvatosság szükséges. Tekintettel arra a tényre, hogy az intracellularis elektrolitkoncentrációkban végbemenő változások megváltoztathatják hatásaikat, lehet, hogy ezeknek a gyógyszereknek az adagolását módosítani kell. A kalcitonin és a biszfoszfonátok egyidejű alkalmazása additív kalcium-csökkentő hatással járhat. A kalcitonin és a lítium együttes alkalmazása a plazma lítiumszintjének csökkenéséhez vezethet. A lítium dózisának módosítása válhat szükségessé. 6.2 Inkompatibilitások Üveg vagy kemény műanyagból készült intravénás tartályok nem használhatók. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A leggyakrabban megfigyelt nemkívánatos hatások a hányinger, a hányás és a kipirulás. Ezek dózisfüggőek, és gyakoribbak intravénás, mint intramuscularis vagy subcutan történő beadást követően. A különböző forrásokból, többek között klinikai vizsgálatokból és forgalomba hozatalt követő tapasztalatokból származó mellékhatások a MedDRA szervrendszeri kategóriák szerint kerülnek felsorolásra. Minden szervrendszeren belül a mellékhatások gyakoriság szerint kerülnek osztályozásra, a leggyakoribb mellékhatás az első. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A mellékhatások az alábbi megállapodásnak megfelelő gyakorisági kategóriák szerint kerülnek besorolásra: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1000 - <1/100), ritka (?1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Gyakori: Malignus kórképek (hosszú időtartamú kezelés esetén). Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori: Túlérzékenység. Nagyon ritka: Súlyos allergiás típusú reakciók, pl. bronchospasmus, nyelv- és garatoedema, anafilaxiás sokk. Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Ritka: A vér kalciumszintjének átmeneti csökkenése.3 Nem ismert: Hypocalcaemia. Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: Szédülés, fejfájás, ízérzészavar. Nem ismert: Tremor. Szembetegségek és szemészeti tünetek Nem gyakori: Látásromlás. Érbetegségek és tünetek Nagyon gyakori: Kipirulás (az arcon vagy a felsőtesten).4 Nem gyakori: Hypertonia. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Hányinger, hányással vagy anélkül.2 Gyakori: Diarrhoea, hasi fájdalom. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nem gyakori: Generalizált bőrkiütés, pruritus. Nem ismert: Urticaria. A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori: Mozgásszervi fájdalmak, beleértve az arthralgiát is. Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem gyakori: Polyuria. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori: Kimerültség. Nem gyakori: Influenzaszerű megbetegedés, oedema (arc-, perifériás és generalizált), az injekció beadása helyén fellépő reakció. Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Ritka: A kalcitoninnal szembeni neutralizáló antitestek képződése.1 A fent felsorolt nemkívánatos hatások gyakorisága részben a Miacalcic orrspray-vel végzett klinikai vizsgálatok eredményein alapul. 1 A kalcitoninnal szembeni neutralizáló antitestek képződése. Ezeknek az antitesteknek a kialakulása rendszerint nem társul a klinikai hatásosság csökkenésével, bár a hosszú ideig tartó kalcitonin-kezelésben részesülő betegek kis százalékánál ezek jelenléte csökkent terápiás válaszhoz vezethet. Az antitestek jelenléte nem áll összefüggésben a ritkán előforduló allergiás reakciókkal. A kalcitonin-receptor down-regulációja a hosszú ideig tartó kezelésben részesülő betegek kis százalékánál szintén csökkent klinikai választ eredményezhet. 2 Hányással vagy anélkül járó hányingert a kalcitoninnal kezelt betegek megközelítőleg 10%-ánál észleltek. Ez a mellékhatás még nyilvánvalóbb a kezelés elkezdésekor, és a terápia folytatása mellett, ill. a dózis csökkentése esetén csökkenhet, ill. megszűnhet. Szükség esetén antiemetikum adható. Az émelygés/hányás kevésbé gyakori, ha az injekció beadására este, és étkezést követően kerül sor. 3 Azoknál a betegeknél, akiknél kifejezett a csont remodelling (Paget-kór és fiatal betegek), a beadást követően 4-6 órával a vér kalciumszintjének átmeneti, rendszerint tünetmentes csökkenése fordulhat elő. 4 A kipirulás (az arcon vagy a felsőtesten) nem allergiás reakció, hanem a farmakológiai hatás következménye, és rendszerint 10-20 perccel a beadás után figyelhető meg. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK Igazolták, hogy a szintetikus és a rekombináns peptidek farmakológiai tulajdonságai kvalitatíve és kvantitatíve is azonosak. 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: anti-parathyreoid készítmények; ATC-kód: H05BA01 (kalcitonin, lazac, szintetikus). Hatásmechanizmus A kalcitonin kalcitrop hormon, amely az osteoclastokra gyakorolt direkt hatásával gátolja a csontreszorpciót. Az osteoclast aktivitás specifikus receptorokon keresztül történő gátlásával a lazac kalcitonin csökkenti a csontreszorpciót. Farmakológiai vizsgálatokban a kalcitoninról kimutatták, hogy állatmodellekben analgetikus hatással is rendelkezik. Farmakodinámiás hatások A kalcitonin a fokozott csontreszorpcióval járó állapotokban jelentősen csökkenti a csont-turnovert (pl. Paget-kór, ill. hirtelen kialakuló immobilizáció miatti akut csontvesztés). A kalcitonin alkalmazása esetében a mineralizációs defektus hiányát csont-hisztomorfometriás vizsgálatokkal mind humán, mind állatkísérletekben igazolták. Egészséges önkéntesek és csontbetegségben, köztük Paget-kórban és osteoporosisban szenvedő betegek esetén kalcitonin-kezelést követően a vizeletben mért hidroxiprolin- és deoxipiridinolin-koncentrációk csökkenése alapján csontreszorpció-csökkenést észleltek. A kalcitonin kalciumszint-csökkentő hatását a kalciumnak a csontokból az extracellularis folyadékba történő kiáramlásának csökkenése, valamint a kalcium tubularis reabszorpciójának gátlása okozza. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A lazac kalcitonin gyorsan felszívódik. A kalcitonin abszorpciós felezési ideje rövid, 10-15 perc. A plazma csúcskoncentráció a beadást követő egy órán belül kialakul. Subcutan alkalmazás esetén a plazma csúcskoncentráció körülbelül 23 perc múlva alakul ki. A subcutan és az intramuscularis injekció biohasznosulása embernél magas és a két adagolási mód esetén hasonló (sorrendben 71% és 66%). Eloszlás A plazmafehérje-kötődés mértéke 30-40%. Biotranszformáció Állatkísérletekben kimutatták, hogy parenteralis alkalmazást követően a kalcitonin elsődlegesen proteolízis révén metabolizálódik a vesében. A metabolitok nem rendelkeznek a kalcitonin specifikus biológiai aktivitásával. Elimináció A lazac kalcitonin gyorsan eliminálódik. Az eliminációs felezési ideje intramuscularis beadáskor kb. 1 óra, míg subcutan alkalmazáskor 1-1,5 óra. A lazac kalcitonin elsődlegesen és csaknem kizárólag a vesékben bomlik le, melynek során a molekula farmakológiailag inaktív fragmentumai keletkeznek. Ennek következtében végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő betegeknél lényegesen alacsonyabb a metabolikus clearance, mint az egészséges egyéneknél. Mindazonáltal e megfigyelés klinikai jelentősége nem ismert. Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés(ek) A kalcitonin subcutan dózisa és a plazma csúcskoncentrációk között összefüggés van. Parenteralisan alkalmazott 100 NE kalcitonin beadása után a plazma csúcskoncentráció kb. 200 pg/ml - 400 pg/ml van. A magasabb vérszintek összefüggésben lehetnek a hányinger és a hányás előfordulási gyakoriságának emelkedésével. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos hosszú távú toxicitási, reprodukciós, mutagenitási és karcinogenitási állatkísérleteket elvégezték. A lazac kalcitoninnak nincs embriotoxikus, teratogén, ill. mutagén hatása. Egy évig szintetikus lazac-kalcitoninal kezelt patkánynál a hypophysis adenoma incidenciájának emelkedését jelentették. Ezt fajspecifikus hatásnak tekintik, melynek nincs klinikai jelentősége. Nem ismert, hogy a lazac kalcitonin átjut-e a placenta-barrieren. Kalcitoninnal kezelt szoptató állatoknál a tejtermelődés csökkenését figyelték meg. A kalcitonin kiválasztódik az anyatejbe. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 1 ml oldat színtelen, piros és sárga kódgyűrűvel és kék törőponttal ellátott OPC üveg ampullába töltve. A Miacalcic 50 NE/ml ampullák 5, 10, 50 és 100 ampullát tartalmazó csomagolásban kaphatók. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A Miacalcic 50 NE/ml ampullát szemmel ellenőrizni kell. Ne használja fel a gyógyszert, ha a folyadék nem tiszta és színtelen, vagy ha bármilyen részecskét tartalmaz, vagy az ampulla sérült. Az oldatos infúziót közvetlenül az alkalmazás előtt kell elkészíteni, lágy PVC infúziós zsákban. Üveg vagy kemény műanyagból készült intravénás tartályok nem használhatók. Az ampullák kizárólag egyszeri alkalmazásra valók! A megmaradt mennyiséget ki kell dobni! Intramusculáris vagy subcutan alkalmazás előtt hagyni kell szobahőmérsékletűre melegedni. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II./1 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J). 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben (2°C - 8°C) tárolandó. Nem fagyasztható! Mikrobiológiai szempontból a gyógyszert, injekcióként történő alkalmazás esetén amint eléri a szobahőmérsékletet, illetve infúziós alkalmazás esetén közvetlenül a 0,9%-os nátrium-klorid oldattal, kizárólag lágy PVC zsákban történő hígítás után azonnal fel kell használni. További információkat lásd a 6.3 és 6.6 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 5 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Essential Pharma (M) Ltd Vision Exchange Building Triq it-Territorjals, Zone 1, Central Business District, Birkirkara, CBD 1070, Málta 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T/23145/01 5×1 ml 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1988. január 1. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. október 30. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2022. augusztus 29. 2 OGYÉI/31072/2022 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A kalcitonin terhes nők esetén történő alkalmazását nem vizsgálták. A kalcitonin terhesség alatt csak akkor alkalmazható, ha az orvos véleménye alapján a kezelés feltétlenül szükséges. Szoptatás Nem ismert, hogy a hatóanyag kiválasztódik-e az emberi anyatejbe. Állatkísérletekben kimutatták, hogy a lazac kalcitonin csökkentette a tejtermelődést, és kiválasztódott az anyatejbe (lásd 5.3 pont). Ezért a kezelés ideje alatt a szoptatás nem ajánlott. Termékenység A kalcitonin humán termékenységre gyakorolt potenciális hatására vonatkozóan nem áll rendelkezésre információ. | 
