Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: endokrin terápia - hormonok és rokon vegyületek, ATC kód: L02AB02

A medroxiprogeszteron-acetát (17-alfa-hidroxi-6-alfa-metilprogeszteron-acetát) egy progeszteronszármazék.

Hatásmechanizmus
Androgén és ösztrogén aktivitása nincs.

Az MPA egy szintetikus progesztogén (szerkezetileg az endogén progeszteronhormonhoz hasonló), számos hatást gyakorol az endokrin rendszerre:
* gátolja a hypophysis-eredetű gonadotróp hormonokat (FSH, LH), ezáltal megakadályozza a tüszőérést és az ovulációt;
* csökkenti a vér ACTH- és hidrokortizonszintjét;
* csökkenti a keringő tesztoszteron szintjét, a Leydig sejtek működésének szuppressziója által;
* csökkenti a keringő ösztrogén szintjét (mind az FSH gátlása, mind a hepaticus reduktáz enzim indukciója eredményeként, megnövelve a tesztoszteron-clearance-t és következményesen csökkentve az androgén-ösztrogén átalakulást).

Az MPA per os alkalmazása tipikus gesztagén változásokat hoz létre a méhnyak nyálkahártyájában, és növeli az intermedier sejtszámot a hüvelyhám érési indexében.

Az MPA tumorellenes hatással rendelkezik. Ha az MPA-t nagy dózisban (akár per os akár intramuscularis injekció formájában) alkalmazzák, hatásos a hormonszenzitív malignus tumorok palliatív kezelésére. Daganatellenes hatása valószínűleg összefügg a hypothalamus-hypophysis-gonad tengelyre, az ösztrogénreceptorokra és a szteroidok szöveti anyagcseréjére kifejtett hatásával. Beszámoltak androgén és anabolikus hatásokról is, emellett a gyógyszer jelentős ösztrogénhatással nem rendelkezik. Termogén hatású, mint a progeszteron.

Klinikai vizsgálatok

A csont ásványianyag-sűrűségére (Bone Mineral Density, BMD) vonatkozó vizsgálatok

A BMD változása felnőtt nőknél

Egy nem randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatban 5 évig fogamzásgátlás céljából DMPA-val (150 mg im.) kezelt felnőtt nők adatait hasonlították össze nem hormonális fogamzásgátlást alkalmazó nőkével. 42 nő kapta 5 éven keresztül végig a DMPA-kezelést, és a DMPA elhagyása után legalább 1 utánkövetéses BMD-vizsgálatot végeztek náluk. A DMPA-t használóknál a BMD a kezelés első két évében csökkenést mutatott, a következő években kicsit kisebb mértékű csökkenéssel. A gerinc lumbalis szakaszán mért ásványianyag-sűrűség átlagos változása az első évet követően -2,86%, a második évet követően -4,11%, a harmadik évet követően -4,89%, a negyedik évet követően -4,93% és az ötödik évet követően -5,38% volt. A teljes csípő, illetve a combnyak átlagos BMD-csökkenése hasonló volt. A kontrollcsoportban levő nőknél nem volt jelentős változás a BMD-ben ugyanakkora időtartam alatt.

A BMD helyreállása kezelést követően felnőtt nőknél

Ugyanazon vizsgálati populációban a DMPA-injekció (150 mg im.) abbahagyását követő 2 éves időszakban a csont ásványianyag-sűrűsége részlegesen helyreállt, közelítve a kiindulási értékeket.

A DMPA-injekcióval (150 mg im.) való 5 éves kezelés után a kiindulási értékhez képest az átlagos %-os BMD-változás a gerinc esetében -5,4% volt, a teljes csípő esetén -5,2%, a combnyak esetében -6,1%, míg a kezelést nem kapó nők kontrollcsoportjában ugyanekkora időtartam alatt a kiinduláshoz képest az átlagos változás +/- 0,5% vagy azalatt volt a csontrendszer ugyanazon részein. Két évvel a DMPA-injekció abbahagyása után az átlagos BMD a csontrendszer mindhárom részén növekedett, de a kiindulásihoz képest csökkent maradt: -3,1%-kal a gerinc esetében, -1,3%-kal a teljes csípőnél és -5,4%-kal a combnyaknál. Ugyanebben az időpontban a kontrollcsoportban levő nőknél a kiindulási értékhez képest a BMD-középérték változása a gerinc esetében 0,5%, a teljes csípő esetén 0,9%, a combnyak esetében pedig -0,1% volt.

A BMD változása serdülő lányoknál (12-18 év)

A DMPA-injekció (150 mg im.) legfeljebb 240 hetes (4,6 év) alkalmazásának BMD-re való hatását vizsgálták egy nyílt, nem összehasonlító klinikai vizsgálatban, amelyben 159 serdülő lány (12-18 éves) vett részt, akik akkor kezdték a DMPA-val való kezelést. A 159 résztvevő közül 114-nél a DMPA-t folyamatosan alkalmazták (4 injekciót minden 60 hetes periódus során) és a 60. héten BMD-mérést végeztek náluk. A BMD az alkalmazás első két éve során csökkent, a következő években kisebb változással. A DMPA használata után 60 héttel, az átlagos BMD %-os változása a kiindulási értékhez képest a gerinc esetében -2,5%, a teljes csípő esetén -2,8%, a combnyak esetében pedig -3,0% volt. Összesen 73 résztvevő folytatta a DMPA alkalmazását 120 héten keresztül, a BMD átlagos változása a kiindulási értékhez képest a gerinc esetében -2,7%, a teljes csípő esetén -5,4%, a combnyak esetében pedig -5,3% volt. Összesen 28 résztvevő folytatta a DMPA alkalmazását 240 héten keresztül, a BMD átlagos változása a kiindulási értékhez képest a gerinc esetében -2,1%, a teljes csípő esetén -6,4%, a combnyak esetében pedig -5,4% volt.

A BMD helyreállása kezelést követően serdülőknél

Ugyanabban a vizsgálatban 98 serdülő résztvevő kapott legalább 1 DMPA-injekciót, és végeztetett legalább egy utánkövető BMD-mérést a DMPA-használat abbahagyása után. A DMPA-kezelés legfeljebb 240 hétig (ez 20 DMPA-injekciónak felel meg), és a kezelés utáni utánkövetés az utolsó injekciót követő legfeljebb 240 hétig tartott. A kezelési fázis során kapott injekciók számának középértéke 9 volt. Az utolsó DMPA-injekció beadásakor a BMD kiindulási értékhez viszonyított %-os változása a gerinc esetében -2,7%, teljes csípő esetén -4,1%, a combnyak esetében pedig -3,9% volt. Hosszabb idő elteltével a DMPA abbahagyása után az átlagos BMD-csökkenés teljesen helyreállt. A teljes helyreállás a gerinc lumbalis szakasza esetében 1,2 év, a teljes csípő és a combnyak esetében pedig egyaránt 4,6 év volt. Hosszabb időtartamú kezelés és a dohányzás lassabb felépülést eredményezett (lásd 4.4 pont).

Összefüggés a törések előfordulása és a DMPA-injekció (150 mg im.) alkalmazása között, összehasonlítva a DMPA-t nem alkalmazó nőkkel

A DMPA-injekció alkalmazása és a csonttörések előfordulása közötti összefüggés értékelésére egy retrospektív kohorszvizsgálatot végeztek 312 395 fogamzásgátlót használó nő bevonásával Nagy-Britanniában. A törések előfordulási gyakoriságát összehasonlították DMPA használatának kezdete előtt és után, valamint DMPA-t használó nők, illetve más fogamzásgátlót használó nők között, akik esetében a nyilvántartásban DMPA-használat nem szerepelt.

Analízis
Előfordulási gyakoriság
(Incident Rate Ratio: IRR)
DMPA hatása a csonttörés kockázatára: kockázat a DMPA-kezelés előtt/után
1,01
(95%-os konfidenciaintervallum [CI]: 0,92; 1,11)
DMPA-t használók vs. nem használók: A DMPA-használat megkezdése előtt*
1,28 (95%-os CI: 1,07; 1,53)
DMPA-t használók vs. nem használók: A DMPA-használat megkezdését követően**
1,23 (95%-os CI: 1,16; 1,30)
DMPA-t használók vs. nem használók:
A gerincre, csípőre és medencecsontra vonatkozó törési kockázat*** (DMPA-használatot követően)
0,95 (95%-os CI: 0,74; 1,23)
*legfeljebb 2 éves megfigyelés az első DMPA-injekciót megelőzően (indexálás dátuma), **15 éves utánkövetés az első DMPA-injekciót követően. ***a gerinc, a csípő és a medencecsont az általában azonosított helyek az osteoporosisos törések estén osteoporosisban szenvedő nőknél.

Ezek az adatok azt mutatták, hogy a DMPA-t használók törési kockázati profilja alapjában véve különbözött a DMPA-t nem használókétól.

A maximális utánkövetési időtartam 15 év volt ebben a vizsgálatban, ezért a DMPA 15 éven túli lehetséges hatásait nem lehet meghatározni.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás
A per os alkalmazott medroxiprogeszteron-acetát gyorsan felszívódik a gastrointestinalis traktusból, 2-4 órán belül éri el a maximális koncentrációt. 500 mg medroxiprogeszteron-acetát szájon át történő bevételét követően kb. 4,5 órával, egészséges önkéntesekben 78,7-121,0 ng/ml csúcsértéket figyeltek meg. A per os alkalmazott az MPA felezési ideje 17 óra. Terminális felezési ideje kb. 30-60 óra.

Étkezés közben vagy táplálékkal együtt történő alkalmazása megnöveli az MPA biohasznosulását. A per os, közvetlenül étkezés előtt alkalmazott 10 mg MPA az átlagos Cmax-értéket 51%-kal, az átlagos AUC-értéket 18%-kal, a per os, közvetlenül étkezés után alkalmazott 10 mg MPA az átlagos Cmax-értéket 77%-kal, az átlagos AUC-értéket 33%-kal növelte. A táplálék nem befolyásolta az MPA felezési idejét.

Eloszlás
A medroxiprogeszteron-acetát kb. 90-95%-ban kötődik a plazmafehérjékhez, elsősorban az albuminhoz. A nemihormonkötő globulinokhoz nem kötődik. A nem kötött állapotban található MPA megváltoztatja a farmakológiai választ.

Biotranszformáció
Per os alkalmazását követően az MPA nagymértékben metabolizálódik a májban, az A-gyűrű és/vagy az oldallánc hidroxilációjával, következményes konjugációval és vizelettel történő eliminációval. Körülbelül 16 metabolitot mutattak ki. Egy, az MPA metabolizációját tanulmányozó klinikai vizsgálat eredményei azt mutatják, hogy a humán máj mikroszomáinak citokróm P450 3A4-enzimje vesz részt elsődlegesen az MPA metabolizációjában.

Elimináció
A legtöbb MPA-metabolit glükuronidkonjugátum formájában, és csak kis mennyiségben szulfátkonjugátum formájában választódik ki a vizelettel. Zsírmájban szenvedő betegeknél átlagos százalékos értékben kifejezve, 10 mg-os adag esetén 7,3%, 100 mg-os adag esetén 6,4% választódott ki változatlan MPA formájában a 24 órás vizelettel. Szájon át történő adagolást követően a medroxiprogeszteron eliminációja bi- és tri-exponenciális farmakokinetikával jellemezhető. A per os alkalmazott MPA eliminációs felezési ideje 12-17 óra. Fő metabolitjai a széklettel, epeúti kiválasztással ürülnek, a per os alkalmazott adag 44%-a választódik ki a vizelettel.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra kifejtett toxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Karcinogenitás, mutagenezis, és a termékenység károsodása
A hosszú távon, im. alkalmazott medroxiprogeszteron-acetátról kimutatták, hogy emlőtumor kialakulásához vezet beagle kutyákban. Egereknél és patkányoknál nincs bizonyíték a per os alkalmazott MPA-hoz társuló karcinogén hatásra vonatkozóan. Az in vitro és in vivo genetikai toxicitási vizsgálatokban a MPA nem volt mutagén. Az MPA nagy dózisban fogamzásgátló hatású gyógyszer, ezért nagy dózisok alkalmazása során a fertilitás károsodása várható a kezelés megszakításáig.