Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Tabletta. Afinitor 2,5 mg tabletta Fehér vagy kissé sárga, hosszúkás, megközelítőleg 10,1 mm hosszúságú és 4,1 mm szélességű, metszett élű tabletta, törővonal nélkül, egyik oldalán "LCL", a másik oldalán "NVR" bevéséssel. Afinitor 5 mg tabletta Fehér vagy kissé sárga, hosszúkás, megközelítőleg 12,1 mm hosszúságú és 4,9 mm szélességű, metszett élű tabletta, törővonal nélkül, egyik oldalán "5", a másik oldalán "NVR" bevéséssel. Afinitor 10 mg tabletta Fehér vagy kissé sárga, hosszúkás, megközelítőleg 15,1 mm hosszúságú és 6,0 mm szélességű, metszett élű tabletta, törővonal nélkül, egyik oldalán "UHE", a másik oldalán "NVR" bevéséssel. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóNovartis Europharm Limited Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Afinitor 2,5 mg tabletta 2,5 mg everolimuszt tartalmaz tablettánként. Ismert hatású segédanyag 74 mg laktózt tartalmaz tablettánként. Afinitor 5 mg tabletta 5 mg everolimuszt tartalmaz tablettánként. Ismert hatású segédanyag 149 mg laktózt tartalmaz tablettánként. Afinitor 10 mg tabletta 10 mg everolimuszt tartalmaz tablettánként. Ismert hatású segédanyag 297 mg laktózt tartalmaz tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása butil-hidroxitoluol magnézium-sztearát laktóz-monohidrát hipromellóz A típusú kroszpovidon vízmentes laktóz Javallat4.1 Terápiás javallatok Hormonreceptor-pozitív, előrehaladott emlőrák Az Afinitor a hormonreceptor-pozitív, HER2/neu-negatív, előrehaladott emlőrák kezelésére javallott, exemesztánnal kombinációban, olyan, postmenopausában lévő nőknél, akiknek egy nem szteroid aromatáz-inhibitorral történt kezelés utáni recidívát vagy progressziót követően nincs tünetekkel járó visceralis betegsége. Pancreas eredetű neuroendokrin tumorok Az Afinitor az inoperábilis vagy metasztatikus, jól vagy közepesen differenciált, pancreas eredetű neuroendokrin tumorok kezelésére javallott, progresszív betegségben szenvedő felnőtteknél. Gastrointestinalis vagy pulmonalis eredetű neuroendokrin tumorok Az Afinitor az inoperábilis vagy metasztatikus, jól differenciált (1. fokozat vagy 2. fokozat), gastrointestinalis vagy pulmonalis eredetű, nem funkcionáló neuroendokrin tumorok kezelésére javallott, progresszív betegségben szenvedő felnőtteknél (lásd 4.4 és 5.1 pont). Vesesejtes carcinoma Az Afinitor az olyan, előrehaladott vesesejtes carcinomában szenvedő betegek kezelésére javallott, akiknek a betegsége a VEGF (vascularis endothelialis növekedési faktor - vascular endothelial growth factor) -ellenes kezelés mellett vagy azt követően progrediált. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Az Afinitor-kezelést a daganatellenes kezelések alkalmazásában jártas orvosnak kell elkezdeni és felügyelni. Adagolás A különböző adagolási rendek miatt az Afinitor 2,5 mg-os, 5 mg-os és 10 mg-os tabletta formájában is hozzáférhető. A javasolt adag naponta egyszer 10 mg everolimusz. A kezelést addig kell folytatni, amíg klinikailag kedvező hatás észlelhető, vagy amíg elfogadhatatlan toxicitás nem jelentkezik. Ha egy adag kimaradt, a betegnek nem kell egy pótlólagos adagot bevennie, de a következő előírt adagot a szokásos módon vegye be. Mellékhatások miatti dózismódosítás A súlyos és/vagy intolerábilis, feltételezett mellékhatások kezelése a dózis csökkentését és/vagy az Afinitor-kezelés időleges felfüggesztését teheti szükségessé. Az 1. fokozatú mellékhatások esetén dózismódosítás általában nem szükséges. Ha a dózis csökkentésére van szükség, akkor az ajánlott adag napi 5 mg, és nem lehet napi 5 mg-nál kevesebb. Az 1. táblázat összefoglalja az egyes specifikus mellékhatások esetében a dózis módosítására vonatkozó ajánlásokat (lásd még 4.4 pont). 1. táblázat Az Afinitor dózisának módosítására vonatkozó ajánlások Mellékhatás Súlyosság1 Az Afinitor dózisának módosítása Nem fertőzéses eredetű pneumonitis 2. fokozat A kezelés megszakítása mérlegelendő a tünetek ? 1. fokozatúig történő javulásáig. A kezelés napi 5 mg-os dózissal ismét elkezdhető. Ha 4 héten belül nem múlik el a mellékhatás, a kezelést abba kell hagyni. 3. fokozat A tünetek ? 1. fokozatúig történő enyhüléséig a kezelést abba kell hagyni. A kezelés napi 5 mg-os dózissal való újraindítása mérlegelendő. 3. fokozatú toxicitás visszatérésekor a kezelés abbahagyása mérlegelendő. 4. fokozat A kezelést abba kell hagyni. Stomatitis 2. fokozat A ? 1. fokozatúig történő javulásig az adagolás átmeneti felfüggesztése szükséges. A kezelés ugyanazzal a dózissal ismét elkezdhető. Ha a stomatitis 2. fokozatban visszatér, akkor az adagolást ? 1. fokozatúig történő javulásig fel kell függeszteni. A kezelés napi 5 mg-os dózissal ismét elkezdhető. 3. fokozat A ? 1. fokozatúig történő javulásig az adagolás átmeneti felfüggesztése. A kezelés napi 5 mg-os dózissal ismét elkezdhető. 4. fokozat A kezelést abba kell hagyni. Egyéb, nem haematológiai toxicitások (kivéve a metabolikus eseményeket) 2. fokozat Ha a toxicitás tolerálható, a dózis módosítása nem szükséges. Ha a toxicitás nem tolerálhatóvá válik, az ? 1. fokozatúig történő javulásig az adagolást átmenetileg fel kell függeszteni. A kezelés ugyanazzal a dózissal ismét elkezdhető. Ha a toxicitás 2. fokozatban visszatér, akkor a kezelést az ? 1. fokozatúig történő javulásig fel kell függeszteni. A kezelés napi 5 mg-os dózissal ismét elkezdhető. 3. fokozat Az ? 1. fokozatúig történő javulásig az adagolást átmenetileg fel kell függeszteni. A kezelés napi 5 mg-os dózissal való újraindítása mérlegelendő. 3. fokozatú toxicitás visszatérésekor a kezelés abbahagyása mérlegelendő. 4. fokozat A kezelést abba kell hagyni. Metabolikus események (pl. hyperglykaemia, dyslipidaemia) 2. fokozat A dózis módosítása nem szükséges. 3. fokozat Az adagolás átmeneti felfüggesztése szükséges. A kezelés napi 5 mg-os dózissal ismét elkezdhető. 4. fokozat A kezelést abba kell hagyni. Thrombocytopenia 2. fokozat (<75, ?50×109/l) Az ? 1. fokozatúig (? 75×109/l) történő javulásig az adagolást átmenetileg fel kell függeszteni. A kezelés ugyanazzal a dózissal ismét elkezdhető. 3. & 4. fokozat (< 50×109/l) Az ? 1. fokozatúig (? 75×109/l) történő javulásig az adagolást átmenetileg fel kell függeszteni. A kezelés napi 5 mg-os dózissal ismét elkezdhető. Neutropenia 2. fokozat (?1×109/l) A dózis módosítása nem szükséges. 3. fokozat (< 1, ? 0,5×109/l) A ? 2. fokozatúig (? 1×109/l) történő javulásig az adagolást átmenetileg fel kell függeszteni. A kezelés ugyanazzal a dózissal ismét elkezdhető. 4. fokozat (< 0,5×109/l) A ?2. fokozatúig (? 1×109/l) történő javulásig az adagolást átmenetileg fel kell függeszteni. A kezelés napi 5 mg-os dózissal ismét elkezdhető. Lázas neutropenia 3. fokozat A ? 2. fokozatúig (? 1,25x109/l) történő javulásig és láztalanságig az adagolást átmenetileg fel kell függeszteni. A kezelés napi 5 mg-os dózissal ismét elkezdhető. 4. fokozat A kezelést abba kell hagyni. 1 A súlyossági fokozat megállapítása a National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v3.0 alapján történt. Különleges betegcsoportok Idősek (? 65 év) A dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás A dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont). Májkárosodás - Enyhe májkárosodás (Child-Pugh A) - az ajánlott dózis 7,5 mg naponta. - Közepesen súlyos májkárosodás (Child-Pugh B) - az ajánlott dózis 5 mg naponta. - Súlyos májkárosodás (Child-Pugh C) - az Afinitor csak abban az esetben ajánlott, ha az elérni kívánt előny felülmúlja a kockázatot. Ebben az esetben a napi 2,5 mg-os adagot tilos túllépni. Ha a beteg hepatikus státusza (Child-Pugh) a kezelés alatt változik, az adagot módosítani kell (lásd még 4.4 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők Az Afinitor biztonságosságát és hatásosságát 0-18 éves gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Az Afinitor-t szájon át, naponta egyszer, minden nap ugyanabban az időpontban kell adni, mindig következetesen étkezéssel együtt vagy attól függetlenül (lásd 5.2 pont). Az Afinitor tablettát egészben, egy pohár vízzel kell lenyelni. A tablettát nem szabad szétrágni vagy összetörni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával, egyéb rapamicin-származékkal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Nem fertőzéses eredetű pneumonitis A nem fertőzéses eredetű pneumonitis a rapamicin-származékok gyógyszercsoportjára, köztük az everolimuszra jellemző hatás. Nem fertőzéses eredetű pneumonitisről (beleértve az intersticialis tüdőbetegséget is) gyakran számoltak be az Afinitor-t szedő betegeknél (lásd 4.8 pont). Az esetek némelyike súlyos volt, és ritkán halálos kimenetelt észleltek. A nem fertőzéses eredetű pneumonitis diagnózisára kell gondolni azoknál a betegeknél, akiknél nem specifikus légzőszervi jelek és tünetek jelentkeznek, mint például a hypoxia, pleuralis folyadékgyülem, köhögés vagy dyspnoe, és akiknél a fertőzéses, neoplasticus és egyéb, nem gyógyszer előidézte okokat a megfelelő vizsgálatok segítségével kizárták. A nem fertőzéses eredetű pneumonitis differenciáldiagnózisa esetén az opportunista fertőzéseket, például a pneumocystis jirovecii (carinii) pneumoniát (PJP/PCP) ki kell zárni (lásd "Fertőzések" alább). A betegeknek el kell mondani, hogy azonnal számoljanak be minden új vagy súlyosbodó légúti tünetről. Azoknál a betegeknél, akiknél nem fertőzéses eredetű pneumonitisre gyanús radiológiai elváltozások alakulnak ki, és csak kevés tünetük van vagy tünetmentesek, az Afinitor-kezelést dózismódosítás nélkül folytatni lehet. Amennyiben a tünetek közepesen súlyosak (2. fokozat) vagy súlyosak (3. fokozat), kortikoszteroidok alkalmazása lehet javallt, amíg a klinikai tünetek enyhülnek. Azoknál a betegeknél, akiknél a nem fertőzéses eredetű pneumonitis kezelésére kortikoszteroidok alkalmazására van szükség, a PJP/PCP profilaxisa mérlegelhető. Fertőzések Az everolimusz immunszuppresszív tulajdonságokkal rendelkezik, és a betegeket fogékonnyá teheti a bakteriális, gomba-, vírus- vagy protozoonok okozta fertőzésekkel, köztük az opportunista patogének okozta fertőzésekkel szemben (lásd 4.8 pont). Lokális és szisztémás fertőzéseket, köztük pneumoniát, más bakteriális fertőzéseket, invazív gombafertőzéseket, például aspergillosist, candidiasist vagy PJP/PCP-t, valamint vírusfertőzéseket, köztük a hepatitis B vírus reaktiválódását írták le az Afinitor-t szedő betegeknél. Ezeknek a fertőzéseknek egy része súlyos (pl. sepsishez, légzési- vagy májelégtelenséghez vezető) és alkalmanként halálos volt. Az orvosoknak és a betegeknek tisztában kell lenniük azzal, hogy az Afinitor szedése mellett fokozott a fertőzések kockázata. A már meglévő fertőzéseket megfelelően kezelni kell, és azoknak teljesen meg kell gyógyulniuk az Afinitor-kezelés megkezdése előtt. Az Afinitor szedése alatt figyelni kell a fertőzések okozta jeleket és tüneteket. Ha fertőzést diagnosztizáltak, akkor azonnal megfelelő kezelést kell elkezdeni, és mérlegelni kell az Afinitor-kezelés szüneteltetését vagy abbahagyását. Ha invazív szisztémás gombafertőzést diagnosztizálnak, akkor az Afinitor-kezelést azonnal és véglegesen abba kell hagyni, és a beteget megfelelő gombaellenes kezelésben kell részesíteni. PJP/PCP eseteiről számoltak be az everolimuszt kapó betegeknél, melyek némelyike halálos kimenetelű volt. A PJP/PCP kortikoszteroidok vagy egyéb immunszuppresszív szerek egyidejű alkalmazásához társulhat. Ha kortikoszteroidok vagy egyéb immunszuppresszív szerek egyidejű alkalmazása szükséges, a PJP/PCP profilaxisa mérlegelendő. Túlérzékenységi reakciók Az everolimusz mellett a következő, de nem csak ezekkel a tünetekkel manifesztálódó túlérzékenységi reakciókat észlelték: anaphylaxia, dyspnoe, kipirulás, mellkasi fájdalom vagy angiooedema (pl. a légutak vagy a nyelv feldagadása, légzésromlással vagy anélkül) (lásd 4.3 pont). Angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) gátlók egyidejű alkalmazása Az egyidejűleg ACE-gátlót (pl. ramipril) szedő betegeknél az angioödéma (pl. a nyelv vagy a légutak duzzanata légzési nehézséggel vagy anélkül) veszélye nőhet (lásd 4.5 pont). Stomatitis A stomatitis, beleértve a szájüreg kifekélyesedését és az oralis mucositist is, a leggyakrabban jelentett mellékhatás az Afinitor-ral kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). A stomatitis legtöbbször a kezelés első 8 hetében jelentkezik. Egy postmenopausális emlőrákban szenvedő, Afinitor-ral és exemesztánnal kezelt betegek egykaros vizsgálata arra utal, hogy a kezelés első 8 hete alatt egy alkoholmentes, kortikoszteroid belsőleges oldat, szájvíz formájában történő adása csökkentheti a stomatitis előfordulási gyakoriságát és súlyosságát (lásd 5.1 pont). Ezért a stomatitis kezeléséhez hozzátartozhat a lokális kezelések profilaktikus és/vagy terápiás alkalmazása, mint például egy alkoholmentes, kortikoszteroid belsőleges oldat, szájvíz formájában történő adása. Ugyanakkor az alkoholt, hidrogén-peroxidot, jódot és kakukkfüvet tartalmazó származékok alkalmazása kerülendő, mivel ezek súlyosbíthatják az állapotot. A gombák okozta fertőzések monitorozása és kezelése javasolt, különösen a szteroid gyógyszerekkel kezelt betegeknél. Gombaellenes szerek a gombafertőzés diagnosztizálásáig nem alkalmazhatók (lásd 4.5 pont). Veseelégtelenség esetei Veseelégtelenség eseteit (beleeértve az akut veseelégtelenséget) észlelték Afinitor-ral kezelt betegeknél, néha halálos kimenettel (lásd 4.8 pont). A vesefunkciót rendszeresen ellenőrizni kell, főként egyéb rizikófaktorok jelenléte esetén, melyek tovább ronthatják azt. Laboratóriumi vizsgálatok és ellenőrzés Veseműködés A szérum kreatininszint rendszerint enyhe emelkedéséről, valamint proteiuriáról számoltak be (lásd 4.8 pont). Az Afinitor-kezelés megkezdése előtt, majd azt követően rendszeres időközönként a veseműködés, ezen belül a vér karbamidnitrogénszint, a vizeletben lévő fehérje, vagy a szérum kreatininszint ellenőrzése javasolt. Vércukor A klinikai vizsgálatokban hyperglykaemiáról számoltak be (lásd 4.8 pont). Az Afinitor-kezelés megkezdése előtt, majd azt követően rendszeres időközönként az éhomi vércukorszint ellenőrzése javasolt. Gyakoribb ellenőrzés szükséges abban az esetben, ha az Afinitor-t olyan gyógyszerekkel adják együtt, amelyek hyperglykaemiát okozhatnak. Amikor lehetséges, az Afinitor-kezelés elkezdése előtt a betegeknél optimálisan beállított vércukorszintet kell elérni. Vérzsír Dyslipidaemiáról (ide tartozik a hyperlipidaemia és hypertriglyceridaemia) számoltak be. Az Afinitor-kezelés megkezdése előtt, majd azt követően rendszeres időközönként a vér koleszterin- és triglicerid-szintjének ellenőrzése, valamint megfelelő gyógyszeres kezelés bevezetése javasolt. Haematologiai paraméterek A haemoglobinszint, a lymphocyta-, neutrophil- és thrombocytaszám csökkenéséről számoltak be (lásd 4.8 pont). Az Afinitor-kezelés megkezdése előtt, majd azt követően rendszeres időközönként a teljes vérkép ellenőrzése javasolt. Funkcionáló carcinoid tumorok Egy randomizált, kettős vak, multicentrikus vizsgálatban funkcionáló carcinoid tumoros betegben az Afinitor plusz depó oktreotid kezelést hasonlították össze placebo plusz depó oktreotid kezeléssel. A vizsgálat nem érte el az elődleges hatásossági végpontot (progressziómentes túlélés [PFS]), és a teljes túlélés (OS) időközi elemzés számszakilag a placebo plusz depó oktreotid-kart helyezte előnybe. Ezért az Afinitor biztonságossága és hatásossága funkcionáló carcinoid tumorban szenvedő betegeknél nem nyert bizonyítást. Gastrointestinalis vagy pulmonalis eredetű neuroendokrin tumorok prognosztikai faktorai A nem funkcionáló gastrointestinalis vagy pulmonalis neuroendokrin tumorokban szenvedő, és jó kiindulási prognosztikai faktorú betegeknél, például akiknél az ileum a primer tumor kiindulási helye, és normálisak a chromogranin A-értékeik, vagy nincs csontérintettségük, az Afinitor-kezelés elkezdése előtt individuális haszon-kockázat értékelést kell végezni. A betegek azon alcsoportjában, ahol a tumor elsődleges kiindulópontja az ileum volt, korlátozott mértékű PFS előnyt jelentettek (lásd 5.1 pont). Gyógyszerkölcsönhatások CYP3A4 és/vagy a multidrug efflux pumpa P-glikoprotein (PgP) -inhibitorok és induktorok egyidejű alkalmazását kerülni kell. Ha a közepesen erős CYP3A4 és/vagy PgP-inhibitorokkal vagy induktorokkal történő egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, a beteg klinikai állapotát szorosan monitorozni kell. Mérlegelni lehet az Afinitor dózisának módosítását a becsült AUC-érték alapján (lásd 4.5 pont). Az erős CYP3A4/PgP-inhibitorokkal történő együttadás az everolimusz plazmakoncentrációjának nagymértékű emelkeldését eredményezi (lásd 4.5 pont). Jelenleg nem áll rendelkezésre elegendő adat adagolási ajánlások kidolgozására ebben a helyzetben. Ezért az Afinitor és az erős inhibitorok együttes alkalmazása nem javasolt. Gyógyszerinterakció lehetősége miatt az Afinitor óvatossággal adandó együtt alacsony terápiás indexű orális CYP3A4 szubsztrátokkal. Amennyiben az Afinitor adása alacsony terápiás indexű orális CYP3A4 szubsztrátokkal (pl. pimozid, terfenadin, asztemizol, ciszaprid, kinidin vagy ergot alkaloid származékok) együtt történik, a beteget figyelni kell az orális CYP3A4 szubsztrátok termékinformációjában leírt mellékhatások irányában (lásd 4.5 pont). Májkárosodás Az everolimusz-expozíció enyhe (Child-Pugh A), közepesen súlyos (Child-Pugh B) és súlyos (Child- Pugh C) májkárosodásban szenvedő betegeknél nőtt (lásd 5.2 pont). Az Afinitor alkalmazása súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C) szenvedő betegeknél csak akkor javasolt, ha a lehetséges előny felülmúlja a kockázatot (lásd 4.2 és 5.2 pont). A májkárosodásban szenvedő betegeknél tapasztalt mellékhatások kezelésére vonatkozó dózismódosítások alátámasztására klinikai biztonságossági és hatásossági adatok még nincsenek. Vakcinációk Az Afinitor-kezelés alatt az élő vakcinák alkalmazását kerülni kell (lásd 4.5 pont). Laktóz Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, teljes laktáz hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Sebgyógyulási zavarok A csökkent sebgyógyulási képesség a rapamicin-származékok gyógyszercsoportjára, köztük az everolimuszra jellemző hatás. Ezért az Afinitor perioperatív időszakban történő alkalmazásakor óvatosság ajánlott. Sugárkezelési szövődmények Komoly és súlyos sugárreakciókról (úgymint sugárzás okozta nyelőcsőgyulladásról, sugárzás okozta pneumonitisről és sugárzás okozta bőrsérülésről), beleértve a halálos eseteket is, számoltak be olyan esetekben, amikor az everolimuszt sugárkezelés közben vagy nem sokkal azt követően szedték. A besugárzás okozta toxicitás súlyosbodásának lehetősége miatt elővigyázatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik a sugárkezeléshez közeli időben szednek everolimuszt. Továbbá korábbi besugárzás okozta bőrreakció szindrómáról (radiation recall syndrome, RRS) is beszámoltak olyan, everolimuszt szedő betegeknél, akik korábban sugárkezelésben részesültek. RRS esetén az everolimusz-kezelés megszakítását vagy leállítását fontolóra kell venni. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az Afinitor kismértékben vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy legyenek óvatosak, ha az Afinitor-kezelés alatt fáradtságot észlelnek. 4.9 Túladagolás Az embereknél történő túladagolással kapcsolatban szerzett tapasztalatokról szóló beszámoló nagyon korlátozott. Legfeljebb 70 mg-os egyszeri adagokat adtak, elfogadható akut tolerabilitással. Minden túladagolás esetén általános szupportív intézkedéseket kell kezdeni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Az everolimusz egy CYP3A4-szubsztrát, és ugyanakkor szubsztrátja és közepesen erős inhibitora a PgP-nek is. Következésképpen az everolimusz felszívódását és azt követő eliminációját befolyásolhatják azok a készítmények, amelyek hatnak a CYP3A4-re és/vagy a PgP-re. In vitro az everolimusz a CYP3A4 kompetitív inhibitora és a CYP2D6 kevert inhibitora. Egyes kiválasztott CYP3A4- és PgP-inhibitorokkal és -induktorokkal való ismert és elméleti kölcsönhatások az alábbi, 2. táblázatban vannak felsorolva. Az everolimusz koncentrációkat emelő CYP3A4- és PgP-inhibitorok A CYP3A4- és PgP-inhibitor vegyületek emelhetik az everolimusz koncentrációját a vérben azáltal, hogy csökkentik az everolimusz metabolizmusát vagy az intestinalis sejtekből történő effluxát. Az everolimusz-koncentrációt csökkentő CYP3A4- PgP-induktorok A CYP3A4-et vagy a PgP-t indukáló hatóanyagok az everolimusz metabolizmusának vagy az intestinalis sejtekből történő effluxának a fokozásával csökkenthetik az everolimusz koncentrációját a vérben. 2. táblázat Egyéb hatóanyagok hatása az everolimuszra Kölcsönhatásonként csoportosított hatóanyagok Kölcsönhatás - Everolimusz AUC/Cmax változás Mértani közép arány (észlelt tartomány) Az egyidejű alkalmazásra vonatkozó ajánlások Erős CYP3A4/PgP-inhibitorok Ketokonazol AUC ^15,3-szeres (szélső értékek: 11,2-22,5) Cmax ^4,1-szeres (szélső értékek: 2,6-7,0) Az Afinitor és az erős inhibitorok együttes alkalmazása nem javasolt. Itrakonazol, pozakonazol, vorikonazol Nem vizsgálták. Az everolimusz-koncentrációk nagy növekedése várható. Telitromicin, klaritromicin Nefazodon Ritonavir, atazanavir, szakvinavir, darunavir, indinavir, nelfinavir Közepesen erős CYP3A4/PgP-inhibitorok Eritromicin AUC ^4,4-szeres (szélső értékek: 2,0-12,6) Cmax ^2,0-szeres (szélső értékek: 0,9-3,5) Elővigyázatosság szükséges, ha a közepesen erős CYP3A4-inhibitorokkal vagy PgP-inhibitorokkal történő együttes alkalmazás nem kerülhető el. Ha a betegnek közepesen erős CYP3A4- vagy PgP-inhibitorokkal történő együttes alkalmazásra van szüksége, akkor mérlegelni lehet az adag napi 5 mg-ra vagy napi 2,5 mg-ra történő csökkentését. Mindazonáltal ezzel a dózismódosítással kapcsolatosan nincsenek klinikai adatok. Az egyének közötti variabilitás következtében a javasolt dózismódosítás lehet, hogy nem minden egyén esetében optimális, ezért a mellékhatások szoros monitorozása javasolt (lásd 4.2 és 4.4 pont). Ha a közepesen erős inhibitorral történő kezelést abbahagyják, akkor az Afinitor adagjának az együttes alkalmazás megkezdése előtti adagra való visszatérése előtt egy legalább 2-3 napos kimosódási periódussal kell számolni (a leggyakrabban használatos közepesen erős inhibitorok átlagos eliminációs ideje). Imatinib AUC ^3,7-szeres Cmax ^2,2-szeres Verapamil AUC ^3,5-szeres (szélső értékek: 2,2-6,3) Cmax ^2,3-szeres (szélső értékek: 1,3-3,8) Ciclosporin, per os AUC ^2,7-szeres (szélső értékek: 1,5-4,7) Cmax ^1,8-szeres (szélső értékek: 1,3-2,6) Kannabidiol (PgPinhibitor) AUC ^2,5-szeres Cmax ^2,5-szeres Flukonazol Nem vizsgálták. Megnövekedett expozíció várható. Diltiazem Dronedaron Nem vizsgálták. Megnövekedett expozíció várható. Amprenavir, fozamprenavir Nem vizsgálták. Megnövekedett expozíció várható. Grépfrútlé vagy egyéb, a CYP3A4/PgP-re ható ételek Nem vizsgálták. Megnövekedett expozíció várható (a hatás nagymértékben változik). A kombinációt kerülni kell. Erős és közepesen erős CYP3A4/PgP-induktorok Rifampicin AUC ˇ63% (szélső értékek: 0-80%) Cmax ˇ58% (szélső értékek: 10-70%) Az erős CYP3A4-induktorok egyidejű alkalmazását kerülni kell. Ha a betegnek egy erős CYP3A4-induktorral történő együttes alkalmazásra van szüksége, akkor mérlegelni kell az Afinitor adagjának a napi 10 mg-ról a legfeljebb napi 20 mg-ra történő, az induktor alkalmazásának kezdetétől számított 4. és 8. napon végzett 5 mg-onkénti vagy kisebb mértékben történő emelését. Előre láthatóan ez az Afinitor adag olyan tartományba emeli az AUC-t, mint ami induktorok nélkül lenne észlelhető. Mindazonáltal ezzel a dózismódosítással kapcsolatosan nincsenek klinikai adatok. Ha az induktorral történő kezelést abbahagyják, akkor az Afinitor adagjának az együttes alkalmazás megkezdése előtti adagra való visszatérése előtt egy legalább 3-5 napos kimosódási periódussal kell számolni (az enzim-deindukció reális ideje). Dexametazon Nem vizsgálták. Csökkent expozíció várható. Karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin Nem vizsgálták. Csökkent expozíció várható. Efavirenz, nevirapin Nem vizsgálták. Csökkent expozíció várható. Közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum) Nem vizsgálták. Az expozíció nagymértékű csökkenése várható. Everolimusz-kezelés ideje alatt nem szabad közönséges orbáncfű tartalmú készítményeket alkalmazni. Hatóanyagok, melyeknek a plazmakoncentrációját az everolimusz megváltoztathatja In vitro eredmények alapján nem valószínű, hogy a napi 10 mg-os per os adag után elért szisztémás koncentráció gátolná a PgP-t, CYP3A4-et és a CYP2D6-ot. Azonban a CYP3A4 és a PgP bélfalban végbemenő gátlása nem zárható ki. Egy egészséges önkénteseken végzett interakciós vizsgálat azt mutatta, hogy a midazolám, egy szenzitív CYP3A-tesztszubsztrát everolimusszal történő orális együttadása a midazolám Cmax értékének 25%-os, valamint AUC(0-inf) értékének 30%-os emelkedését erdményezte. Ennélfogva az everolimusz befolyásolhatja az orálisan egyidejűleg adott CYP3A4-szubsztrátok biohasznosulását. Mindazonáltal, a szisztémásan adott CYP3A4-szubsztrátok expozíciójára kifejtett klinikailag releváns hatás nem várható (lásd 4.4 pont). Az everolimusz és a depó oktreotid együttes alkalmazása az oktreotid Cmin-ját 1,47-os geometriai átlagaránnyal (everolimusz/placebo) emelte. Előrehaladott neuroendokrin tumoros betegeknél nem lehetett megállapítani az everolimuszra adott hatásossági válaszreakcióra kifejtett klinikailag jelentős hatást. Everolimusz és exemesztán egyidejű alkalmazása az exemesztán Cmin-ját 45%-kal és C2h-ját 64%-kal emelte. Ugyanakkor a megfelelő, dinamikus egyensúlyi állapotú (4 hetes) ösztradiolszint a két terápiás karon nem tért el egymástól. A kombinációt kapó hormonreceptor-pozitív, előrehaladott emlőrákos betegeknél nem észlelték az exemesztánnal összefüggő mellékhatások gyakoribbá válását. Az exemesztán-szint emelkedésének valószínűleg nincs hatása a hatásosságra vagy a biztonságosságra. Angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) gátlók egyidejű alkalmazása Az egyidejűleg ACE-gátlót (pl. ramipril) szedő betegeknél az angioödéma veszélye nőhet (lásd 4.4 pont). Vakcinációk Az oltásra kialakuló immunreakció érintett lehet és ezért lehet, hogy az Afinitor-kezelés ideje alatt a vakcináció kevésbé hatékony. Az Afinitor-kezelés alatt az élő vakcinák alkalmazását kerülni kell (lásd 4.4 pont). Élő vakcinákra példa: intranasalis influenza, kanyaró, mumps, rubeola, oralis polio, BCG (Bacillus Calmette-Guérin), sárgaláz, varicella és a TY21a typhus vakcina. Sugárkezelés Everolimuszt kapó betegeknél a sugárkezelés okozta toxicitás súlyosbodását jelentették (lásd 4.4 és 4.8 pont). 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A biztonságossági profilt összesen 2879, Afinitor-ral kezelt beteggel az elfogadott indikációkban végzett tizenegy vizsgálatból származó összesített adatok alapozzák meg, melyekből öt randomizált, kettős vak, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálat, és hat nyílt elrendezésű, I. fázisú és II. fázisú vizsgálat volt. Az összesített biztonságossági adatokból származó leggyakoribb mellékhatások (incidencia ?1/10), csökkenő sorrendben: stomatitis, bőrkiütés, fáradtság, hasmenés, fertőzések, hányinger, étvágytalanság, anaemia, dysgeusia, pneumonitis, perifériás oedema, hyperglykaemia, asthenia, pruritus, testtömegcsökkenés, hypercholesterinaemia, epistaxis, köhögés és fejfájás. A leggyakoribb 3-4. fokozatú mellékhatások (incidencia ?1/100-tól <1/10-ig) a következők voltak: stomatitis, anaemia, hyperglykaemia, fertőzések, fáradtság, hasmenés, pneumonitis, asthenia, thrombocytopenia, neutropenia, dyspnoe, proteinuria, lymphopenia, vérzés, hypophosphataemia, bőrkiütés, hypertonia, pneumonia, emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint (GPT [ALAT]), emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint (GOT [ASAT]) és diabetes mellitus. A fokozatok a 3.0-s és 4.03-as verziószámú CTCAE-t követik. A mellékhatások táblázatos felsorolása A 3. táblázat az összesített analízisből származó, összesített biztonságossági adatok alapján mutatja a mellékhatások előfordulási gyakoriságát. A mellékhatások MedDRA szervrendszeri csoportok és gyakorisági kategóriák szerint kerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriák meghatározása az alábbi megállapodás szerint történt: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - < 1/10); nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100); ritka (? 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 3. táblázat A klinikai vizsgálatokban jelentett mellékhatások Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nagyon gyakori Fertőzések a, * Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Anaemia Gyakori Thrombocytopenia, neutropenia, leukopenia, lymphopenia Nem gyakori Pancytopenia Ritka Tiszta vörösvértest aplasia Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori Túlérzékenység Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon gyakori Étvágytalanság, hyperglykaemia, hypercholesterinaemia Gyakori Hypertriglyceridaemia, hypophosphataemia, diabetes mellitus, hyperlipidaemia, hypokalaemia, dehydratio, hypocalcaemia Pszichiátriai kórképek Gyakori Insomnia Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Dysgeusia, fejfájás Nem gyakori Ageusia Szembetegségek és szemészeti tünetek Gyakori Szemhéj-oedema Nem gyakori Conjunctivitis Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori Pangásos szívelégtelenség Érbetegségek és tünetek Gyakori Vérzés b, hypertonia, lymphoedemag Nem gyakori Kipirulás, mélyvénás thrombosis Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nagyon gyakori Pneumonitis c, epistaxis, köhögés Gyakori Dyspnoe Nem gyakori Haemoptysis, tüdőembolia Ritka Akut respiratoricus distress szindróma Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Stomatitis d, hasmenés, hányinger Gyakori Hányás, szájszárazság, hasi fájdalom, nyálkahártya-gyulladás, szájüregi fájdalom, dyspepsia, dysphagia Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Gyakori Emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint, emelkedett glutamát-piruváttranszamináz-szint A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori Bőrkiütés, pruritus Gyakori Száraz bőr, körömbetegség, enyhe alopecia, acne, erythema, onychoclasia, kéz-láb erythrodysaesthesia szindróma, bőrhámlás, bőrelváltozás Ritka Angiooedema* A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori Arthralgia Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Gyakori Proteinuria*, emelkedett kreatininszint a vérben, veseelégtelenség* Nem gyakori Gyakori nappali vizeletürítés, akut veseelégtelenség* A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Gyakori Szabálytalan menstruáció e Nem gyakori Amenorrhoea e* Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori Fáradtság, asthenia, perifériás oedema Gyakori Láz Nem gyakori Nem szíveredetű mellkasi fájdalom, sebgyógyulási zavar Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nagyon gyakori Testtömegcsökkenés Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Nem ismertf Korábbi besugárzás okozta bőrreakció szindróma (radiation recall syndrome, RRS), sugárkezelés okozta reakciók súlyosbodása * Lásd még "Kiválasztott mellékhatások leírása" alpont a Minden, a "fertőző betegségek és parazitafertőzések" szervrendszeri csoportba tartozó reakciót, beleértve (gyakori) a pneumoniát, a húgyúti fertőzést, (nem gyakori) a bronchitist, a herpes zostert, sepsist, abscessust és az opportunista fertőzések egyedülálló eseteit [pl. aspergillosis, candidiasis, PJP/PCP és hepatitis B (lásd a 4.4 pontot is)], valamint (ritka) vírusos myocarditist is magában foglal b Beleértve az egyesével nem felsorolt, különböző lokalizációkből eredő, különböző vérzéses eseményeket c Magában foglalja (nagyon gyakori) a pneumonitist, (gyakori) az intersticialis tüdőbetegséget, a tüdőbeszűrődést és (ritka) a pulmonalis alveolaris haemorrhagiát, a pulmonalis toxicitást és az alveolitist d Magában foglalja (nagyon gyakori) a stomatitist, (gyakori) a stomatitis aphthosát, a szájnyálkahártya és a nyelv fekélyeit és (nem gyakori) a glossodyniát, glossitist e A gyakoriság az összesített adatokban szereplő, 10-55 éves nők számán alapul f A forgalomba hozatal után észlelt mellékhatások g A mellékhatást a forgalomba hozatalt követő jelentések alapján azonosították. A gyakoriságot az onkológiai vizsgálatok biztonságossági adataiból határozták meg. Kiválasztott mellékhatások leírása Klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő spontán jelentésekben az everolimuszt összefüggésbe hozták a hepatitis B reaktiválódásának súlyos, köztük halálos kimenetelű eseteivel. A fertőzés immunszuppressziós időszakok alatti reaktiválódása előre várható esemény. Klinikai vizsgálatokban és poszt-marketing spontán bejelentésekben az everolimuszt veseelégtelenség eseteivel (beleértve a halálos kimenetelűt) és proteinuriával hozták összefüggésbe. A vesefunkció folyamatos ellenőrzése javasolt (lásd 4.4 pont). Klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő spontán jelentésekben az everolimuszt amenorrhoea (másodlagos amenorrhoea és más menstruációs rendellenességek) eseteivel hozták összefüggésbe. A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő spontán bejelentésekben az everolimusz PJP/PCP eseteivel járt, melyek némelyike halálos kimenetelű volt (lásd 4.4 pont). A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő spontán bejelentésekben az ACE-inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazás során vagy anélkül angiooedemáról számoltak be. Idősek Az összesített biztonságossági adatgyűjtés során az Afinitor-ral kezelt betegek 37%-a 65 éves vagy idősebb volt. Azon betegek száma, akiknél a gyógyszeres kezelést a mellékhatások miatt le kellett állítani, magasabb volt a 65 éves vagy idősebb betegeknél (20% vs. 13%). A leállításhoz vezető leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: pneumonitis (beleértve az interstitialis tüdőbetegséget is), stomatitis, fáradtság és dyspnoe. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, protein kináz inhibitorok, ATC kód: L01EG02 Hatásmechanizmus Az everolimusz egy szelektív mTOR (emlős rapamicin-célpont - mammalian target of rapamycin) -inhibitor. Az mTOR egy kulcsfontosságú szerin-treonin-kináz, amelynek aktivitása számos humán daganat esetén közismerten fokozott. Az everolimusz az intracelluláris FKBP-12 fehérjéhez kötődik komplexet képezve, ami gátolja az mTOR komplex-1 (mTORC1) aktivitását. Az mTORC1 jelátviteli út gátlása megakadályozza a fehérjék transzlációját és szintézisét az S6 riboszomális protein-kináz és a sejtciklusban, az angiogenesisben és a glikolízisben résztvevő fehérjéket szabályozó eukarióta elongációs faktor 4E-kötő fehérje (4EBP-1) aktivitásának csökkentése révén. A S6K1 feltételezhetően foszforilálja az ösztrogén-receptor aktivációs funkció domain 1-et, ami a ligandtól független receptor-aktivációért felelős. Az everolimusz csökkenti a vascularis endothelialis növekedési faktor (VEGF) szintjét, ami a daganatban zajló angiogenezis folyamatát potenciálja. Az everolimusz a daganatsejt, az endothelsejtek, fibroblastok és az érfal simaizomsetjek növekedésének és proliferációjának erős inhibitora, valamint kimutatták, hogy in vivo és in vitro a szolid tumorokban csökkenti a glikolízist. Klinikai hatásosság és biztonságosság Hormonreceptor-pozitív előrehaladott emlőrák A BOLERO-2 (CRAD001Y2301 vizsgálat) az Afinitor + exemesztán, illetve a placebo + exemesztán egy randomizált, kettős vak, multicentrikus, III. fázisú vizsgálata, amit olyan, postmenopausában lévő nőkkel végeztek, akiknél egy korábbi letrozol- vagy anasztrozol-kezelés után az ösztrogénreceptor-pozitív, HER2/neu-negatív, előrehaladott emlőrák recidívája vagy progressziója alakult ki. A randomizációt a hormonkezelés előtti dokumentált szenzitivitás és a visceralis metasztázis megléte szerint rétegezték. A hormonkezelés előtti szenzitivitást vagy (1) az előrehaladott állapotú betegség legalább egy, korábbi hormonkezeléstől kialakult, dokumentált kedvező klinikai hatásával (teljes remisszió [CR], részleges remisszió [PR], állapotstabilizálódás ?24 hétig) vagy (2) a recidíva előtti legalább 24 hónapos adjuváns hormonkezeléssel definiálták. A vizsgálat elsődleges végpontja a vizsgáló értékelésén (helyi radiológiai vizsgálat) alapuló, a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors - válaszadást értékelő kritériumok szolid tumoros betegeknél) szerinti progressziómentes túlélés (PFS) volt. A szupportív PFS-analízisek egy független, központi radiológiai felülvizsgálaton alapultak. A másodlagos végpontok közé tartozott a teljes túlélés (OS), az objektív válaszadási arány, a klinikailag kedvező hatás aránya, a biztonságosság, az életminőségben bekövetkező változás (QoL), valamint az ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group teljesítmény státusz) romlásáig eltelt idő. Összesen 724 beteget randomizáltak 2:1 arányban a kombinált everolimusz (napi 10 mg) + exemesztán- (napi 25 mg) (n = 485) vagy a placebo + exemesztán-karra (napi 25 mg) (n = 239). A végső OS analíziskor az everolimusz-kezelés medián időtartama 24,0 hét volt (szélsőértékek 1,0 - 199,1 hét). Az exemesztán-kezelés medián időtartama az everolimusz + exemesztánt kapó betegeknél hosszabb volt, 29,5 hét (1,0 - 199,1), mint a placebo + exemesztánt kapóknál, 14,1 hét (1,0 - 156,0). Az elsődleges végpontra vonatkozó hatásossági eredményeket a végső PFS-analízisből nyerték (lásd 4. táblázat és 1. ábra). A placebo + exemesztán-karon lévő betegek a progresszió időpontjában nem léptek át az everolimusz-karra. 4. táblázat BOLERO-2 - Hatásossági eredmények Analízis Afinitora n = 485 Placeboa n = 239 Relatív hazárd p-érték A progressziómentes túlélés medián időtartama (hónap) (95%-os CI) A vizsgáló által végzett radiológiai értékelés 7,8 (6,9 - 8,5) 3,2 (2,8 - 4,1) 0,45 (0,3,8 - 0,54) <0,0001 Független radiológiai értékelés 11,0 (9,7 - 15,0) 4,1 (2,9 - 5,6) 0,38 (0,31 - 0,8) <0,0001 A teljes túlélés medián időtartama (hónap) (95%-os CI) A teljes túlélés medián időtartama 31,0 (28,0 - 34,6) 26,6 (22,6 - 33,1) 0,89 (0,73 - 1,10) 0,1426 Legjobb teljes válaszreakció (%) (95%-os CI) Objektív válaszadási arányb 12,6% (9,8 - 15,9) 1,7% (0,5 - 4,2) n/ad <0,0001e Klinikailag kedvező hatás arányac 51,3% (46,8 - 55,9) 26,4% (20,9 - 32,4) n/ad <0,0001e a Plusz exemesztán b Objektív válaszadási arány = a teljes vagy részleges remissziót mutató betegek aránya c Klinikailag kedvező hatás aránya = a teljes vagy részleges remissziót vagy ?24 hetes állapotstabilizálódást mutató betegek aránya d Nem értelmezhető e p-értéket a Cochran-Mantel-Haenszel-féle egzakt próbával, a Cochran-Armitage-féle permutációs teszt rétegzett verziójának alkalmazásával nyerték. 1. ábra BOLERO-2 - Kaplan-Meier-féle progressziómentes túlélési görbék (a vizsgáló által végzett radiológiai felülvizsgálat) A kezelés PFS-re gyakorolt becsült hatását a PFS-nek a vizsgáló értékelésenkénti tervezett alcsoport-analízise igazolta. Az everolimusz + exemesztán mellett az összes elemzett alcsoport (kor, a korábbi hormonkezelésre való szenzitivitás, az érintett szervek száma, a kezelés megkezdésekor csak a csontokban lévő léziók státusza, valamint a visceralis metasztázisok jelenléte és a fő demográfiai és prognosztikai alcsoportok) esetén pozitív terápiás hatást észleltek, és a placebo + exemesztán-kezeléshez viszonyított relatív hazárd 0,25-0,60 közé esett. A QLQ-C30 életminőségi kérdőív funkcionális domén pontszámok romlásáig (?5%) eltelt medián időtartamban nem volt különbség a két terápiás kar esetén. A BOLERO-6 (CRAD001Y2201 vizsgálat) egy három karos, randomizált, nyílt elrendezésű, II. fázisú vizsgálat, melyben az exemesztánnal kombinált everolimusz-kezelést, az önmagában adott everolimuszt és a kapecitabint hasonlították össze olyan, postmenopausában lévő nők kezelésében, akik egy korábban alkalmazott letrozol- vagy anasztrazol-kezelést követően recurráló vagy progrediáló, ösztrogénreceptor-pozitív, HER2/neu negatív, lokálisan előrehaladott, recidíváló vagy metasztatizáló emlőrákban szenvedtek. A vizsgálat elsődleges célja a relatív hazárd és a progressziómentes túlélés felmérése volt az everolimusz + exemesztán, illetve az önmagában adott everolimusz esetén. A legfontosabb másodlagos cél a relatív hazárd és a progressziómentes túlélés felmérése volt az everolimusz + exemesztán kezeléssel, összehasonlítva a kapecitabin kezeléssel. További másodlagos célok közé tartozott a teljes túlélés, az objektív válaszadási arány, a kedvező klinikai hatás ráta, a biztonságosság, az ECOG teljesítmény romlásáig eltelt idő, az életminőség romlásáig eltelt idő, és a kezeléssel való elégedettség (TSQM). Formális statisztikai összehasonlítást nem terveztek. Összesen 309 beteget randomizáltak 1:1:1 arányban az everolimusz (napi 10 mg) + exemesztán (napi 25 mg) kombinációs karra (n = 104), az önmagában adott everolimusz-karra (napi 10 mg) (n = 103) vagy kapecitabin-karra (1250 mg/m2 dózis naponta kétszer, 2 hétig, amit egy hét szünet követ, 3 hetes ciklus) (n = 102). Az adatok lezárásának időpontjában a kezelés medián időtartama 27,5 hét volt (szélső értékek: 2,0-165,7) az everolimusz + exemesztán-karon, 20 hét volt (1,3-145,0) az everolimusz-karon, és 26,7 hét volt (1,4-177,1) a kapecitabin-karon. A helyi vizsgáló értékelése alapján megfigyelt 154, progressziómentes túlélés esemény alapján végzett végső PFS analízis eredményei azt mutatták, hogy a becsült relatív hazárd 0,74 (90%-os CI: 0,57- 0,97) az everolimusz + exemesztán-kar javára, az everolimusz-karhoz képest. A medián progressziómentes túlélés 8,4 hónap (90%-os CI: 6,6-9,7), illetve 6,8 hónap volt (90%-os CI: 5,5 - 7,2). 2. ábra BOLERO-6 Kaplan-Meier-féle progressziómentes túlélési görbék (a vizsgáló által végzett radiológiai felülvizsgálat) A legfontosabb másodlagos végpont, a progressziómentes túlélés esetén a becsült relatív hazárd 1,26 volt (90%-os CI: 0,96-1,66), ami a kapecitabinnak kedvezett az everolimusz + exemesztán kombinált karral szemben, a megfigyelt, összesen 148 progressziómentes túlélés esemény alapján. A teljes túlélés másodlagos végpontra vonatkozó eredmények nem voltak konzisztensek a progressziómentes túlélés elsődleges végpont eredményeivel, és a megfigyelt tendencia az everolimusz monoterápiás karnak kedvezett. A teljes túlélés összehasonlítására vonatkozó becsült relatív hazárd az everolimusz + exemesztán-karhoz viszonyított everolimusz-kar esetén 1,27 volt (90%-os CI: 0,95-1,70). A teljes túlélés összehasonlítására vonatkozó becsült relatív hazárd a kapecitabin-karhoz viszonyított everolimusz + exemesztán kombinált kar esetén 1,33 volt (90%-os CI: 0,99-1,79). Előrehaladott, pancreas eredetű neuroendokrin tumorok (pNET) A RADIANT-3 (CRAD001C2324 vizsgálat) egy III. fázisú, multicentrikus, randomizált, kettős vak vizsgálat, amelyben az előrehaladott pNET-ben szenvedő betegeknél az Afinitor plusz legjobb szupportív kezelést hasonlították össze a placebo plusz legjobb szupportív kezeléssel. A progressziómentes túlélés (PFS) medián időtartamának 2,4-szeres megnyúlásával (11,04 hónap, versus 4,6 hónap) igazolta az Afinitor placebóval szembeni, statisztikailag szignifikáns klinikailag kedvező hatását (HR 0,35; 95%-os CI: 0,27-0,45; p<0,0001) (lásd 5. táblázat és 3. ábra). A RADIANT-3 vizsgálatban olyan betegek vettek részt, akinek jól és közepesen differenciált, előrehaladott pNET-jük volt, és akiknek a betegsége az előző 12 hónapban progrediált. A legjobb szupportív kezelés részeként a szomatosztatin analógokkal végzett kezelés megengedett volt. A vizsgálat elsődleges végpontja a progressziómentes túlélés RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors - válaszadást értékeló kritériumok szolid tumoros betegeknél) által történő értékelése volt. Az igazolt radiológiai progressziót követően a vizsgáló nyílttá tehette a betegek kezelését. Azok, akiket placebóra randomizáltak, ezután nyílt elrendezésben kaphattak Afinitor-t. A másodlagos végpontok közé tartozott az objektív válaszadási arány, a remisszió időtartama és a teljes túlélés (OS). Összesen 410 beteget randomizáltak 1:1 arányban vagy napi 10 mg Afinitor-ra (n = 207) vagy placebóra (n = 203). A demográfiai jellemzők kellő egyensúlyban voltak (medián életkor 58 év, 55% férfi, 78,5% fehér bőrű). Mindkét karon a betegek 58%-a kapott korábban szisztémás kezelést. A vak vizsgálati kezelés medián időtartama 37,8 hét volt (szélsőértékek 1,1-129,9 hét) az everolimuszt kapó, és 16,1 hét (szélsőértékek 0,4-147,0 hét) a placebót kapó betegek esetében. A betegség progresszióját, vagy a vizsgálat nyílttá tételét követően a 203, kezdetben placebóra randomizált betegből 172 (84,7%) átkerült a nyílt Afinitor-kezelésbe. A nyílt kezelés medián időtartama 47,7 hét volt az összes beteg esetén. Az 53, everolimuszra randomizált, majd nyílt elrendezésű everolimusz-kezelésre váltott beteg esetében 67,1 hét, a 172, placebóra randomizált, majd nyílt elrendezésű everolimusz-kezelésre váltott beteg esetén 44,1 hét volt. 5. táblázat RADIANT-3 - hatásossági eredmények Populáció Afinitor n = 207 Placebo n = 203 Relatív hazárd (95%-os CI) p-érték A progressziómentes túlélés medián időtartama (hónap) (95%-os CI) A vizsgáló által végzett radiológiai értékelés 11,04 (8,41-13,86) 4,60 (3,06- 5,39) 0,35 (0,27- 0,45) < 0,0001 Független radiológiai értékelés 13,67 (11,17- 18,79) 5,68 (5,39- 8,31) 0,38 (0,28- 0,51) < 0,0001 Medián teljes túlélés (hónap) (95%-os CI) Medián teljes túlélés 44,02 (35,61-51,75) 37,68 (29,14-45,77) 0,94 (0,73-1,20) 0,300 3. ábra RADIANT-3 - Kaplan-Meier-féle progressziómentes túlélési görbék (vizsgálói radiológiai áttekintés) Afinitor 207 189 153 126 114 80 49 36 28 21 10 6 2 0 0 0 Placebo 203 117 98 59 52 24 16 7 4 3 2 1 1 1 1 0 Gastrointestinalis vagy pulmonalis eredetű, előrehaladott neuroendokrin tumorok A RADIANT-4 (CRAD001T2302 vizsgálat), az Afinitor plusz legjobb szupportív kezelést (best supportive care - BSC), illetve a placebo plusz legjobb szupportív kezelést összehasonlító randomizált, kettős vak, multicentrikus, III. fázisú vizsgálatot olyan jól differenciált (1. fokozat vagy 2. fokozat), gastrointestinalis vagy pulmonalis eredetű, előrehaladott, nem funkcionáló neuroendokrin tumorokban szenvedő betegeknél végezték, akiknek az anamnézisében nem szerepelt carcinoid szindróma, és nem voltak carcinoid szindrómával összefüggő, aktív tüneteik sem. A vizsgálat elsődleges végpontja a független radiológiai vizsgálaton alapuló, a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors - válaszadást értékelő kritériumok szolid tumoros betegeknél) szerinti progressziómentes túlélés (PFS) volt. A szupportív progressziómentes túlélés analízis a helyi vizsgáló által végzett felülvizsgálaton alapult. A másodlagos végpontok közé tartozott a teljes túlélés (overall survival - OS), a teljes válaszadási arány, a legalább stabil betegséget elérők aránya, a biztonságosság, az életminőségben bekövetkezett változás (FACT-G), valamint a World Health Organisation teljesítmény státuszban (WHO PS) bekövetkezett romlásig eltelt idő. Összesen 302 beteget randomizáltak 2:1 arányban vagy everolimuszra (napi 10 mg) (n = 205) vagy placebóra (n = 97). A demográfiai jellemzők és a betegség jellemző tulajdonságai általában egyensúlyban voltak (medián életkor 63 év [szélső értékek 22 - 86], 76% fehér bőrű, a kórelőzményben szomatosztatin analógok [SSA] alkalmazása szerepel). A vak elrendezésű kezelés medián időtartama 40,4 hét volt az Afinitor-t kapó betegeknél és 19,6 hét volt a placebót kapóknál. A PFS elsődleges elemzése után 6 beteg tért át a placebokarról everolimusz nyílt elrendezés szerinti alkalmazására. A független radiológiai értékelés szerinti PFS elsődleges végpont esetén a hatásossági eredményeket a progressziómentes túlélés végső analíziséből nyerték (lásd 6. táblázat és 4. ábra). A vizsgáló által végzett radiológiai értékelés szerinti PFS-re vonatkozó hatásossági eredményeket a teljes túlélés végső analíziséből nyerték (lásd 6. táblázat). 6. táblázat RADIANT-4 - Progressziómentes túlélés eredményei Populáció Afinitor n = 205 Placebo n = 97 Reletív hazárd (95%-os CI) p-értéka A progressziómentes túlélés medián időtartama (hónap) (95%-os CI) Független radiológiai értékelés 11,01 (9,2-13,3) 3,91 (3,6-7,4) 0,48 (0,35-0,67) < 0,001 A vizsgáló által végzett radiológiai értékelés 14,39 (11,24-17,97) 5,45 (3,71-7,39) 0,40 (0,29-0,55) < 0,001 a Az 1-oldalas p-érték egy rétegzett lograng-próbából származik. 4. ábra RADIANT-4 - Kaplan-Meier-féle progressziómentes túlélési görbék (független radiológiai felülvizsgálat) 0 2 4 6 8 10 12 15 18 21 24 27 30 Idő (hónap) A még mindig veszélyeztetett betegek száma Idő (hónap) 0 2 4 6 8 10 12 15 18 21 24 27 30 Everolimusz 205 168 145 124 101 81 65 52 26 10 3 0 0 97 65 39 30 24 21 17 15 11 6 5 1 0 Placebo A szupportív analízisekben pozitív terápiás hatást figyeltek meg minden alcsoportban, kivéve azoknak a betegeknek az alcsoportját, akiknél az ileum a primer tumor kiindulási helye (Ileum: HR = 1,22 [95%-os CI: 0,56 - 2,65]; Nem ileum: HR = 0,34 [95%-os CI: 0,22 - 0,54]; Tüdő: HR = 0,43 [95%-os CI: 0,24 - 0,79]) (lásd 5. ábra). 5. ábra RADIANT-4 - A progressziómentes túlélés eredményei, előre meghatározott beteg alcsoportok szerint (független radiológiai felülvizsgálat) Összes (N = 302) Életkor <65 év (N = 159) ?65 év (N = 143) WHO PS 0 (N = 216) 1 (N = 86) Igen (N = 157) Korábbi Nem (N = 145) SSA Korábbi Igen (N = 77) kemoterápia Nem (N = 225) Tüdő (N = 90) Primer tumor Ileum (N = 71) eredet Nem ileum* (N = 141) 1. fokozatú (N = 194) Tumor grading 2. fokozatú (N = 107) Májtumor ?10% (N = 228) nagysága >10% (N = 72) Kiindulási CgA >2 x ULN (N = 139) ?2 x ULN (N = 138) Kiindulási NSE >ULN (N = 87) ?ULN (N = 188) Everolimusz + BSC Kedvez Placebo + BSC *Nem ileum: gyomor, colon, rectum, appendix, coecum, duodenum, jejunum, ismeretlen primer eredetű carcinoma és egyéb gastrointestinalis eredet ULN: a normálérték felső határa CgA: Chromogranin A NSE: Neuron specifikus enoláz A relatív hazárd a rétegzett Cox -modellből került számításra. A teljes túlélés (OS) végső elemzésében nem mutatkozott statisztikailag szignifikáns különbség azon betegek között, akik Afinitor-t, illetve akik placebót kaptak a vizsgálat vak elrendezésű kezelési szakaszában (HR = 0,90 [95%-os CI: 0,66-1,22]). A két kar között nem észleltek különbséget a WHO teljesítmény státuszban bekövetkezett definitív romlásig eltelt időben (HR = 1,02; [95%-os CI: 0,65-1,61]), valamint az életminőség definitív romlásáig (FACT-G összpontszám) eltelt időben (HR = 0,74; [95%-os CI: 0,50-1,10]). Előrehaladott vesesejtes carcinoma A RECORD-1 (CRAD001C2240 vizsgálat), egy III. fázisú nemzetközi, multicentrikus, randomizált, kettős vak vizsgálatban a legjobb szupportív kezeléssel kiegészített napi 10 mg everolimuszt és placebót hasonlították össze olyan, metasztatizáló vesesejtes carcinomában szenvedő betegeknél, akiknél a betegség a VEGFR-TKI-kezelés (vascularis endothelialis növekedési faktor-receptor tirozin-kináz inhibitor) (szunitinib, szorafenib vagy a szunitinib és a szorafenib együtt) során vagy azt követően progrediált. Korábbi bevacizumab- és ?-interferon-kezelés is megengedett volt. A betegeket a Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) prognosztikai pontrendszere (kedvező vs. intermedier vs. rossz prognózisú csoport) és a korábbi daganatellenes kezelés alapján (1 vs. 2 korábbi VEGFR-TKI) osztályozták. Az elsődleges végpont a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours - szolid tumorok válaszreakciójának értékelési kritériumai) segítségével dokumentált, valamint egy vakon végzett, független, központi értékelés által megállapított progressziómentes túlélés volt. A másodlagos végpontok közé tartozott a biztonságosság, a daganat objektív válaszadási aránya, a teljes túlélés, a betegséggel összefüggő tünetek és az életminőség. Radiológiailag igazolt progresszió után a vizsgáló befejezhette a vak fázist: azok a betegek, akiket placebóra randomizáltak, innentől nyíltan napi 10 mg everolimuszt kaphattak. A független adatellenőrző bizottság (Independent Data Monitoring Committee) az elsődleges végpont teljesülése miatt a második időközi analízis elvégzésekor a vizsgálat befejezését javasolta. Összesen 416 beteget randomizáltak 2:1 arányban Afinitor- (n = 277) vagy placebokezelésre (n = 139). A demográfiai jellemzők kellő mértékben hasonlóak voltak (összesített medián életkor [61 év; szélsőértékek 27-85], 78% férfi, 88% fehér bőrű, korábbi VEGFR-TKI-kezelések száma [1-74%, 2-26%]). A vak vizsgálati kezelés medián időtartama 141 nap volt (szélsőértékek 19-451 nap) az everolimuszt kapó, és 60 nap (szélsőértékek 21-295 nap) a placebót kapó betegek esetében. A progressziómentes túlélés, mint elsődleges végpont tekintetében az Afinitor felülmúlta a placebót, és statisztikailag szignifikánsan, 67%-kal csökkentette a progresszió vagy a halálozás kockázatát (lásd 7. táblázat és 6. ábra). 7. táblázat RECORD-1 - Progressziómentes túlélési eredmények Populáció n Afinitor n = 277 Placebo n = 139 Relatív hazárd (95%-os CI) p-érték Medián progressziómentes túlélés (hónap) (95%-os CI) Primer analízis Összes (vakon végzett, független, központi értékelés) 416 4,9 (4,0-5,5) 1,9 (1,8-1,9) 0,33 (0,25-0,43) < 0,0001 a Szupportív/szenzitivitási analízisek Összes (a vizsgáló által végzett helyi értékelés) 416 5,5 (4,6-5,8) 1,9 (1,8-2,2) 0,32 (0,25-0,41) < 0,0001 a MSKCC-prognosztikai pontrendszer (vakon végzett független központi értékelés - blinded independent central review) Kedvező prognózis 120 5,8 (4,0-7,4) 1,9 (1,9-2,8) 0,31 (0,19-0,50) < 0,0001 Intermedier prognózis 235 4,5 (3,8-5,5) 1,8 (1,8-1,9) 0,32 (0,22-0,44) < 0,0001 Rossz prognózis 61 3,6 (1,9-4,6) 1,8 (1,8-3,6) 0,44 (0,22-0,85) 0,007 a Rétegzett log-rank-próba 6. ábra RECORD-1 - Kaplan-Meier-féle progressziómentes túlélési görbék (független központi áttekintés) A hathónapos progressziómentes túlélési arány 36% volt az Afinitor-kezelés esetén, míg placebo mellett csak 9%. A daganat igazolt objektív válaszreakcióját 5 Afinitor-t kapó betegnél észlelték (2%), miközben ezt egyetlen placebót kapó betegnél sem tapasztalták. Tehát a progressziómentes túlélésben bekövetkező javulás főként abból a betegpopulációból ered, amelyben a betegség stabilizálódik (ez az Afinitor-kezelést kapó csoport 67%-ának felel meg). Nem észlelték a teljes túlélés kezeléssel összefüggő, statisztikailag szignifikáns javulását (relatív hazárd: 0,87; confidencia intervallum: 0,65-1,17; p = 0,177). A placebóra randomizált betegeknek a betegség progresszióját követően a nyílt Afinitor-kezelési karra történő átirányítása meghiúsította, hogy a teljes túlélésben megmutatkozó, a kezeléssel összefüggő bármilyen különbséget ki lehessen mutatni. Egyéb vizsgálatok A stomatitis a leggyakrabban jelentett mellékhatás az Afinitor-ral kezelt betegeknél (lásd 4.4 és 4.8 pont). Egy, előrehaladott emlőrákban szenvedő, postmenopausában lévő nőkkel (n = 92) a forgalomba hozatalt követően folytatott egykaros vizsgálatban a stomatitis előfordulási gyakoriságának és súlyosságának csökkentése érdekében az Afinitor-kezelés (napi 10 mg) és az exemesztán-kezelés (napi 25 mg) elkezdésekor, a kezelés első 8 hetében lokális kezelésként dexametazon 0,5 mg/5 ml alkoholmentes belsőleges oldatot adtak naponta 4-szer, szájvíz formájában. A ? 2. fokozatú stomatitis előfordulási gyakorisága a 8. héten 2,4% volt (n = 2/85 értékelhető beteg), ami alacsonyabb volt annál, amit korábban tapasztaltak. Az 1. fokozatú stomatitis előfordulási gyakorisága 18,8% volt, (n = 16/85), és 3. vagy 4. fokozatú stomatitisről nem számoltak be. A vizsgálat általános biztonságossági profilja összhangban volt az everolimusz onkológiai és sclerosis tuberosa komplex (TSC) esetén történő felhasználása során megállapított általános biztonságossági profillal, kivéve, hogy kismértékben magasabb volt az oralis candidiasis gyakorisága, amiről a betegek 2,2%-ánál számoltak be (n = 2/92). Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint az Afinitor vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a pancreas eredetű neuroendokrin tumorok, a mellkasi eredetű neuroendokrin tumorok és a vesesejtes carcinoma indikációkban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Az előrehaladott szolid tumoros betegeknél az 5 mg vagy 10 mg everolimusz éhgyomorra vagy egy könnyű, zsírmentes étkezést követően történő naponkénti bevétele után az everolimusz csúcskoncentráció (Cmax) kialakulásának medián időtartama 1 óra volt. A Cmax az 5 és 10 mg között a dózissal arányos. Az everolimusz a PgP szubsztrátja és közepesen erős inhibitora. A táplálék hatása Egészséges egyéneknél a magas zsírtartalmú étkezés a 10 mg everolimusz szisztémás expozícióját (az AUC alapján mérve) 22%-kal és a plazma csúcskoncentrációt, a Cmax-ot 54%-kal csökkentette. A kevés zsírt tartalmazó étkezés az AUC-t 32%-kal, a Cmax-ot pedig 42%-kal csökkentette. A tápláléknak azonban nincs nyilvánvaló hatása a poszt-abszorpciós fázis koncentráció-idő profiljára. Eloszlás Az everolimusz vér - plazma aránya, ami az 5-5000 ng/ml-es tartományban koncentrációfüggő, 17%-73%. A teljes vérben lévő everolimusz-koncentráció kb. 20%-a a napi 10 mg everolimuszt kapó daganatos betegeknél a plazmában különül el. A plazmafehérje-kötődés mind az egészséges egyéneknél, mind a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél kb. 74%. Az előrehaladott szolid tumoros betegeknél a Vd 191 liter volt a látszólagos centrális kompartmentben és 517 liter volt a látszólagos perifériás kompartmentben. Biotranszformáció Az everolimusz egy CYP3A4- és PgP-szubsztrát. Szájon át történő adagolást követően az emberi vérben az everolimusz a fő keringő komponens. Az emberi vérben az everolimusz hat fontosabb metabolitját mutatták ki, köztük három monohidroxilált metabolitot, két hidrolízises felnyílt-gyűrűs metabolitot, valamint egy everolimusz foszfatidilkolin-konjugátumot. Ezeket a metabolitokat a toxicitási vizsgálatokhoz használt állatfajokban is kimutatták, és az | 
