Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Tabletta. Amlodipin-Teva 5 mg tabletta Fehér, kerek, 8 mm átmérőjű tabletta, egyik oldala enyhén homorú és "A5" mélynyomással és bemetszéssel ellátott, a másik oldala enyhén domború, sima felületű. A tabletta egyenlő adagokra osztható. Amlodipin-Teva 10 mg tabletta Fehér, kerek, 11 mm átmérőjű tabletta, egyik oldala enyhén homorú és "A10" mélynyomással és bemetszéssel ellátott, a másik oldala enyhén domború, sima felületű. A tabletta egyenlő adagokra osztható. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóTEVA Gyógyszergyár Zrt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Amlodipin-Teva 5 mg tabletta 5 mg amlodipin-t tartalmaz tablettánként (amlodipin-bezilát formájában). Amlodipin-Teva 10 mg tabletta 10 mg amlodipin-t tartalmaz tablettánként (amlodipin-bezilát formájában). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása mikrokristályos cellulóz kalcium-hidrogén-foszfát karboximetilkeményítő-nátrium (A típus) magnézium-sztearát Javallat4.1 Terápiás javallatok Hypertonia. Krónikus stabil angina pectoris. Vasospasticus (Prinzmetal-féle) angina. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Felnőttek Hypertonia és angina pectoris kezelésére a szokásos kezdő adag naponta egyszer 5 mg amlodipin, amely legfeljebb napi 10 mg adagig emelhető, a beteg egyéni reakciójától függően. Hypertoniás betegeknél az amlodipint alkalmazzák tiazid-típusú vízhajtóval, alfa-blokkolóval, béta-blokkolóval vagy az angiotenzin-konvertáló enzimet gátló szerrel kombinációban. Angina esetében az amlodipin alkalmazható monoterápiaként, vagy nitrátokra és/vagy béta-blokkolók megfelelő adagjaira nem reagáló angina pectorisban szenvedő betegeknél más angina-ellenes gyógyszerekkel kombinálva is. Az amlodipin adagját nem szükséges módosítani tiazid-típusú vízhajtók, béta-blokkolók és az angiotenzin-konvertáló enzim gátlószereinek egyidejű alkalmazása esetében. Különleges betegcsoportok Idősek Idős vagy fiatalabb betegek a hasonló adagokban alkalmazott amlodipint egyformán jól tolerálják. Idős betegeknél a szokásos adagolási sémák ajánlottak, de az adag emelését fokozott körültekintéssel kell végezni (lásd 4.4 és 5.2 pont). Májkárosodásban szenvedő betegek Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél még nem állapítottak meg adagolási ajánlásokat, ezért az adagot óvatosan kell megválasztani, és az adagolási tartomány alsó végén kell kezdeni (lásd 4.4 és 5.2 pont). Az amlodipin farmakokinetikáját súlyos májkárosodásban még nem vizsgálták. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél az amlodipint a legkisebb adagban kell elkezdeni, és lassan kell titrálni. Vesekárosodásban szenvedő betegek Az amlodipin plazmakoncentrációinak változásai nem korrelálnak a vesekárosodás mértékével, ezért a normál adagolás ajánlott. Az amlodipin nem dializálható. Gyermekek és serdülők 6-17 éves korú hypertoniás gyermekek és serdülők 6-17 éves korú gyermekeknél és serdülőknél az ajánlott orális vérnyomáscsökkentő adag kezdő adagként naponta egyszer 2,5 mg, amelyet fokozatosan naponta egyszer 5 mg-ra lehet emelni, ha a kívánt vérnyomáscsökkenést 4 hét után sem sikerül elérni. Napi 5 mg feletti adagokat a gyermekgyógyászati populációkban nem vizsgálták (lásd 5.1 és 5.2 pont). 6 év alatti gyermekek Nem állnak rendelkezésre adatok. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok Az Amlodipin-Teva alkalmazása ellenjavallt a következő esetekben: * a készítmény hatóanyagával, egyéb dihidropiridin-származékokkal vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység; * súlyos hypotonia; * shock, beleértve a cardiogen shockot is; * bal kamra kiáramlási obstructio (pl. súlyos aortastenosis); * acut myocardialis infarctus után kialakuló, hemodinamikailag instabil szívelégtelenség. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Az amlodipin biztonságosságát és hatásosságát hipertenzív krízisben még nem állapították meg. Szívelégtelenségben szenvedő betegek Szívelégtelenségben szenvedő betegek fokozott körültekintéssel kezelendők. Egy súlyos szívelégtelenségben (NYHA III. és IV. osztály) szenvedő betegeknél végzett, hosszú távú, placebokontrollos vizsgálatban a tüdőödéma közölt előfordulási gyakorisága az amlodipinnel kezelt csoportban nagyobb volt, mint a placebót kapó csoportban, de ez nem függött össze a szívelégtelenség súlyosbodásával (lásd 5.1 pont). Kalciumcsatorna-blokkolókat - köztük amlodipint is - csak óvatosan szabad alkalmazni pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, mivel ezek a szerek fokozhatják a későbbi szív-érrendszeri események és a mortalitás kockázatát. Májkárosodásban szenvedő betegek Károsodott májfunkciójú betegeknél az amlodipin terminális felezési ideje megnyúlt, és AUC értékei nagyobbak; adagolási ajánlásokat még nem állapítottak meg. Ezért ezeknél a betegeknél az amlodipint az adagolási tartomány alsó végén kell elkezdeni, és óvatosan kell alkalmazni, mind a kezelés kezdetén, mind az adag növelésekor. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél lassú adagtitrálásra és gondos monitorozásra lehet szükség. Idősek Időseknél az adag emelését fokozott körültekintéssel kell végezni (lásd 4.2 és 5.2 pont). Vesekárosodásban szenvedő betegek Ilyen betegeknél az amlodipin a szokásos adagokban alkalmazható. Az amlodipin plazmakoncentrációinak változásai nem korrelálnak a vesekárosodás mértékével. Az amlodipin nem dializálható. Nátrium A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az amlodipin kis vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ha amlodipint szedő betegeknél szédülés, fejfájás, fáradtság vagy hányinger lép fel, akkor lehetséges, hogy reakcióképességük csökkent. Óvatosság ajánlott, különösen a kezelés kezdetén. 4.9 Túladagolás Az amlodipin embernél történt szándékos túladagolásával kapcsolatosan korlátozott a tapasztalat. Tünetek A rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy a nagymértékű túladagolás igen nagymértékű perifériás értágulatot és esetleg reflex tachycardiát eredményezhet. Beszámoltak kifejezett és valószínűleg tartós szisztémás hypotoniáról, amely akár halálos kimenetelű shockig súlyosbodhat. Ritka előfordulási gyakorisággal nem kardiogén eredetű tüdőödémát jelentettek az amlodipin-túladagolás következményeként, amely késői kezdettel (24-48 órával a bevétel után) jelentkezhet, és légzéstámogatást tesz szükségessé. A perfúzió és a perctérfogat fenntartására irányuló korai újraélesztési intézkedések (beleértve a folyadéktúlterhelést) kiváltó tényezők lehetnek. Kezelés Amlodipin-túladagolás eredményeként bekövetkező, klinikailag jelentős hypotonia esetén aktív szív-érrendszeri támogatás szükséges, beleértve a szív- és a tüdőfunkció gyakori monitorozását, a karok és lábak megemelését, valamint a keringő folyadéktérfogat és az ürülő vizeletmennyiség monitorozását. Hasznos lehet vazokonstriktor készítmény alkalmazása az értónus és a vérnyomás helyreállítására, feltéve, hogy alkalmazása nem ellenjavallt, valamint kalcium-glükonát intravénás alkalmazása a kalciumcsatorna-blokád hatásainak visszafordítására. Egyes esetekben hasznos lehet a gyomormosás. Egészséges önkénteseknél kimutatták, hogy 10 mg amlodipin alkalmazását követően 2 órán belül aktív szén alkalmazása csökkentette az amlodipin felszívódásának sebességét. Mivel az amlodipin erősen kötődik plazmafehérjékhez, a dialízis valószínűleg kevéssé hatékony. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Egyéb gyógyszerek hatásai az amlodipinre CYP3A4-gátlók Amlodipin és erős vagy közepesen erős hatású CYP3A4-gátlók (proteáz-gátlók, azol-típusú gombaellenes szerek, makrolidek, mint pl. eritromicin vagy klaritromicin, verapamil vagy diltiazem) egyidejű alkalmazása jelentősen megnövelheti az amlodipin expozícióját, növelve a hypotonia kockázatát. Ezen PK variációk klinikai manifesztációi időseknél kifejezettebbek lehetnek. Ezért klinikai monitorozásra és adagmódosításra lehet szükség. A klaritromicin a CYP3A4 egyik inhibitora. A hypotonia fokozott kockázata áll fenn a klaritomicint amlodipinnel együtt kapó betegeknél. A betegek szoros megfigyelése javasolt, ha az amlodipint egyidejűleg adagolják klaritromicinnel. CYP3A4-induktorok Ismert CYP3A4-induktorokkal való egyidejű alkalmazás esetén megváltozhat az amlodipin plazmakoncentrációja. Emiatt figyelemmel kell kísérni a vérnyomást, és meg kell fontolni a dózis módosítását az egyidejű gyógyszeralkalmazás alatt és után is, különösen erős CYP3A4-induktorok (pl. rifampicin, orbáncfű - Hypericum perforatum) használata esetén. Amlodipin és grépfrút vagy grépfrútlé egyidejű alkalmazása nem ajánlott, mivel egyes betegeknél az amlodipin biohasznosulása fokozódhat, ami a vérnyomáscsökkentő hatások fokozódását eredményezi. Dantrolén (infúzió) Állatoknál halálos kimenetelű kamrafibrillációt és a cardiovascularis rendszer összeomlását észlelték verapamil és intravénás dantrolén alkalmazása után fellépő hyperkalemiával összefüggésben. A hyperkalemia kockázata miatt kalciumcsatorna-blokkolók, mint pl. amlodipin egyidejű alkalmazását ajánlatos elkerülni malignus hyperthermiára hajlamos betegeknél és malignus hyperthermia kezelésében. Az amlodipin hatásai egyéb gyógyszerekre Az amlodipin vérnyomáscsökkentő hatásai hozzáadódnak más vérnyomáscsökkentő szerek vérnyomáscsökkentő hatásaihoz. Takrolimusz Amlodipinnel történő együttes alkalmazáskor fennáll a kockázata a takrolimusz megnövekedett vérszintjének, de az interakció farmakokinetikai mechanizmusa nem teljesen ismert. A takrolimusz toxicitásának elkerülése érdekében azoknál a betegeknél, akik a takrolimusszal történő kezeléskor amlodipint kapnak, a takrolimusz vérszintjét monitorozni kell, és ha szükséges, akkor a takrolimusz dózisát módosítani kell. mTOR (mammalian target of rapamycin) - gátlók Az mTOR-gátlók, mint a szirolimusz, a temszirolimusz és az everolimusz CYP3A-szubsztrátok. Az amlodipin gyenge CYP3A-inhibitor. Az mTOR-gátlók együttes alkalmazása esetén az amlodipin fokozhatja az mTOR-gátlók expozícióját. Ciklosporin Ciklosporinnal és amlodipinnel nem végeztek gyógyszer-kölcsönhatási vizsgálatokat egészséges önkéntesek vagy más populációk körében, kivéve a vesetranszplantált betegeket, akiknél a ciklosporin mélyponti koncentrációjának változó növekedését (átlagosan 0-40%) figyelték meg. Amlodipin-kezelésben részesülő vesetranszplantált betegek esetében fontolóra kell venni a ciklosporinszintek monitorozását, és szükség esetén csökkenteni kell a ciklosporin dózisát. Szimvasztatin 10 mg amlodipin többszöri alkalmazása 80 mg szimvasztatin egyidejű szedése mellett 77%-kal emelte a szimvasztatin-expozíciót, összehasonlítva a szimvasztatin önmagában történő alkalmazásával. Az amlodipinnel kezelt betegek esetében a szimvasztatin napi adagját 20 mg-ra kell csökkenteni. Klinikai interakciós vizsgálatokban az amlodipin nem befolyásolta az atorvasztatin, a digoxin vagy a warfarin farmakokinetikai tulajdonságait. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A kezelés során leggyakrabban közölt nemkívánatos reakciók az alábbiak: aluszékonyság, szédülés, fejfájás, palpitáció, kipirulás, hasi fájdalom, hányinger, bokaduzzanat, ödéma és fáradtság. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbi mellékhatásokat figyelték meg és közölték amlodipin-kezelés során, az alábbi gyakoriságokkal: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - < 1/10); nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100); ritka (? 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatok alapján nem becsülhető meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a nemkívánatos reakciókat csökkenő súlyossági sorrendben közöljük. Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatások Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon ritka Leukopenia, thrombocytopenia Az immunrendszer betegségei és tünetei Nagyon ritka Allergiás reakciók Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon ritka Hyperglykaemia Pszichiátriai kórképek Nem gyakori Depresszió, hangulatváltozások (szorongást is beleértve), insomnia Ritka Zavartság Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Aluszékonyság, szédülés, fejfájás (különösen a kezelés kezdetén) Nem gyakori Tremor, ízérzészavar, syncope, hypaesthesia, paraesthesia Nagyon ritka Az izomtónus fokozódása, perifériás neuropathia Nem ismert Extrapiramidális zavar Szembetegségek és szemészeti tünetek Gyakori Látászavar (kettőslátást is beleértve) A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Nem gyakori Fülcsengés Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori Palpitatio Nem gyakori Arrhythmia (beleértve a bradycardiát, kamrai tachycardiát és pitvarfibrillációt) Nagyon ritka Myocardialis infarctus Érbetegségek és tünetek Gyakori Kipirulás Nem gyakori Hypotonia Nagyon ritka Vasculitis Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori Nehézlégzés Nem gyakori Köhögés, rhinitis Emésztőrendszeri betegségek tünetek Gyakori Hasi fájdalom, hányinger, dyspepsia, a székelési szokások megváltozása (beleértve a hasmenést és a constipatiót) Nem gyakori Hányás, szájszárazság Nagyon ritka Pancreatitis, gastritis, gingiva hyperplasia Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nagyon ritka Hepatitis, sárgaság, emelkedett májenzimszintek* A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nem gyakori Hajhullás, purpura, a bőr elszíneződése, fokozott verejtékezés, viszketés, bőrkiütés, exanthema, csalánkiütés Nagyon ritka Angioneuroticus oedema, erythema multiforme, exfoliativ dermatitis, Stevens-Johnson-szindróma, Quincke-ödéma, fényérzékenység Nem ismert Toxicus epidermalis necrolysis A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori Bokaduzzanat, izomgörcsök Nem gyakori Ízületi fájdalom, izomfájdalom, hátfájás Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem gyakori Vizelési zavarok, éjjeli vizelés, gyakori vizelés A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nem gyakori Impotencia, gynaecomastia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori Ödéma Gyakori Fáradtság, asthenia Nem gyakori Mellkasi fájdalom, fájdalom, rossz közérzet Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nem gyakori Hízás, fogyás * többnyire epepangással függ össze Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás besorolás: Kalciumcsatorna-blokkolók, szelektív kalciumcsatorna-blokkolók, főként vascularis hatásokkal. ATC kód: C08CA01 Farmakodinámiás hatások és hatásmechanizmus Az amlodipin a dihidropiridinek csoportjába tartozó kalciumion-beáramlás gátló (a lassú csatorna blokkolója vagy kalciumion-antagonista), és gátolja a kalciumionok membránon keresztüli (transzmembrán) beáramlását a szívizomba és az erek simaizomzatába. A vérnyomáscsökkentő hatás mechanizmusa az erek simaizomzatára kifejtett közvetlen relaxáns (lazító, ernyesztő) hatásból adódik. Még nem állapították meg teljes mértékben, hogy az amlodipin pontosan milyen mechanizmus útján képes csökkenteni az angina pectorist, de az amlodipin csökkenti a teljes ischaemiás terhet az alábbi két hatás révén: 1. Az amlodipin tágítja a perifériás arteriolákat, és ezáltal csökkenti a teljes perifériás ellenállást (afterload), amellyel szemben a szív működik. Mivel a szívfrekvencia stabil marad, a szív terhelésének ezen mentesítése csökkenti a szívizom energiafogyasztását és oxigénigényét. 2. Az amlodipin hatásmechanizmusában valószínűleg szerepet játszik a fő coronariák és a coronaria-arteriolák tágítása is, mind a normál, mind az ischaemiás régiókban. Ez a tágítás növeli a szívizom oxigénellátását coronaria-görcsben (Prinzmetal vagy változó angina pectorisban) szenvedő betegeknél. Klinikai hatásosság és biztonságosság Hypertoniás betegeknél napi egyszeri adagolás klinikailag szignifikáns mértékben csökkenti a vérnyomást mind a fekvő, mind az álló testhelyzetben mérve, a 24 órás intervallum teljes időtartamán át. A hatás lassú kialakulása miatt akut hypotonia nem várható az amlodipin alkalmazása után. Angina pectorisban szenvedő betegeknél az amlodipin napi egyszeri alkalmazása növeli a beteg terhelhetőségét, és terhelés esetén az angina fellépéséig eltelt időt, valamint az EKG-n az 1 mm-es ST-depresszió kialakulásáig eltelt időt. Az amlodipin csökkenti mind az anginás rohamok gyakoriságát, mind a nitroglicerin tabletta használatát. Az amlodipin mellett nem észleltek nemkívánatos anyagcsere-hatásokat vagy a lipidek plazmaszintjeinek változásait, és az amlodipin alkalmas asztmás, diabeteses és köszvényes betegeknél történő alkalmazásra. Alkalmazása coronaria-betegségben (coronary artery disease: CAD) szenvedő betegeknél Azt, hogy az amlodipin mennyire hatékony a klinikai események megelőzésében coronaria-betegségben szenvedő betegeknél, egy független, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban értékelték 1997 betegnél: "Az amlodipin és az enalapril összehasonlítása trombózisos események visszaszorításában (Comparison of Amlodipine vs. Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis (CAMELOT)". Ezen betegek közül 663 beteget kezeltek 5-10 mg amlodipinnel, 673 beteget 10-20 mg enalaprillal, és 655 beteg kapott placebót, a sztatinokból, béta-blokkolókból, vízhajtókból és acetilszalicilsavból álló standard terápia mellett, 2 éven át. A kulcsfontosságú hatásossági eredményeket az 1. táblázatban közöljük. Az eredmények azt mutatják, hogy az amlodipin-kezelés mellett kevesebb angina miatti hospitalizációra és revaszkularizációs eljárásra került sor a coronaria-betegségben szenvedő betegeknél. 1. táblázat: Jelentős klinikai kimenetelek előfordulási gyakorisága a CAMELOT vizsgálatban Cardiovascularis események gyakorisága, szám (%) Amlodipin vs. placebo Kimenetelek Amlodipin Placebo Enalapril Kockázat-hányados (95%-os CI) P-érték Elsődleges végpont Nemkívánatos cardiovascularis események 110 (16,6) 151 (23,1) 136 (20,2) 0,69 (0,54-0,88) 0,003 Egyedi komponensek Coronaria-revaszkularizáció 78 (11,8) 103 (15,7) 95 (14,1) 0,73 (0,54-0,98) 0,03 Angina miatti hospitalizáció 51 (7,7) 84 (12,8) 86 (12,8) 0,58 (0,41-0,82) 0,002 Nem-halálos MI 14 (2,1) 19 (2,9) 11 (1,6) 0,73 (0,37-1,46) 0,37 Agyérkatasztrófa vagy TIA 6 (0,9) 12 (1,8) 8 (1,2) 0,50 (0,19-1,32) 0,15 Cardiovascularis halálozás 5 (0,8) 2 (0,3) 5 (0,7) 2,46 (0,48-12,7) 0,27 CHF miatti hospitalizáció 3 (0,5) 5 (0,8) 4 (0,6) 0,59 (0,14-2,47) 0,46 Szívmegállás miatti újraélesztés 0 4 (0,6) 1 (0,1) NA 0,04 Újonnan fellépő perifériás érbetegség 5 (0,8) 2 (0,3) 8 (1,2) 2,6 (0,50-13,4) 0,24 Rövidítések: CHF: pangásos szívelégtelenség, CI: konfidencia-intervallum, MI: szívizominfarktus, TIA: átmeneti ischaemiás roham Alkalmazása szívelégtelenségben szenvedő betegeknél Hemodinamikai vizsgálatok, valamint NYHA III-IV. stádiumú szívelégtelenségben szenvedő betegeken terheléssel végzett kontrollált klinikai vizsgálatok szerint az amlodipin nem rontotta a betegek klinikai állapotát, a terhelhetőség, a bal kamrai ejekciós frakció, valamint a klinikai tünetek alapján értékelve. Egy placebokontrollos vizsgálatban (PRAISE), amit NYHA III-IV. stádiumú szívelégtelenségben szenvedő és digoxint, vízhajtókat és ACE-gátlókat szedő betegeken végeztek, kimutatták, hogy szívelégtelenségben szenvedő betegeknél az amlodipin nem vezetett a mortalitási kockázat, illetve a kombinált mortalitási és morbiditási kockázat növekedéséhez. Egy hosszú távú, placebokontrollos, utókövetéses vizsgálatban (PRAISE 2), amelyet olyan NYHA III. és IV. stádiumú szívelégtelenségben szenvedő betegeknél végeztek, akiknél sem klinikai tünetek, sem objektív leletek nem utaltak háttérben álló ischaemiás szívbetegségre, akik ACE-gátlók, digitálisz és vízhajtók stabil adagjait kapták, az amlodipin nem befolyásolta a teljes vagy a szív-érrendszeri eredetű mortalitást. Ugyanebben a populációban az amlodipin mellett gyakrabban számoltak be tüdőödémáról. Szívroham megelőzésére irányuló kezeléssel végzett vizsgálat (ALLHAT) Egy randomizált, kettős vak morbiditási-mortalitási vizsgálatot végeztek "Vérnyomáscsökkentő és lipidszint-csökkentő kezelés alkalmazása szívroham megelőzésére" címmel (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial, ALLHAT), amelyben újabb gyógyszeres terápiákat - napi 2,5-10 mg amlodipint (kalciumcsatorna-blokkoló) vagy napi 10-40 mg lizinoprilt (ACE-gátló) mint első vonalbeli terápiákat - hasonlítottak össze a klórtalidon nevű, tiazid-típusú vízhajtóval (napi 12,5-25 mg) enyhe-közepesen súlyos hypertoniában szenvedő betegeknél. Összesen 33 357 fő, 55 éves vagy ennél idősebb hypertoniás beteget randomizáltak és követtek 4,9 éven át (középérték). A betegeknél legalább egy további CHD kockázati tényező fennállt, beleértve az alábbiakat: korábbi szívizominfarktus vagy agyi érkatasztrófa (a beválasztás előtt több mint 6 hónappal), vagy egyéb atheroscleroticus CVD dokumentált lelete (összesen 51,5%), II. típusú diabetes (36,1%), HDL-C < 35 mg/dl (11,6%), EKG-val vagy szívultrahanggal diagnosztizált bal kamrai hypertrophia (20,9%), jelenlegi dohányzás (21,9%). Az elsődleges végpont egy összetett végpont volt: halálos kimenetelű CHD vagy nem-halálos kimenetelű szívizominfarktus. Az elsődleges végpont tekintetében nem észleltek szignifikáns különbséget az amlodipin-alapú terápia és a klórtalidon-alapú terápia között (RR: 0,98; 95%-os CI: 0,90-1,07; p = 0,65). A másodlagos végpontok közül a szívelégtelenség (egy összetett kombinált cardiovascularis végpont egyik eleme) előfordulási gyakorisága szignifikánsan nagyobb volt az amlodipin-csoportban, mint a klórtalidon-csoportban (10,2%, illetve 7,7%; RR: 1,38; 95%-os CI: 1,25-1,52; p < 0,001). Ugyanakkor nem észleltek szignifikáns különbséget a bármilyen okú mortalitás tekintetében az amlodipin-alapú terápia és a klórtalidon-alapú terápia között (RR: 0,96; 95%-os CI: 0,89-1,02; p = 0,20). Alkalmazás gyermekeknél és serdülők (6 éves és annál idősebbek) Egy 268 főnyi, 6-17 éves, elsősorban szekunder hypertoniában szenvedő gyermekpopulációban végzett vizsgálatban 2,5 mg-os és 5,0 mg-os adagban alkalmazott amlodipin, illetve placebo összehasonlítása azt mutatta, hogy mindkét adag szignifikánsan nagyobb mértékben csökkentette a szisztolés vérnyomást, mint a placebo. A két adag közötti különbség nem volt statisztikailag szignifikáns. Eddig nem vizsgálták, hogy az amlodipin hosszú távon hogyan befolyásolja a növekedést, a pubertást és az általános fejlődést. Azt sem állapították meg, hogy a gyermekkorban alkalmazott amlodipin-terápia hosszú távon mennyire hatékony a felnőttkori szív-érrendszeri morbiditás és mortalitás csökkentésében. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás, megoszlás, plazmafehérjékhez való kötődés Terápiás adagok orális alkalmazása után az amlodipin jól felszívódik, és az adag alkalmazása után 6-12 órával alakulnak ki a vérben a csúcsszintek. Az abszolút biohasznosulás a számítások szerint 64 és 80% között van. A megoszlási térfogat kb. 21 l/ttkg. In vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a keringő amlodipinnek kb. 97,5%-a kötődik plazmafehérjékhez. Az amlodipin biohasznosulását a táplálékfelvétel nem befolyásolja. Biotranszformáció/elimináció A terminális eliminációs felezési idő a plazmában körülbelül 35-50 óra, és összhangban van a napi egyszeri adagolással. Az amlodipin a májban nagymértékben metabolizálódik inaktív metabolitokká, és az alapvegyület 10%-a, illetve a metabolitok 60%-a ürül a vizelettel. Májkárosodás Igen korlátozott klinikai adatok állnak rendelkezésre az amlodipin alkalmazásáról májkárosodásban szenvedő betegeknél. Májelégtelenségben szenvedő betegeknél az amlodipin clearance-e csökkent, ami hosszabb felezési időt és kb. 40-60%-kal nagyobb AUC értéket eredményez. Idősek Az amlodipin plazma csúcskoncentrációinak kialakulásához szükséges idő idős és fiatalabb betegeknél hasonló. Idős betegeknél az amlodipin clearance-e általában csökken, ami a görbe alatti terület (AUC) és az eliminációs felezési idő növekedését eredményezi. Pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél az AUC és az eliminációs felezési idő növekedése megfelelt a vizsgált betegkorcsoportban várhatónak (lásd a 4.4 pontot). Gyermekek és serdülők Egy populációs PK vizsgálatot végeztek 74 fő, 1 évestől 17 évesig terjedő életkorú hypertoniás gyermeknél (akik közül 34 beteg 6-12 éves volt, 28 beteg pedig 13-17 éves volt), akik naponta egyszer vagy kétszer 1,25-20 mg amlodipint kaptak. 6-12 éves gyermekeknél és 13-17 éves serdülőknél a típusos orális clearance (Cl/F) 22,5 l/óra, illetve 27,4 l/óra volt a fiúknál, és 16,4 l/óra, illetve 21,3 l/óra volt a lányoknál. Az expozíció tekintetében nagymértékű egyéni variabilitást észleltek. A 6 év alatti gyermekeknél közölt adatok korlátozottak. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Reprodukciós toxikológia Patkányokban és egerekben végzett reprodukciós vizsgálatok az ellés időpontjának kitolódását, az ellés időtartamának megnyúlását és az utódok túlélésének csökkenését mutatták olyan dózisok mellett, amelyek mg/kg alapon kb. 50-szer nagyobbak, mint a maximális ajánlott humán adag. A fertilitás károsodása Az amlodipin nem befolyásolta a legfeljebb napi 10 mg/kg-os dózisokkal (mg/m2 alapon 8-szor* nagyobb, mint a maximális ajánlott humán adag, amely 10 mg) kezelt patkányok (a hímeket 64 napig, a nőstényeket 14 napig kezelték a párzás előtt) fertilitását. Egy másik patkányvizsgálatban, amelyben hím patkányokat kezeltek amlodipin-beziláttal 30 napon át a mg/kg alapú humán adaghoz hasonló dózisban, a tüszőserkentő hormon és a tesztoszteron plazmaszintjeinek csökkenését, valamint az ondó sűrűségének csökkenését és az érett spermatidok és Sertoli-sejtek számának csökkenését észlelték. Karcinogenezis, mutagenezis Patkányokat és egereket a táplálékban alkalmazott amlodipinnel kezeltek 2 éven át oly módon kiszámított koncentrációkban, hogy azok napi 0,5; 1,25 és 2,5 mg/kg-os dózisszinteket biztosítsanak, és a vizsgálatban nem észleltek karcinogenitásra utaló jeleket. A legnagyobb dózis (mg/m2 alapon egereknél hasonló, patkányoknál pedig kétszer* nagyobb a maximális ajánlott klinikai adagnál, amely 10 mg) egereknél közel volt a maximális tolerált dózishoz, patkányoknál azonban nem. A mutagenitási vizsgálatokban nem észleltek a gyógyszerrel összefüggő hatásokat sem a gének, sem a kromoszómák szintjén. * 50 kg-os beteg-testsúly alapján Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 1. Fehér, átlátszatlan PVC/PVdC//Al buborékcsomagolás és doboz Amlodipin-Teva 5 mg tabletta Kiszerelések: 15, 20, 28, 30, 30 (3×10), 50, 56, 84, 90, 98, 100, 112, 120, 200, 250 és 300 (10×30) db tabletta. Naptári csomagok: 28 db tabletta. Kórházi csomag: 50 db tabletta. Amlodipin-Teva 10 mg tabletta Kiszerelések: 14, 15, 20, 28, 30, 30 (3×10), 50, 56, 84, 90, 98, 100, 112, 120, 200 és 250 db tabletta. Naptári csomagok: 28 db tabletta. Kórházi csomag: 50 db tabletta. 2. HDPE tartály fehér, átlátszatlan, garanciazáras, csavaros PP kupakkal Fehér, átlátszatlan polietilén tabletta tartály: Amlodipin-Teva 5 mg tabletta 35 ml: 30, 98, és 100 db tabletta tartályonként 75 ml: 200 és 250 db tabletta tartályonként Amlodipin-Teva 10 mg tabletta 35 ml: 30 tabletta tartályonként 75 ml: 98 és 100 tabletta tartályonként 150 ml: 200 és 250 tabletta tartályonként Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ( (egy keresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25°C-on tárolandó. A fénytől és nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.3 Eltarthatósági idő Buborékcsomagolás: 5 év. HDPE tartály: 2 év. HDPE tartály az első felbontást követően: 4 hónap. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Teva Gyógyszergyár Zrt. 4042 Debrecen, Pallagi út 13. 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-20993/01 (Amlodipin-Teva 5 mg tabletta 30 ×) OGYI-T-20993/02 (Amlodipin-Teva 10 mg tabletta 30 ×) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2009. augusztus 27. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2012. november 19. 10 A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2022. július 4. 12 OGYÉI/43274/2022 OGYÉI/43279/2022 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Az amlodipin biztonságosságát emberi terhességben még nem állapították meg. Állatkísérletes vizsgálatokban nagy dózisok mellett reprodukciós toxicitást észleltek (lásd 5.3 pont). Alkalmazása terhességben csak akkor ajánlott, amikor nincs más, biztonságosabb szer, és amikor maga a betegség nagyobb kockázatot jelent az anyára és a magzatra nézve. Szoptatás Az amlodipin kiválasztódik a humán anyatejbe. Becslések szerint a csecsemő által felvett dózis az anyai dózis 3-7%-os interkvartilis tartományában található, de legfeljebb 15%. Az amlodipin hatása a csecsemőkre nem ismertek. El kell dönteni, hogy folytatják/felfüggesztik a szoptatást, vagy folytatják/megszakítják az amlodipin-kezelést, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint az amlodipin-terápia előnyét az anyára nézve. Termékenység Kalciumcsatorna-blokkolókkal kezelt egyes betegeknél az ondósejtek fejében előforduló reverzibilis biokémiai változásokról számoltak be. Nem áll rendelkezésre elegendő klinikai adat az amlodipin fertilitásra gyakorolt potenciális hatását illetően. Egy patkányvizsgálatban a hím fertilitásra kifejtett nemkívánatos hatásokat észleltek (lásd 5.3 pont). | 
