Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Tabletta. Hatáserősség (mg bázis / mg só) Küllem 0,18 / 0,25 Fehér, mindkét oldalán domború, hosszúkás, mindkét oldalán bemetszéssel ellátott tabletta (körülbelüli átmérők: 8 mm × 4 mm) 0,7 / 1,0 Fehér, kerek, lapos, egyik oldalán bemetszéssel ellátott tabletta (körülbelüli átmérő: 9 mm) Pramipexole Orion 0,18 mg; 0,7 mg tabletta: A tabletta egyenlő adagokra osztható. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETxÉTEL Pramipexole Orion 0,18 mg tabletta 0,18 mg pramipexol bázist tartalmaz (0,25 mg pramipexol-dihidroklorid-monohidrát formájában) tablettánként. Pramipexole Orion 0,7 mg tabletta 0,7 mg pramipexol bázist tartalmaz (1,0 mg pramipexol-dihidroklorid-monohidrát formájában) tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Mannit (E421) Kukoricakeményítő Hidroxipropilcellulóz Vízmentes kolloid szilícium-dioxid Magnézium-sztearát Javallat4.1 Terápiás javallatok A Pramipexole Orion tabletta felnőtt betegek idiopathiás Parkinson kór tüneteinek az enyhítésére szolgál, monoterápiában (levodopa nélkül) vagy levodopával kombinálva, azaz a betegség során bármikor adható, egészen addig a késő stádiumig, amikor a levodopa hatástalanná válik, vagy terápiás hatása fluktuálni nem kezd (dózis végi vagy "on/off" fluktuációk fellépéséig). A Pramipexole Orion tabletta közepesen súlyos vagy súlyos idiopathiás nyugtalan láb szindrómában szenvedő (Restless Legs Syndrome) felnőtt betegek tüneti kezelésére javallt, 0,54 mg bázist (0,75 mg sót) meg nem haladó adagban (lásd 4.2 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Parkinson-kór A napi adagot naponta három egyenlő részre osztva, három alkalommal kell bevenni. Kezelés megkezdése: Az adagot a naponként 0,264 mg bázis (0,375 mg só) kezdő dózisról fokozatosan kell 5 - 7 naponta emelni. Amennyiben a betegeknél nem jelentkeznek elviselhetetlen mellékhatások, az adagot a maximális terápiás hatás eléréséig kell emelni. Pramipexole Orion tabletta dózisemelési protokoll Hét Adag (mg bázis) Teljes napi adag (mg bázis) Adag (mg só) Teljes napi adag (mg só) 1 3 × 0,088 0,264 3 × 0,125 0,375 2 3 × 0,18 0,54 3 × 0,25 0,75 3 3 × 0,35 1,1 3 × 0,5 1,50 Amennyiben 0,088 mg adag szükséges, a 0,18 mg tablettát két egyenlő adagra lehet osztani. Amennyiben 0,35 mg adag szükséges, a 0,7 mg tablettát két egyenlő adagra lehet osztani. Amennyiben további dózisemelésre van szükség, a napi adagot 0,54 mg bázissal (0,75 mg sóval) kell emelni egyhetes időközönként a maximálisan adható napi 3,3 mg bázis (4,5 mg só) eléréséig. Mindazonáltal meg kell jegyezni, hogy az aluszékonyság előfordulási gyakorisága 1,1 mg bázis (1,5 mg só) feletti adagok esetében nő (lásd 4.8 pont). Fenntartó kezelés: A pramipexol egyedi adag a naponkénti 0,264 mg bázis (0,375 mg só) és a maximálisan adható napi 3,3 mg bázis (4,5 mg só) tartományban kell legyen. Három, dózis-megállapítás érdekében végzett vizsgálat kapcsán a dózisemelés során napi 1,1 mg bázis (1,5 mg só) vagy annál nagyobb napi adag mellett észleltek hatásosságot. Az adagok további módosítását a klinikai válasz és a mellékhatások jelentkezése alapján kell elvégezni. A klinikai vizsgálatok során a betegek körülbelül 5%-át kezelték naponként 1,1 mg (1,5 mg só) alatti adagokkal. Előrehaladott Parkinson-kórban a naponkénti 1,1 mg (1,5 mg só) dózist meghaladó adag hasznos lehet azon betegek számára, akiknél a levodopa adagját kívánják csökkenteni. Javasolt, a levodopa adagját a pramipexol adagjának emelése és a Pramipexole Orion tablettával végzett fenntartó kezelés során egyaránt az adott betegek reakciójának a függvényében csökkenteni (lásd 4.5 pont). Kezelés abbahagyása: A dopaminerg terápia hirtelen abbahagyása neuroleptikus malignus szindróma vagy dopamin-agonista megvonási szindróma kialakulásához vezethet. Ennélfogva a pramipexol adag csökkentésének üteme naponként 0,54 mg bázis (0,75 mg só) legyen addig, amíg a napi adagot nem csökkentették 0,54 mg bázis (0,75 mg só) eléréséig. Ezt követően naponként 0,264 mg bázis (0,375 mg só) lehet az adagcsökkentés mértéke (lásd 4.4 pont). Dopamin-agonista megvonási szindróma a kezelés fokozatos leépítésekor is jelentkezhet és szükséges lehet az adag átmeneti emelése a fokozatos leépítés folytatása előtt (lásd 4.4 pont). Vesekárosodás A pramipexol eliminációja a veseműködéstől függ. A terápia kezdetekor az alábbi adagolási protokoll javasolt: * 50 ml/perc feletti kreatinin-clearence értékkel rendelkező betegeknél nincs szükség a napi adag, vagy az adagolás gyakoriságának csökkentésére. * 20 és 50 ml/perc közötti kreatinin-clearance értékkel rendelkező betegeknél a Pramipexole Orion tabletta kezdő napi adagját két részre kell osztani, és kezdésként naponta kétszer 0,088 mg bázis (0,125 mg só) adagot (azaz naponta összesen 0,176 mg bázis/0,25 mg só adagot) kell adni. A maximális napi dózis az 1,57 mg pramipexol bázist (2,25 mg sót) nem haladhatja meg. * 20 ml/perc alatti kreatinin-clearance értékkel rendelkező betegeknek a Pramipexole Orion tabletta napi adagját egy alkalommal kell bevenni, a kezdő adag naponként 0,088 mg bázis (0,125 mg só). A maximális napi dózis az 1,1 mg pramipexol bázist (1,5 mg sót) nem haladhatja meg. Amennyiben a fenntartó terápia során a vesefunkció romlik, a Pramipexole Orion tabletta napi adagját ugyanolyan százalékban kell csökkenteni, ahogy a kreatinin-clearance értéke csökken, azaz, ha a kreatinin-clearance 30%-kal csökken, a Pramipexole Orion tabletta napi adagját 30%-kal kell csökkenteni. A napi adagot két részre osztva lehet adni, ha a kreatinin-clearance értéke 20 és 50 ml/perc közötti, míg 20 ml/perc alatti kreatinin-clearance érték esetén naponként egyszeri adagot kell alkalmazni. Májkárosodás Májelégtelenségben szenvedő betegeknél adagmódosításra valószínűleg nincs szükség, mivel a felszívódott hatóanyag körülbelül 90%-a a vesén keresztül kerül kiválasztásra. Mindazonáltal a májelégtelenség potenciális hatását a pramipexol farmakokinetikájára még nem vizsgálták. Gyermekek és s serdülők A Pramipexole Orion tabletta alkalmazása gyermekek és 18 éves kor alatti serdülők számára nem javasolt a biztonságosságra és a hatásosságra vonatkozó adatok hiánya miatt. Nyugtalan láb szindróma (Restless Legs syndrome - RLS) A javasolt kezdő adag 0,088 mg bázis (0,125 mg só) napi egyszer, 2-3 órával lefekvés előtt. Azoknál a betegeknél, akiknél a tünetek további enyhítése szükséges, az adagot 4-7 naponta emelni lehet maximum napi egyszeri 0,54 mg bázisig (0,75 mg só), a lenti táblázat szerint. A legkisebb hatásos dózist kell alkalmazni (lásd 4.4 pont, Nyugtalan láb szindróma augmentációja). Pramipexole Orion tabletta dózisemelési protokoll Titrációs lépés Esti adag naponta egyszer (mg bázis) Esti adag naponta egyszer (mg só) 1 0,088 0,125 2* 0,18 0,25 3* 0,35 0,50 4* 0,54 0,75 * Amennyiben szükséges 3 hónapos kezelést követően értékelni kell a beteg kezelésre adott válaszát és meg kell fontolni, hogy szükséges-e a kezelés folytatása. Amennyiben a kezelés néhány napnál hoszabb időre megszakad, a dózistitrálást újra kell kezdeni a fentiek szerint. A kezelés leállítása Az RLS kezelés napi adagja nem haladja meg a 0,54 mg bázist (0,75 mg só), ezért a Pramipexole Orion kezelést fokozatos csökkentés nélkül abba lehet hagyni. Egy 26-hetes placebokontrollos vizsgálatban az RLS tünetek visszatérését (a tünetek rosszabbodását a kezdeti állapothoz képest) a betegek 10%-ánál észlelték (135 beteg közül 14-nél) a kezelés azonnali leállítását követően. Ez a hatás hasonló volt minden adagolás esetén. Vesekárosodás A pramipexol lebomlása függ a vesefunkciótól. 20 ml/perc feletti kreatinin-clearance esetén nincs szükség a napi adag csökkentésére. Haemodialysist igénylő, illetve súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták a pramipexol alkalmazását. Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség dóziscsökkentésre, mivel a felszívódott aktív hatóanyag kb. 90%-a a veséken keresztül ürül. Gyermekek és serdülők A Pramipexole Orion tabletta alkalmazása gyermekek és 18 éves kor alatti serdülők számára nem javasolt a biztonságosságra és a hatásosságra vonatkozó adatok hiánya miatt. Tourette-szindróma Gyermekek és serdülők A Pramipexole Orion tabletta alkalmazása gyermekek és 18 éves kor alatti serdülők számára nem javasolt a biztonságosságra és a hatásosságra vonatkozó adatok hiánya miatt. Tourette-szindrómában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél a negatív előny/kockázat egyensúly miatt a Pramipexole Oriont nem szabad alkalmazni (lásd 5.1 pont). Az alkalmazás módja A tablettát szájon át kell bevenni, vízzel kell lenyelni; étkezés közben vagy az étkezések között. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A Pramipexole Orion tabletta vesekárosodásban és Parkinson-kórban szenvedő betegek számára való rendelésekor a 4.2 pontnak megfelelően csökkentett adag alkalmazása javasolt. Hallucinációk A dopamin agonistákkal és levodopával végzett kezelés ismert mellékhatása a hallucináció. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy (elsősorban vizuális) hallucinációk előfordulhatnak. Dyskinesia A Parkinson-kór előrehaladott stádiumában a levodopával végzett kombinációs kezelés kapcsán a Pramipexole Orion tabletta adagjának kezdeti emelése során dyskinesia fordulhat elő. Amennyiben ez jelentkezik, a levodopa adagját csökkenteni kell. Dystonia Parkinson kórban szenvedő betegeknél alkalmanként axialis dystoniáról számoltak be a pramipexol kezelés megkezdése, illetve a dózis emelése kapcsán, beleértve az antecollist, camptocormiát és a pleurothotonust (Pisa-szindróma). Bár a dystonia lehet a Parkinson-kór tünete, ezeknél a betegeknél a tünetek javultak a pramipexol adagjának csökkentése, illetve a gyógyszer megvonása után. Amennyiben dystonia jelentkezik, felül kell vizsgálni a dopaminerg gyógyszereket és mérlegelni kell a pramipexol adagjának módosítását. Hirtelen elalvás és aluszékonyság A Pramipexole Orion tabletta alkalmazása aluszékonysággal és hirtelen elalvási periódusokkal járhat, különösen Parkinson-kórban szenvedő betegek esetében. Nem gyakran beszámoltak napi tevékenység során jelentkező hirtelen elalvásról; ez néhány esetben úgy következik be, hogy nincs a beteg ennek tudatában, vagy nem lépnek fel előzetesen figyelmeztető jelek. Erről a betegeket is tájékoztatni kell, és figyelmeztetni kell őket, hogy a Pramipexole Orion tablettával végzett kezelés ideje alatt fokozott körültekintéssel vezessenek gépjárművet, vagy kezeljenek gépeket. Ha a beteg, tapasztalt már aluszékonyságot és/vagy hirtelen elaludt a kezelés ideje alatt, tilos járművet vezetnie, vagy gépeket kezelnie. Ezen túl az adag csökkentését, vagy a kezelés abbahagyását is mérlegelni lehet. A lehetséges additív hatások miatt óvatosságra van szükség akkor, ha betegek egyéb szedatív hatású gyógyszerkészítményeket szednek, vagy alkoholt fogyasztanak a pramipexollal végzett kezelés során (lásd 4.7 pont és 4.8 pont). Impulzus-kontroll zavarok A betegeket rendszeresen monitorozni kell az impulzuskontroll-zavarok kialakulása szempontjából. A betegeket és a gondozóikat tájékoztatni kell arról, hogy a dopamin-agonistákkal, köztük a pramipexollal kezelt betegeknél az impulzuskontroll-zavarokra jellemző viselkedésbeli tünetek alakulhatnak ki, beleértve a kóros játékszenvedélyt, fokozott libidót, hiperszexualitást, kényszeres költekezést vagy vásárlást, falási rohamokat és a kényszeres evést. Amennyiben ezen tünetek valamelyike kialakul, meg kell fontolni az adag csökkentését vagy a kezelés fokozatos abbahagyását. Mánia és delírium A betegeknél rendszeresen ellenőrizni kell a mánia és a delírium kialakulását. A betegeknek és a gondozóiknak fel kell hívni a figyelmét arra, hogy a pramipexollal kezelt betegeknél mánia és delírium fordulhat elő. Ilyen tünetek kialakulásakor meg kell fontolni a dózis csökkentését / fokozatos leállítását. Pszichotikus betegségben szenvedő betegek Pszichotikus betegségben szenvedő betegek csak abban az esetben kezelhetők dopamin-agonistákkal, ha a kezelés várható előnyei felülmúlják a kockázatokat. Pramipexol és antipszichotikus gyógyszerek együttes alkalmazását kerülni kell (lásd 4.5 pont). Szemészeti ellenőrzés Javasolt rendszeres időközönként, vagy látászavar kialakulásakor szemészeti ellenőrzést végezni. Súlyos cardiovascularis betegség Súlyos szív-érrendszeri betegségben óvatosságra van szükség. Különösen a kezelés kezdeti szakaszában a dopaminerg terápiával kapcsolatosan általánosan fennálló orthostaticus hypotensio veszélye miatt javasolt ellenőrizni a vérnyomást. Neuroleptikus malignus szindróma Dopaminerg gyógyszerek hirtelen elvonásakor neuroleptikus malignus szindrómára emlékeztető tünetek jelentkezését jelentették (lásd 4.2 pont). Dopamin-agonista megvonási szindróma (Dopamine agonist withdrawal syndrome, DAWS) Dopamin-agonisták -köztük a pramipexol - alkalmazásával kapcsolatban jelentettek dopamin-agonista megvonási szindrómát (lásd 4.8 pont). Parkinson-kóros betegeknél a kezelés abbahagyását a pramipexol fokozatos leépítésével kell végezni (lásd 4.2pont). Korlátozott számú adatok arra utalnak, hogy impulzus-kontroll zavarban szenvedő valamint nagyobb napi adagot és/vagy magas kumulatív dopamin adagot szedő betegeknél magasabb a DAWS kialakulásának kockázata. A tünetek közé tartozhat a levertség, szorongás, depresszió, fáradékonyság, verejtékezés és fájdalom, melyek nem reagálnak levodopa kezelésre. A pramipexol fokozatos leépítése és leállítása előtt tájékoztatni kell a betegeket a lehetséges megvonási szindrómáról. A kezelés fokozatos leépítése és leállítása során a betegeket szorosan ellenőrizni kell. Súlyos és/vagy tartósan fennálló megvonási tünetek esetén megfontolandó a pramipexol legkisebb hatékony adagjának átmeneti emelése (lásd 4.8 pont). Nyugtalan láb szindróma augmentációja A nyugtalan láb szindróma pramipexollal történő kezelése augmentációt eredményezhet. A rosszabbodás az esti tünetek korábbi (akár már délután történő) jelentkezését, a tünetek fokozódását és a tünetek más végtagokra való kiterjedését jelenti. Az augmentáció kockázata nagyobb dózis esetében fokozott. A kezelés előtt a betegeket tájékoztatni kell arról, hogy augmentáció léphet fel, és tanácsolni kell nekik, hogy az augmentáció tüneteinek észlelésekor forduljanak a kezelőorvosukhoz. Augmentáció gyanúja esetén meg kell fontolni az adagolás legkisebb hatásos dózisra történő módosítását vagy a pramipexol-kezelés abbahagyását (lásd 4.2 és 4.8 pont). 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Pramipexole Orion nagymértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Hallucinációk és aluszékonyság fordulhatnak elő. Figyelmeztetni kell azokat a Pramipexole Orion tablettával kezelt betegeket, akiknél aluszékonyság és/vagy időnként hirtelen elalvási epizód jelentkezik, hogy egészen addig tartózkodjanak a gépjárművezetéstől vagy kerüljék azokat a tevékenységeket (pl. a gépek kezelését), melyek során az éberség csökkenésekor fennáll a súlyos sérülés vagy halál kockázata, amíg az ilyen ismétlődő epizódok és az aluszékonyság meg nem szűnnek (lásd még 4.4, pont, 4.5 pont és 4.8 pont). 4.9 Túladagolás Jelentős túladagolásról nincs klinikai tapasztalat. A várható mellékhatások, így az émelygés, hányás, hyperkinesia, hallucinációk, izgatottság, és alacsony vérnyomás a dopamin agonista gyógyszer farmakodinámiás profiljából következnek. Dopamin agonistákkal történt túladagolás esetén nincs ismert antidotum. Amennyiben központi idegrendszeri izgalomra utaló tünetek jelennek meg, neuroleptikum adása lehet indokolt. A túladagolás kezelésekor általános támogató kezelésre lehet szükség gyomormosással, intravénás folyadék pótlásával, orvosi szén adásával és elektrokardiográfiás monitorozással. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Plazmafehérjékhez való kötődés A pramipexol rendkívül kis mértékben (< 20%) kötődik plazmafehérjékhez, emberben elhanyagolható mértékű biotranszformációt észleltek. Ezért nem valószínű, hogy kölcsönhatásba lépne a plazmafehérjékhez való kötődést befolyásoló, vagy biotranszformációval eliminálódó egyéb gyógyszerekkel. Mivel az antikolinerg szerek elsősorban biotranszformáció révén eliminálódnak, a kölcsönhatás lehetősége korlátozott, bár az antikolinerg szerekkel való kölcsönhatást nem vizsgálták. Nincs farmakokinetikai kölcsönhatás a szelegilinnel és a levodopával. A vesén keresztüli aktív eliminációs útvonal gátlói / kompetitorai A cimetidin körülbelül 34%-kal csökkentette a pramipexol renalis clearance-ét, feltehetően a vesetubulusokban a kationos szekréciós transzportrendszer gátlása révén. Ennél fogva az ezt az aktív renalis eliminációs útvonalat gátló, vagy ennek révén eliminálódó gyógyszerek, mint például cimetidin, amantadin, mexiletin, zidovudin, ciszplatin, kinin és prokainamid kölcsönhatásba léphetnek a pramipexollal, ami a pramipexol csökkent clearance-ét eredményezi. A pramipexol adagjának csökkentését mérlegelni kell, ha ezeket a gyógyszereket Pramipexole Orion tablettával együtt adják. Levodopával való kombináció Pramipexole Orion tabletta és a levodopa kombinált alkalmazása esetén a Pramipexole Orion tabletta dózisának a növelésekor javasolt csökkenteni a levodopa, ugyanakkor változatlanul hagyni az egyéb Parkinson-kór elleni gyógyszerek adagját. A lehetséges additív hatások miatt óvatosság szükséges abban az esetben, ha a betegek a pramipexol mellett más szedatív hatású gyógyszereket szednek, vagy alkoholt fogyasztanak (lásd 4.4, 4.7 és 4.8 pont). Antipszichotikus gyógyszerek A pramipexol és antipszichotikus gyógyszerek együttes adását kerülni kell (lásd 4.4. pont), mivel például antagonista hatásokra lehet számítani. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Az összesített placebo-kontrollos vizsgálatok során összesen 1923 pramipexollal kezelt, és 1354 placebóval kezelt beteg adatainak az elemzése alapján mindkét csoportban gyakran jelentettek mellékhatásokat. A pramipexollal kezelt betegek 63%-a és a placebóval kezelt betegek 52%-a legalább egy gyógyszer-mellékhatást jelzett. A gyógyszermellékhatások többsége általában a terápia korai szakaszában kezdődik, és legtöbbjük rendszerint elmúlik, még akkor is, ha a terápiát folytatják. A szervrendszereken belül a mellékhatások gyakoriságok szerint kerülnek felsorolásra (a betegek várhatóan mekkora részénél jelentkezik a reakció) az alábbi kategóriáknak megfelelően: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100;- <1/10); nem gyakori (? 1/1 000 - <1/100); ritka (? 1/10 000 - <1/1 000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Parkinson-kór, leggyakoribb mellékhatások A pramipexollal kezelt Parkinson-kóros betegeknél leggyakrabban jelentett (? 5%) mellékhatások, melyek a placebóhoz képest gyakrabban jelentkeztek, az émelygés, dyskinesia, hypotonia, szédülés, aluszékonyság, álmatlanság, székrekedés, hallucináció, fejfájás és fáradtság volt. Az aluszékonyság előfordulási gyakorisága 1,5 mg pramipexol sót meghaladó napi dózis alkalmazása esetén emelkedett (lásd 4.2 pont). Levodopa együttes alkalmazása esetén gyakrabban jelentkezett dyskinesia. A kezelés kezdeti szakaszában hypotonia léphet fel, különösen, ha túlságosan gyors ütemben növelik a pramipexol adagját. 1. táblázat: Parkinson-kór Szervrendszer Nagyon gyakori (?1/10) Gyakori (?1/100 -<1/10) Nem gyakori (?1/1000 -<1/100) Ritka (?1/10 000 -<1/1000) Nem ismert Fertőző betegségek és parazitafertőzések Pneumonia1 Endokrin betegségek és tünetek Elégtelen antidiuretikus -hormon-szekréció1 Pszichiátriai kórképek Álmatlanság, hallucinációk, szokatlan álmok, zavartság, impulzus kontroll zavarok és kényszeres viselkedés tünetei Vásárlási kényszer, kóros szerencsejáték -szenvedély, nyugtalanság, hypersexualitás, érzékcsalódás, libidózavar, paranoia, delírium, falási kényszer1, hyperphagia1 Mánia Idegrendszeri betegségek és tünetek Aluszékonyság, szédülés, dyskinesia Fejfájás Hirtelen elalvás, amnesia, hyperkinesis, syncope Szembetegségek és szemészeti tünetek Látásromlás, beleértve a kettőslátást ,homályos látást és csökkent látásélességet Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Szívelégtelenség1 Érbetegségek és tünetek Hypotonia Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Dyspnoe, csuklás Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hányinger Székrekedés, hányás A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei Túlérzékenység, viszketés, bőrkiütés Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Fáradtság, perifériális oedema Dopamin-agonista megvonási szindróma, beleértve a levertséget, szorongást, depressziót, fáradtságot, verejtékezést és fájdalmat is. Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Fogyás, beleértve az étvágy csökkenését is Hízás 1 Ezt a mellékhatást a forgalomba hozatalt követően tapasztalták. A gyakoriság 95%-os bizonyossággal nem magasabb a "nem gyakori" kategóriánál, de alacsonyabb lehet. A gyakoriságot nem lehet pontosan meghatározni, mivel a mellékhatás nem fordult elő a 2762, pramipexollal kezelt, Parkinson-kórban szenvedő beteg adatait tartalmazó klinikai vizsgálati adatbázisban. Nyugtalan láb szindróma, leggyakoribb mellékhatások A pramipexollal kezelt nyugtalan láb szindrómában szenvedő betegeknél leggyakrabban jelentett (? 5%) mellékhatás a hányinger, fejfájás, szédülés és fáradtság volt. Hányingert és fáradtságot gyakrabban jelentettek pramipexollal kezelt nőbetegeknél (20,8% és 10,5%), férfiakkal összehasonlítva (6,7% és 7,3%). 2. táblázat: Nyugtalan láb szindróma Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Nem ismert Fertőző betegségek és parazitafertőzések Pneumonia1 Endokrin betegségek és tünetek Elégtelen antidiuretikus-hormon-szekréció1 Pszichiátriai kórképek Insomnia, abnormális álmok Nyugtalanság, zavartság, hallucinációk, libido zavar, érzékcsalódás1, hyperphagia1, paranoia1, mánia1, delírium1, impulzuskontroll-zavarokra jellemző viselkedésbeli tünetek1 (úgy mint: kényszeres költekezés, kóros játékszenvedély, hiperszexualitás, falási rohamok) Idegrendszeri betegségek és tünetek Nyugtalan láb szindróma augmentációja Fejfájás, szédülés, aluszékonyság Hirtelen elalvás, syncope, dyskinesia, amnesia1, hyperkinesia1 Szembetegségek és szemészeti tünetek Látásromlás beleértve a csökkent látásélességet, diplopiát, homályos látást Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Szívelégtelenség1 Érbetegségek és tünetek Hypotonia Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Dyspnoe, csuklás Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hányinger Székrekedés, hányás A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei Túlérzékenység, viszketés, kiütés Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Fáradtság Periphériás oedema Dopamin-agonista megvonási szindróma, beleértve a levertséget, szorongást, depressziót, fáradtságot, verejtékezést és fájdalmat is. Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Fogyás, beleértve az étvágy csökkenését is, hízás 1Ezt a mellékhatást a forgalomba hozatalt követően észlelték. Gyakorisági kategóriája 95%-os bizonyossággal a nem gyakorinál nem nagyobb, de alacsonyabb is lehet. A gyakoriság pontos becslése nem lehetséges, mivel ez a mellékhatás nem fordult elő az 1395 RLS-ben szenvedő, pramipexollal kezelt beteg adatait tartalmazó klinikai vizsgálati adatbázisban. A kiválasztott mellékhatások ismertetése Aluszékonyság A pramipexol alkalmazása gyakran aluszékonyságot okozhat, nagyfokú nappali aluszékonysággal és hirtelen elalvási epizódokkal járhat (lásd még 4.4 pont). Libido-zavarok A pramipexol adása nem gyakran libido-zavarokkal járhat (fokozódhat, vagy csökkenhet a libidó). Impulzus-kontroll zavarok A dopamin-agonistákkal, köztük a pramipexollal kezelt betegeknél kóros játékszenvedély, fokozott libidó, hiperszexualitás, kényszeres költekezés vagy vásárlás, falási rohamok és kényszeres evés alakulhat ki (lásd 4.4 pont). Egy keresztmetszeti retrospektív szűrő- és eset-kontroll vizsgálat során, amiben 3090 Parkinson-kórban szenvedő beteg vett részt, az összes, dopaminerg vagy nem-dopaminerg kezelésben részesülő beteg 13,6%-ánál léptek fel szenvedélybetegségre utaló tünetek a megelőző hat hónap során. A megfigyelt tünetek közé a kóros játékszenvedély, kényszeres vásárlás, falásrohamok és a kényszeres szexuális viselkedés (hiperszexualitás) tartozott. A szenvedélybetegség vonatkozásában a lehetséges független kockázati tényezők közé tartoztak a dopaminerg gyógyszerek és a nagyobb dózisban alkalmazott dopaminerg kezelés, a fiatalabb életkor (? 65 év), ha a beteg nem élt házasságban, illetve, ha a beteg arról számolt be, hogy a családjában előfordult játékszenvedélyre utaló viselkedés. Dopamin-agonista megvonási szindróma Dopamin-agonisták -köztük a pramipexol - fokozatos leépítésekor vagy elhagyásakor nem motoros jellegű mellékhatások léphetnek fel. A tünetek közé tartozik a levertség, szorongás, depresszió, fáradékonyság, verejtékezés és fájdalom (lásd 4.4 pont). Szívelégtelenség Klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok során a pramipexollal kezelt betegeknél szívelégtelenségről számoltak be. Egy farmako-epidemiológiai vizsgálatban összefüggést találtak a pramipexol használata és a szívelégtelenség magasabb kockázata között ahhoz képest, mint amikor nem alkalmaztak pramipexolt (a megfigyelt kockázati arány: 1,86; 95 CI-os, 1,21 - 2,85). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Parkinson-kór elleni gyógyszerek, dopamin-agonisták, ATC kód: N04BC05 Hatásmechanizmus A pramipexol egy dopamin agonista szer, ami a dopamin-receptorok D2-alcsoportjához nagy szelektivitással és specificitással kötődik, a D3-receptorok iránti elsődleges affinitással és teljes értékű intrinsic aktivitást fejt ki. A pramipexol a corpus striatumban a dopamin receptorok stimulációja révén enyhíti a Parkinson-kórban kialakuló mozgási deficitet. Az állatkísérletek kimutatták, hogy a pramipexol gátolja a dopamin szintézisét, felszabadulását és turnoverét. A pramipexol hatásmechamizmusa RLS kezelésében nem ismert. Neurofarmakológiai bizonyítékok a dopaminerg rendszer részvételére utalnak. Farmakodinámiás hatások Egészséges önkéntesekben a prolaktin-elválasztás dózisfüggő csökkenését észlelték. Egy egészséges önkénteseken végzett klinikai vizsgálatban, amelyben a pramipexol retard tabletta dózisát a javasoltnál gyorsabban (3 naponként) emelték a 3,15 mg pramipexol bázis (4,5 mg só) napi dózisra, vérnyomás- és szívfrekvencia emelkedést figyeltek meg. Ilyen hatásokat betegeken végzett vizsgálatokban nem figyeltek meg. Klinikai hatásosság és biztonságosság Parkinson-kór esetén A pramipexol a betegeknél enyhíti az idiopathiás Parkinson-kór okozta panaszokat és tüneteket. A placebokontrollos klinikai vizsgálatok során körülbelül 1800 Hoehn és Yahr szerint I-IV. stádiumú Parkinson-kórban szenvedő beteg vett részt. Ezek közül körülbelül 1000 résztvevő előrehaladott stádiumú betegségben szenvedett, egyidejűleg levodopa kezelésben is részesült, és mozgásrendszert érintő szövődményektől is szenvedett. Kontrollált klinikai vizsgálatok során korai és előrehaladott stádiumú Parkinson-kórban körülbelül 6 hónapig fennmaradt a pramipexol hatásossága. Az ezek folytatásaként végzett 3 évnél hosszabb nyílt klinikai vizsgálatok során sem észleltek a pramipexol-kezelés hatásosságának csökkenésére utaló jeleket. Az egyik kettős vak, 2 évig tartó kontrollált vizsgálat során a pramipexollal végzett kezdeti kezelés a levodopával kezdett terápiához képest szignifikánsan késleltette a motoros szövődmények jelentkezését és csökkentette ezek gyakoriságát. A motoros szövődmények késleltetését viszont annak fényében kell értékelni, hogy levodopa kezelés mellett a motoros működés nagyobb mértékben javult (az UPDRS-pontérték átlagos változása alapján mérve). A hallucinációk és az aluszékonyság általános előfordulási gyakorisága a pramipexol-csoportban a dózisemelés szakaszában általában nagyobb volt. Mindazonáltal a fenntartó kezelés ideje alatt nem volt szignifikáns különbség. Parkinson-kóros betegek pramipexol-kezelésének elkezdése előtt célszerű mindezeket fontolóra venni. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség eltekint a pramipexol vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a gyermekpopuláció minden alcsoportjánál Parkinson-kórban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati információk). Klinikai hatásosság és biztonságosság nyugtalan láb szindrómában A pramipexol hatásosságát négy placebokontrollos, megközelítőleg 1000, közepesen súlyos - nagyon súlyos idiopathiás RLS-ben szenvedő beteg bevonásával végzett klinikai vizsgálatban értékelték. Az elsődleges hatásossági kimenetel mérése a Restless Legs Syndrome Rating Scale (IRLS) és a Clinical Global Impression-Improvement (CGI-I) változásával történt az alapállapothoz képest. Mindkét elsődleges végpontnál statisztikailag szignifikáns különbséget észleltek a 0,25 mg, 0,5 mg és 0,75 mg pramipexol sóval kezelt csoportokban a placebóhoz képest. 12-hetes kezelést követően az alapállapotban mért IRLS score placebónál 23,5-ről 14,1 pontra és pramipexolnál 23,4-ről 9,4 pontra javult (a dózisokat összesítették). Az ún. korrigált átlagos különbség -4,3 pont volt (CI 95% -6,4; -2,1 pont, p-érték <0,0001). A CGI-I válaszadók aránya (javult, nagymértékben javult) 51,2% volt és 72,0% placebónál és pramipexolnál (különbség 20% CI 95%: 8,1%; 31,8%, p<0,0005). Hatásosságot napi egyszeri 0,088 mg bázisnál (0,125 mg só) észleltek, a kezelés első hete után. Egy placebokontrollos poliszomnográfiás vizsgálatban a 3. hét után a pramipexol szignifikánsan csökkentette a periodikus végtagmozgások számát az alvás ideje alatt. A hosszabb távú hatásosságot egy placebokontrollos klinikai vizsgálatban értékelték. 26-hetes kezelést követően az ún. igazított átlagos csökkenés az IRLS teljes pontszámában 13,7 és 11,1 pont volt a pramipexol és a placebo-csoportban, a statisztikailag szignifikáns (p = 0,008) átlagos kezelési differencia -2,6 volt. A CGI-I válaszadók aránya (nagymértékben javult, igen nagymértékben javult) 50,3% (80/159) és 68.5% (111/162) placebónál és pramipexolnál (p = 0,001), megfelelően a 6 beteg számának (NNT, number needed to treat) (95%CI: 3,5, 13,4). Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a pramipexol vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően nyugtalan láb szindrómában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). Klinikai hatásosság és biztonságosság Tourette-szindrómában A pramipexol (0,0625-0,5 mg/nap) hatásosságát 6-17 éves Tourette-szindrómás gyermekeknél 6 hetes, kettős vak, randomizált, placebokontrollos változó dózisú vizsgálatban értékelték. Mind a 63 beteg randomizáltan lett beválogatva (43 pramipexolra, 20 placebóra). Az elsőleges végpont a tikkelés átfogó súlyosságának a Yale egyetemen kidolgozott pontozási rendszere (Yale Global Tic Severity Scale, YGTSS) teljes tikkelési pontszámának (Total Tic Score, TTS) a változása volt az alapállapothoz képest. Sem az elsőleges végpontot - YGTTS teljes pontszám - tekintve, sem a másodlagos hatékonysági végpontok - a beteg átfogó impressziója a javulásról (Patient Global Impression of Improvement, PGI-I), klinikai átfogó impresszió a javulásról (Clinical Global Impression of Improvement, CGI-I), klinikai átfogó impressziók a betegség súlyosságáról (Clinical Global Impressions of Severity of Illness, CGI-S) - tekintetében nem figyeltek meg különbséget a pramipexol mellett a placebóhoz viszonyítva. Mellékhatások, melyek a pramipexol csoport betegeinek legalább 5%-ában jelentkeztek és a placebóval kezeltekhez képest gyakrabban fordultak elő: fejfájás (27,9%, placebo 25,0%), aluszékonyság (7,0%, placebo 5,0%), émelygés (18,6%, placebo 10,0%), hányás (11,6%, placebo 0,0%), epigastrialis fájdalom (7,0%, placebo 5,0%), orthostaticus vérnyomásesés (9,3%, placebo 5,0%), izomfájdalom (9,3%, placebo 5,0%), alvászavar (7,0%, placebo 0,0%), légszomj (7,0%, placebo 0,0%), felső légúti fertőzés (7,0%, placebo 5,0%). Más jelentős mellékhatások, melyek a pramipexolt kapó betegek esetében a vizsgált gyógyszer szedésének abbahagyásához vezettek: zavart állapot, beszédzavar, az állapot súlyosbodása (lásd a 4.2 pontot). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A pramipexol per os adagolást követően gyorsan és teljes mértékben felszívódik. Abszolút biológiai hozzáférhetősége nagyobb 90%-nál; a maximális plazmakoncentráció 1 - 3 órával később alakul ki. Táplálék egyidejű fogyasztása nem csökkentette a pramipexol felszívódásának a mértékét, ütemét azonban lassította. A pramipexol lineáris farmakokinetikát mutat, a plazmaszintek interindividuális ingadozása kicsi. Eloszlás Emberben a pramipexol fehérjéhez való kötődése nagyon csekély (< 20%); eloszlási térfogata jelentős (400 liter). Patkányban magas (a plazmaszint körülbelül nyolcszorosának megfelelő) koncentrációt figyeltek meg az agyszövetben. Biotranszformáció Emberben a pramipexol csupán kismértékben metabolizálódik. Elimináció Az elimináció fő útja változatlan formában, a vesén keresztül történik. A 14C-izotóppal jelzett dózis körülbelül 90%-a választódik ki a vizelettel, míg a székletben csupán az adag 2%-át észlelték. A pramipexol teljes clearance értéke körülbelül 500 ml/perc és a renalis clearance értéke körülbelül 400 ml/perc. Az eliminációs fél életidő (t1/2) a fiatalokban mért 8 óra és az időskorúakban mért 12 óra között változik. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Az ismételt dózis toxicitási vizsgálatok azt mutatták, hogy a pramipexol döntően a központi idegrendszeren és a női reprodukciós rendszeren fejt ki funkcionális hatásokat, és ez valószínűleg a pramipexol túlzott farmakodinámiás hatásának az eredménye. Minisertésben a diasztolés és a szisztolés vérnyomás, valamint a szívfrekvencia csökkenését figyelték meg; majomban vérnyomáscsökkentő jellegű hatást észleltek. A pramipexol szaporodási funkciókra kifejtett potenciális hatásait patkányon és nyúlon tanulmányozták. Patkányon és nyúlon a pramipexol nem volt teratogén, azonban az anyaállatra toxikus dózisok mellett patkányban embriotoxikus volt. A kísérletekhez felhasznált állatfajok és a tanulmányozott paraméterek korlátozott száma alapján a pramipexol nők terhességére, illetve a férfiak nemzőképességére kifejtett mellékhatásait nem vizsgálták teljes körűen. Patkányok szexuális érésében (pl. praeputium szeparálódásában és a vagina megnyílásában) késést figyeltek meg. Ennek a megfigyelésnek a humán relevanciája nem ismert. A pramipexol nem volt genotoxikus. Egy karcinogenitási vizsgálatban hím patkányokban Leydig-sejt hyperplasia és adenomák alakultak ki, amit a pramipexol prolaktingátló hatása magyarázott. Ez az eredmény emberben klinikailag nem releváns. Ugyanez a vizsgálat azt is kimutatta, hogy a 2 mg/kg vagy nagyobb dózisban adott pramipexol só adása albínó patkányokon retina-degenerációval járt. Az utóbbi eredményt nem észlelték pigmentált patkányokban és egy másik, albínó egereken elvégzett 2 évig tartó karcinogenitási vizsgálat során, vagy egyetlen más vizsgált állatfajon sem. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Tabletták OPA/Alumínium/PVC/Alumínium buborékcsomagolásban és dobozban. 3 vagy 10 buborékcsomagolást tartalmaz dobozonként. Kiszerelések: 30, 100 tabletta Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Nincsenek különleges előírások. Megjegyzés: ( (egy kereszt) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Orion Corporation, Orion Pharma Orionintie 1, FI-02200 Espoo Finnország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI OGYI-T-21005/02 Pramipexole Orion 0,18 mg tabletta (30×) OGYI-T-21005/04 Pramipexole Orion 0,7 mg tabletta (30×) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2009. 09. 03. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. 07.07. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2024. április 8. 2 NNGYK/GYSZ/13278/2024 NNGYK/GYSZ/13280/2024 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A pramipexol terhességre és szoptatásra kifejtett hatását emberben nem vizsgálták. A pramipexol patkányban és nyúlban nem volt teratogén, azonban patkányban az anyaállatra toxikus dózisban embriotoxikus hatású volt (lásd 5.3 pont). A Pramipexole Orion tabletta csak abban az esetben alkalmazható a terhesség alatt, ha az egyértelműen szükséges, azaz, ha a kezelés várható előnye felülmúlja a magzatot potenciálisan fenyegető kockázatot. Szoptatás Mivel a pramipexollal végzett kezelés emberben gátolja a prolaktin elválasztást, várható a tejelválasztás gátlása. Nőknél nem vizsgálták, hogy a pramipexol kiválasztódik-e az anyatejbe. Patkányban az izotóppal jelzett hatóanyag koncentrációja magasabb volt az anyatejben, mint a plazmában. Humán adatok hiányában a szoptatás ideje alatt nem szabad a Pramipexole Orion tablettát alkalmazni. Ha alkalmazása elkerülhetetlen, abba kell hagyni a szoptatást. Termékenység Nem végeztek az emberi termékenységre gyakorolt hatásokat értékelő vizsgálatokat. Állatkísérletekben a pramipexol, mint az a dopamin-agonistáknál várható, befolyásolta az oestrus ciklusokat és rontotta a nőstények fertilitását. Ugyanakkor ezek a vizsgálatok nem mutattak ki a hím állatok fertilitását közvetlenül vagy közvetve befolyásoló káros hatásokat. | 
