Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. Imuran 25 mg filmtabletta: narancssárga, kerek, mindkét oldalán domború, filmbevonatú tabletta, egyik oldalán "IM 2" jelzéssel. Imuran 50 mg filmtabletta: sárga, kerek, mindkét oldalán domború, filmbevonatú tabletta, egyik oldalán "IM" jelzés a bemetszés fölött és "5" jelzés a bemetszés alatt. A bemetszés nem a tabletta széttörésére szolgál (a tablettát nem szabad összetörni vagy szétvágni (lásd 6.6 pont). 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóAspen Pharma Trading Ltd. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Imuran 25 mg filmtabletta: 25 mg azatioprin filmtablettánként. Imuran 50 mg filmtabletta: 50 mg azatioprin filmtablettánként. Ismert hatású segédanyagok: Imuran 25 mg filmtabletta: 37 mg laktóz-monohidrát filmtablettánként. Imuran 50 mg filmtabletta: 74 mg laktóz-monohidrát filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Imuran 25 mg filmtabletta: sztearinsav, magnézium-sztearát, hidegen duzzadó keményítő, kukoricakeményítő, laktóz-monohidrát (37 mg). Bevonat: Opadry Orange 06B230003 [makrogol 400, hipromellóz, titán dioxid (E171), sárga vas-oxid (E172), vörös vas-oxid (E172)]. Imuran 50 mg filmtabletta: sztearinsav, magnézium-sztearát, hidegen duzzadó keményítő, kukoricakeményítő, laktóz-monohidrát (74 mg). Bevonat: makrogol 400, hipromellóz. Javallat4.1 Terápiás javallatok Az azatioprin immunszupresszív antimetabolit, melyet önmagában, vagy gyakrabban egyéb, az immunválaszra ható gyógyszerekkel (rendszerint kortikoszteroidokkal) és terápiás eljárásokkal kombinálva alkalmaznak. A terápiás hatás olykor csak hetek vagy hónapok múlva érvényesül, beleértve a szteroid-igényt csökkentő hatást, ezáltal mérsékelve a kortikoszteroidok nagy adagjával és hosszú idejű alkalmazásával együtt járó toxicitást. * Az azatioprin adása kortikoszteroidokkal és/vagy más immunszupresszív szerekkel és eljárásokkal kombinálva szervtranszplantátumok, úgy mint vese, szív és máj graftok túlélésének javítására, továbbá veseátültetés után a beteg kortikoszteroid igényének csökkentésére javallt. * Az azatioprin adása súlyos vagy közepesen súlyos gyulladásos bélbetegség (IBD - Crohn betegség vagy colitis ulcerosa) kezelésére javallt olyan betegekben, akik kortikoszeteroid kezelésre, illetve annak elhagyására szorulnak, illetve akik nem reagálnak egyéb standard elsővonalbeli kezelésre. * Az azatioprin adása klinikailag eredményesnek bizonyult - akár önmagában, vagy gyakrabban kortikoszteroidokkal és/vagy egyéb gyógyszerekkel és eljárásokkal kombinálva (beleértve a kortikoszteroidok adagjának csökkentését, illetve azok elhagyását) - azon betegek egy részénél, akik a következő betegségekben szenvedtek: - súlyos rheumatoid arthritis; - szisztémás lupus erythematosus; - dermatomyositis és polymyositis; - autoimmun krónikus aktív hepatitis; - pemphigus vulgaris; - polyarteritis nodosa; - autoimmun hemolitikus anémia; - krónikus, egyéb terápiára rezisztens idiopátiás trombocitopéniás purpura. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Felnőttek Szervátültetés Az alkalmazott immunszupresszív kezeléstől függően, maximum 5 mg/ttkg/nap azatioprin adható per os vagy intravénásan a terápia első napján. Az ajánlott fenntartó adag napi 1-4 mg/ttkg, és ezt a klinikai szükséglet és a hematológiai tűrőképesség szerint kell beállítani. A tapasztalatok alapján az azatioprin kezelést a szervkilökődés veszélye miatt korlátlan ideig kell folytatni, még abban az esetben is, ha csak alacsony fenntartó adag szükséges. Adagolás más betegségekben Az azatioprin kezdő adagja általában 1-3 mg/ttkg/nap, a további adagot ezen határértékek között kell beállítani a klinikai válasz (amely adott esetben csak hetek vagy hónapok múltán észlelhető) és a hematológiai tűrőképesség függvényében. A terápiás hatás jelentkezésekor mérlegelni kell a fenntartó adag csökkentését a legalacsonyabb szintre, amellyel még fenntartható ez a hatás. Ha a beteg állapotában 3 hónapon belül nem jelentkezik javulás, megfontolandó az azatioprin kezelés leállítása. A gyulladásos bélbetegségben szenvedő betegek esetén azonban megfontolandó a legalább 12 havi kezelés; a klinikai válasz 3-4 hónapon át tartó kezelésnél hamarabb nem várható. A szükséges fenntartó adag 1 mg/ttkg/nap-nál is kisebb dózistól 3 mg/ttkg/nap dózisig terjedhet, a kezelt betegség természetétől és a beteg egyéni reakciójától függően, beleértve a hematológiai tűrőképességet is. Gyermekek és serdülők Szervátültetés és egyéb javallatok A felnőttek kezelésére megadott dózisok alkalmazandók gyermekeknek és serdülőknek is. Idősek Az idősebb betegeknél történő alkalmazásra vonatkozóan kevés a tapasztalat. Habár a rendelkezésre álló adatok alapján nincs bizonyíték arra vonatkozóan, hogy az idősebb betegekben gyakoribb lenne a mellékhatások előfordulása, mint az azatioprinnel kezelt többi betegnél, ajánlatos a vese- és májfunkciók figyelemmel kísérése, és romlás esetén az adag csökkentése (lásd 4.2 pont). Vese- és/vagy májkárosodás Vese- és/vagy májkárosodás fennállása esetén meg kell fontolni az adag csökkentését. Dóziscsökkentés szükséges - gyógyszerkölcsönhatás miatt: Ha valamilyen xantin-oxidáz-gátlót, úgymint allopurinolt és az azatioprint egyidejűleg alkalmazzák, akkor fontos tudni, hogy az azatioprin szokásos adagjának csak 25%-át kell beadni, mivel az allopurinol csökkenti az azatioprin katabolizmusának sebességét (lásd 4.5 pont). - tiopurin-S-metiltranszferáz (TPMT) hiányban szenvedő betegeknél: A TPMT aktivitásának öröklötten alacsony szintjével vagy az enzim aktivitásának teljes hiányával élő betegek az azatioprin hagyományos adagjainak alkalmazásakor jelentős azatioprin-toxicitás kockázatnak vannak kitéve, ezért az ilyen betegeknél általában jelentősen csökkentett adag alkalmazása szükséges. A hiányzó enzimaktivitás szempontjából homozigóta betegek optimális kezdőadagját még nem határozták meg (lásd 4.4 és 5.2 pont). A TPMT-hiány szempontjából heterozigóta betegek legtöbbje jól tolerálja az ajánlott azatioprin adagokat, de néhányuknál szükséges lehet az adag csökkentése. A TMPT-vel kapcsolatos genotipizáló és fenotipizáló vizsgálatok rendelkezésre állnak (lásd 4.4. és 5.2 pont). NUDT15 génvariánssal rendelkező betegek Az öröklött NUDT15 génmutációval rendelkező betegeknél magasabb a súlyos azatioprin-toxicitás kockázata (lásd 4.4 pont). Ezeknél a betegeknél általában dóziscsökkentésre van szükség, különösen azoknál, akik a NUDT15 génvariánsra nézve homozigóták (lásd 4.4 pont). A NUDT15 génvariánsok a genotípus vizsgálata mérlegelhető az azatioprin-kezelés megkezdése előtt. Minden esetben szükséges a vérkép szoros monitorozása. Az alkalmazás módja Az Imuran filmtablettákat nem szabad összetörni vagy szétvágni, hanem egészben kell lenyelni, kevés vízzel. Az Imuran filmtablettát étel vagy tej fogyasztása előtt legalább 1 órával, vagy 3 órával utána kell bevenni (lásd 5.2 pont). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával vagy 6-merkaptopurinnal (6-MP) szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Vakcináció Az élő organizmusokat tartalmazó vakcinákkal történő immunizálás esetében fennáll a veszélye annak, hogy a vakcina fertőzést okoz a csökkent immunitású egyénben. Ezért az azatioprin kezelésben részesülő betegeknél nem javasolt élő organizmust tartalmazó vakcinák alkalmazása a kezelésük befejezését követő legalább 3 hónapon belül (lásd 4.5 pont). Az azatioprin alkalmazásának vannak potenciális kockázatai. Csak akkor szabad rendelni, ha a toxikus hatások felismerése érdekében a kezelés teljes ideje alatt megfelelően ellenőrizhető a beteg állapota. Monitorozás Különösen fontos a hematológiai válasz nyomon követése, illetve az, hogy a fenntartó adagot a klinikai válasz eléréséhez szükséges legalacsonyabb értékre csökkentsék. Nagy adagok alkalmazásakor, vagy súlyos vese- és/vagy májkárosodás fennállásakor a kezelés első 8 hetében ajánlott hetente, vagy még gyakrabban ellenőrizni a teljes vérképet, beleértve a trombocitaszámot is. A vérkép vizsgálatok gyakorisága a terápia folyamán később csökkenthető, de ajánlatos a teljes vérképet havonta egyszer, vagy legalább 3 havonta ellenőrizni. Fel kell hívni az azatioprint kapó betegek figyelmét arra, hogy fertőzésre utaló tünetek, látszólag ok nélkül kialakult véraláfutások vagy vérzések, vagy a csontvelő depresszió egyéb jeleinek észlelésekor azonnal forduljanak kezelőorvosukhoz. A mieloszuppresszió reverzibilis lehet, ha az azatioprinnal végzett kezelést elég gyorsan felfüggesztik. Az azatioprin terápiával összefüggésben esetenként terhességi cholestasisról számoltak be (lásd 4.6 pont). Ha terhességi cholestasis lép fel, a készítmény előny-kockázat profiljának figyelembevételével eseti mérlegelés szükséges (esetleges visszavonás/adagcsökkentés). Vannak olyan egyének, akikben a tiopurin-metiltranszferáz (TPMT) enzim örökletesen hiányzik, ezért ők szokatlanul érzékenyek lehetnek az azatioprin myeloszupresszív hatására, és hajlamosak az azatioprin kezelés elindítását követően gyorsan kialakuló csontvelődepresszióra. Ezt a problémát súlyosbíthatja olyan gyógyszereknek az azatioprinnal történő együttes alkalmazása, amelyek gátolják a TPMT-t, mint például az olszalazin, a meszalazin vagy a szulfaszalazin. Azt is megfigyelték, hogy összefüggés lehet a csökkent TPMT aktivitás és a szekunder leukémia és myelodysplasia kialakulása között olyan betegekben, akik 6-merkaptopurint (az azatioprin aktív metabolitja) kapnak más citosztatikumokkal kombinációban (lásd 4.8 pont). Egyes laboratóriumok végeznek teszteket a TPMT hiányra, de ezek a nem minden esetben jelzik a súlyos toxicitás veszélyét. Ezért a vérkép szoros monitorozása továbbra is szükséges. Néhány laboratóriumban lehetőség van a TPMT-hiánnyal kapcsolatos próba elvégzésére, ugyanakkor ezen próbákról nem igazolták, hogy kimutatják a súlyos toxicitással kapcsolatban kockázattal bíró összes beteget. Ezért a vérkép szoros követése továbbra is szükséges. Az azatioprin adagját lehet, hogy csökkenteni kell, ha más, olyan gyógyszerrel kombinálják, amelynek elsődleges vagy másodlagos toxicitásaként mieloszuppresszió jelentkezik (lásd 4.5 pont). Túlérzékenység A 6-merkaptopurinra korábban feltételezhetően túlérzékenységi reakciót mutató betegek esetében nem javasolható az előanyagának (pro-drugjának), az azatioprinnek az alkalmazása, és fordítva, kivéve, ha a beteg túlérzékenysége allergológiai tesztekkel igazolódott a túlérzékenységet okozó gyógyszerre, és teszteredménye negatívnak bizonyult a másik gyógyszer esetében. Vese- és/vagy májkárosodás Az azatioprin hepatotoxikus, ezért a májfunkciót rutinszerűen ellenőrizni kell a kezelés során. Még gyakoribb ellenőrzés javasolt olyan betegek esetében, akik már korábban májbetegségben szenvedtek, vagy egyéb, potenciálisan hepatotoxikus kezelésben részesülnek. A beteget utasítani kell, hogy azonnal hagyja abba az azatioprin alkalmazását, ha látható sárgaság jelentkezik. Károsodott máj- és/vagy veseműködés fennállása esetén az azatioprint elővigyázatossággal kell alkalmazni. Ilyen betegek esetében meg kell fontolni az adag csökkentését, és a hematológiai választ gondosan monitorozni kell (lásd 4.2 pont). Lesch-Nyhan-szindróma Korlátozott mennyiségű bizonyíték arra mutat, hogy az azatioprinnak nincs kedvező hatása hipoxantin-guanin-foszforiboziltranszferáz-hiányban (Lesch-Nyhan szindróma) szenvedő betegeknél. Tekintettel az anyagcserezavarra, ezeknek a betegeknek nem ajánlatos azatioprint rendelni. Immunszuppresszív szerek együttadása Azokban a betegekben, akik többféle immunszuppresszív szert kapnak, fennáll a túlzott immunszuppresszió veszélye, ezért a fenntartó kezelést a legalacsonyabb hatékony dózisszinten kell tartani. UV sugárzás Mint általában, olyan betegeknél, akiknél fokozott a bőrrák kockázata, kerülni kell a napfényt és az UV fényt, védőöltözék viselésével és magas faktorú fényvédőszer alkalmazásával. NUDT15 génvariánssal rendelkező betegek Az öröklött NUDT15 génmutációval rendelkező betegeknél a hagyományos adagolású tiopurin-kezelés miatt magasabb a súlyos azatioprin-toxicitás, mint például a korai leukopenia és alopecia kockázata. Náluk általában dóziscsökkentésre van szükség, különösen azoknál, akik a NUDT15 génvariánsra nézve homozigóták (lásd 4.2 pont). A NUDT15 c.415C > T gyakorisága etnikai variabilitást mutat: körülbelül 10% a kelet-ázsiaiak, 4% a hispánok, 0,2% az európaiak és 0% az afrikaiak között. Minden esetben szükséges a vérkép szoros monitorozása. Ribavirin A ribavirin és az azatioprin egyidejű alkalmazása nem javasolt. A ribavirin csökkentheti az azatioprin hatásosságát és növelheti annak toxicitását (lásd 4.5 pont). Anyagcsere- és táplálkozási zavarok A purinanalógok, azatioprin és merkaptopurin alkalmazása gátolhatja a niacin képződését, ami nikotinsavhiányhoz (pellagrához) vezethet. Az azatioprin alkalmazásával összefüggésben, elsősorban gyulladásos bélbetegségben (IBD) szenvedő betegeknél (Crohn-betegség, colitis ulcerosa) néhány esetben jelentették. A pellagra diagnózisára olyan betegnél kell gondolni, akinél helyi pigmentált kiütések (dermatitis), gasztroenteritis (hasmenés), vagy neurológiai károsodás - beleértve a kognitív hanyatlást (demencia) is - jelentkezik. Az adagolás módosítása vagy a kezelés abbahagyása esetén meg kell kezdeni a szükséges niacin/nikotinamid-kezelést. Varicella zoster vírus fertőzés (lásd még 4.8 pont) A varicella zoster vírus okozta fertőzések (VZV; varicella, herpes zoster) súlyosbodhatnak immunszupresszív szerek alkalmazása során. Ezért óvatosan kell eljárni, a következők szerint: Az immunszupresszív kezelés megkezdése előtt tisztázni kell, volt-e a beteg anamnézisében VZV fertőzés. A korábbi expozíció meghatározását segítheti a szerológiai vizsgálat. Azok a betegek, akik anamnézisében nincs VZV expozíció, kerüljék az érintkezést bárányhimlős vagy övsömörös személyekkel. VZV-nek kitett betegek esetében fokozott elővigyázatosság szükséges, hogy elkerüljék a bárányhimlő vagy övsömör kifejlődését, és mérlegelni kell a passzív immunizálást varicella-zoster immunglobulinnal. Ha a betegnek VZV fertőzése van, meg kell tenni a szükséges lépéseket (mint pl. az antivirális kezelés és szupportív terápia). Hepatitis B (lásd 4.8 pont) A hepatitis B hordozók (a hepatitis B felszíni antigénre (HBsAg) 6 hónapon túl pozitív betegek), vagy a kórelőzményben dokumentáltan hepatitis B fertőzésen átesett betegek, akik immunszupresszív terápiában részesülnek, a HBV replikáció reaktivációjának kockázatát viselik, mely tünetmentes szérum HBV DNS és ALT (GOT) szint emelkedéssel jár. Ez esetben figyelembe kell venni a vonatkozó terápiás ajánlásokat a profilaktikus orális anti-HBV kezelést illetően. Progresszív multifocalis leucoencephalopathia (PML) A PML a JC-vírus által okozott opportunista fertőzés, amelyet olyan betegek esetében jelentettek, akiket az azatioprinnal kombinációban más immunszuppresszív szerrel kezeltek. Az immunszuppresszív terápiát azonnal fel kell függeszteni, ha a PML-re gyanús első tünetek vagy jelek jelentkeznek, továbbá megfelelő vizsgálatokat kell végezni a diagnózis felállítása érdekében (lásd 4.8 pont). Mutagén hatás Kromoszóma-eltéréseket mutattak ki mind az azatioprinnal kezelt férfi-, mind a nőbetegekben. Nehéz megítélni, hogy ezen rendellenességek kialakulásában mekkora az azatioprin szerepe. Az azatioprinnal kezelt betegek esetében kromoszóma-eltéréseket mutattak ki a betegek leszármazottjainak limfocitáiban, amelyek egyébként idővel eltűntek. A rendkívül ritka esetektől eltekintve az azatioprinnal kezelt betegek leszármazottaiban fizikális eltérésre vonatkozó egyértelmű bizonyítékot nem találtak. Az azatioprin és a hosszú hullámhossztartományú ultraibolya fény tekintetében igazolták, hogy szinergista klasztogén hatás lép fel a különféle rendellenességek miatt azatriopinnal kezelt betegekben. Hatás a fertilitásra Az azatioprin kezelés emberi termékenységre gyakorolt hatása nem ismert, de a jelentésekben beszámoltak a kezelést követő sikeres apaságról/anyaságról. Több vizsgálatban számoltak be arról, hogy az azatioprin szokásos dózisban valószínűleg nincs hatással a férfiak nemzőképességére. Azoknál a fogamzóképes férfi- és nőbetegeknél, akiknek krónikus veseelégtelensége a sikeres szervátültetéssel és azatioprin kezeléssel enyhült, mindkét nemnél javult a termékenység. Mutagenitás és karcinogenitás (lásd még 4.8 pont) Immunszuppresszív, köztük azatioprin kezelésben részesülő betegeknél fokozott a limfoproliferatív betegségek és egyéb malignus folyamatok, különösen a bőrrákok (melanóma és non-melanóma), a szarkómák (Kaposi és non-Kaposi) és az in situ méhnyakrák kialakulásának a kockázata. A fokozott kockázat valószínűleg az immunszuppresszió mértékével és időtartamával van összefüggésben. Beszámoltak arról, hogy az immunszuppresszió megszakítása a limfoproliferatív betegség részleges regressziójához vezethet. A többféle immunszuppresszív gyógyszert (köztük tiopurinokat) tartalmazó kezelést ezért körültekintően kell alkalmazni, mivel az limfoproliferatív betegségekhez vezethet, amikkel összefüggésben egyes esetekben halálesetekről számoltak be. Több immunszuppresszáns kombinációja egyidejűleg adva fokozza az Epstein-Barr vírushoz (EBV) társuló limfoproliferatív betegségek kockázatát. Makrofág aktivációs szindróma A makrofág aktivációs szindróma (MAS) egy ismert, életveszélyes betegség, amely autoimmun betegségekben, főként gyulladásos bélbetegségben (IBD) szenvedő betegeknél alakulhat ki, és a merkaptopurin kezelés fokozhatja a beteg fogékonyságát erre az állapotra. Amennyiben MAS jelentkezik, vagy annak gyanúja merül fel, a kivizsgálást és a kezelést a lehető leghamarabb el kell kezdeni, és az azatioprin kezelést fel kell függeszteni. Az orvosoknak figyelniük kell a fertőzések, például az EBV és a citomegalovírus (CMV) tüneteire, mivel ezek a MAS ismert kiváltói. Xantin-oxidáz gátlók Allopurinol, oxipurinol és/vagy thiopurinol azathioprinnal történő együttadásakor az azathioprin dózisát az eredeti dózis negyedére kell csökkenteni (lásd 4.2 és 4.5 pontok). Neuromuszkuláris blokkolók Fokozott elővigyázatosság szükséges az azatioprin és neuromuscularis blokkolók mint pl. atrakurium, rokurónium, ciszatrakurium vagy szuxametonium (más néven szukcinilkolin) párhuzamos alkalmazásakor (lásd 4.5 pont). Műtét előtt az aneszteziológusnak ellenőriznie kell, hogy a beteg szed-e azatioprint. Laktóz A készítmény laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az azatioprin gépjárművezetésre és a gépek kezelésére gyakorolt hatásával kapcsolatban nincsenek rendelkezésre álló adatok. A készítmény farmakológiája alapján nem várható a fenti képességre gyakorolt negatív hatás. 4.9 Túladagolás Tünetek Az azatioprin túladagolás főbb jelei a megmagyarázhatatlan fertőzések, a torok kifekélyesedése, a bőraláfutások és egyéb vérzések, melyek a 9-14 napi kezelés után tetőző csontvelő-depresszió következményei. Ezek a jelek leginkább a krónikus túladagolást követően manifesztálódnak, nem pedig egy egyszeri, akut túladagolás után. Egy betegen 7,5 g azatioprin egyszeri, per os bevétele után a túladagolás azonnali toxikus hatásaként émelygés, hányás és hasmenés, ezt követően enyhe leukopenia és májfunkciós zavarok jelentkeztek. A beteg szövődménymentesen gyógyult. Kezelés Mivel specifikus ellenszer nincs, a vérsejtszámok értékeit szorosan nyomon kell követni, és általános tüneti kezelést, valamint szükség esetén megfelelő vértranszfúziót kell alkalmazni. Az aktív terápiás lépések (mint például aktív szén alkalmazása) nem biztos, hogy hatásosak az azatioprin túladagolása esetén, hacsak nem végzik el a beavatkozást a gyógyszer bevételét követő 60 percen belül. A beteget ezt követően gondosan monitorozni kell, beleértve a hematológiai megfigyelést is, az esetleges mellékhatások azonnali kezelése érdekében. A dialízis értéke az azatioprin túladagolás kezelésében nem ismeretes, bár az azatioprin részben dializálható. Kölcsönhatás6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A nemkívánatos hatások a következő egyezményes osztályozás szerint vannak csoportosítva: nagyon gyakori (? 1/10) gyakori (? 1/100 - < 1/10) nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100) ritka (?1/10 000 - <1/1000) nagyon ritka (< 1/10000). nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) A mellékhatások táblázatos felsorolása Szervrendszer Mellékhatások Fertőző betegségek és parazita fertőzések Nagyon gyakori vírusos, gombás és bakteriális fertőzések szervátültetésben részesült betegekben, akik azatioprint kapnak egyéb immunszuppresszív szerekkel kombinációban Nem gyakori vírusos, gombás, bakteriális eredetű fertőzések más betegpopulációban Nagyon ritka az azatioprin más immunszuppresszív szerrel kombinációban történő alkalmazását követően JC-vírussal összefüggésbe hozható PML-es esetekről számoltak be (lásd 4.4 pont) Jó-, és rosszindulatú daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Ritka daganatok, köztük limfoproliferatív betegségek, bőrdaganatok (melanómák és non-melanómák, szarkómák (Kaposi és non-Kaposi) és in situ méhnyakrák, akut myeloid leukémia és myelodysplasia (lásd 4.4 pont). Nagyon ritka hepatolienalis T sejtes lymphoma Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori leukopénia, csontvelő-depresszió Gyakori trombocitopénia Nem gyakori anémia Ritka agranulocitózis, pancitopénia, aplasztikus anémia, megaloblasztos anémia, erythroid hypoplasia Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori túlérzékenységi reakciók Nagyon ritka Stevens-Johnson szindróma és toxikus epidermális necrolysis Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nagyon ritka reverzibilis pneumonitis Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori hányinger Nem gyakori pancreatitis Nagyon ritka colitis, diverticulitis és intestinalis perforatio előfordult szervátültetett betegekben, súlyos hasmenés pedig gyulladásos bélbetegségben szenvedő betegeknél Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nem ismert pellagra (lásd 4.4 pont) Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nem gyakori cholestasis és terhességi cholestasis Ritka életveszélyes májkárosodás Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nem gyakori a májfunkciós próbák kóros eredménye A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Ritka alopecia Nem ismert akut lázas neutrophiliás dermatosis (Sweet-szindróma), fényérzékenységi reakció Kiválasztott mellékhatások leírása Fertőző betegségek és parazita fertőzések Az azatioprinnal önmagában, vagy immunszuppresszív szerekkel, különösen kortikoszteroidokkal kombinációban kezelt betegek fogékonyabbak a vírusos, gombás és bakteriális fertőzésekre, beleértve a varicella, herpes zoster, hepatitis B és egyéb kórokozók által okozott súlyos vagy atípusos fertőzéseket (lásd 4.4 pont). Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Immunszuppresszív, köztük azatioprin kezelésben részesülő betegeknél fokozott a limfoproliferatív betegségek és egyéb malignus folyamatok, különösen a bőrrákok (melanóma és non-melanóma), a szarkómák (Kaposi és non-Kaposi) és az in situ méhnyakrák kialakulásának a kockázata. A fokozott kockázat valószínűleg az immunszuppresszió mértékével és időtartamával van összefüggésben. Beszámoltak arról, hogy az immunszuppresszió megszakítása a limfoproliferatív betegség részleges regressziójához vezethet. Ritka esetekben akut myeloid leukaemiáról és myelodysplasiáról (néhány esetben kromoszóma eltérésekkel társulva) számoltak be. Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Az azatioprin kezelés kapcsán kialakulhat a dózis nagyságával arányos mértékű, általában reverzibilis csontvelő-depresszió, leggyakrabban leukopénia, olykor azonban anémia és thrombocytopenia, továbbá nagyon ritkán agranulocitózis, pancitopénia, ill. aplasztikus anémia. Ez különösen olyan betegekben fordul elő, akik myelotoxicitásra prediszponáltak (TPMT hiány, vese- vagy májkárosodás fennállása, vagy ha egyidejű allopurinol kezelés mellett nem csökkentették az azatioprin adagot). A vörösvértest-térfogat és a vörösvérsejtek hemoglobin tartalmának reverzibilis, dózisarányos növekedése előfordult azatioprin kezelés során. Megaloblasztos csontvelő elváltozásokat is megfigyeltek, de a súlyos megaloblasztos anémia és erythroid hipoplázia ritka. Immunrendszeri betegségek és tünetek Az azatioprin alkalmazását követően esetenként különféle klinikai szindrómáról számoltak be, amelyek a túlérzékenység idioszinkráziás megnyilvánulásának tűnnek. A klinikai tünetek közé tartozik az általános rossz közérzet, szédülés, hányinger, hányás, hasmenés, láz, hidegrázás, exanthema, bőrkiütés, erythema nodosum, vasculitis, myalgia, arthralgia, hypotensio, veseműködési zavar , májfunkció-zavar és a cholestasis (lásd 4.8 pont - Máj- és epebetegségek, illetve tünetek). Több esetben ismételt provokációval bizonyították a tünetek összefüggését az azatioprinnal. Az azatioprin adásának azonnali felfüggesztését és a vérkeringést támogató kezelés alkalmazását követően többnyire megszűnnek a felsorolt reakciók. A nagyon ritkán bekövetkező halálesetekben más kísérő patológiás elváltozások is közrejátszottak. Az azatioprin által kiváltott túlérzékenységi reakció észlelésekor körültekintően, egyedileg kell mérlegelni az azatioprin kezelés folytatásának szükségességét. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Néhány betegnél hányinger jelentkezik, amikor először kapnak azatioprint. Ez valószínűleg enyhül, ha a tablettákat étkezés után veszik be. Az azatioprin tabletta étkezés után történő beadása azonban csökkentheti az orális alkalmazást követő felszívódást, ezért az ilyen módon való beadást követően a terápiás hatásosság utánkövetését figyelembe kell venni (lásd 5.2 pont). Szervátültetés után immunszuppresszív kezelésben részesülő betegeken súlyos szövődmények (pl. colitis, diverticulitis és bélperforáció) kialakulásáról számoltak be. Ezek kóreredete azonban nem teljesen tisztázott, és feltehetően a nagydózisú kortikoszteroid kezelés is közrejátszott kialakulásukban. Gyulladásos bélbetegség miatt azatioprinnal kezelt betegeken súlyos, ismételt provokáció után kiújuló hasmenést írtak le. Ilyen betegek kezelésekor szem előtt kell tartani, hogy a panaszok fellángolása összefüggésben lehet a gyógyszer szedésével. Azatioprinnal kezelt betegek csekély hányadában (elsősorban veseátültetés után, ill. gyulladásos bélbetegség fennállása esetén) pancreatitis kialakulását észlelték. Bár nehéz megállapítani, hogy melyik gyógyszer váltotta ki a hasnyálmirigy-gyulladást, az ismételt provokáció olykor az azatioprin kezeléssel való összefüggést bizonyította. Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Azatioprin kezelés során esetenként cholestasis kialakulását és a májműködés romlását észlelték, melyek rendszerint reverzibilisek a kezelés abbahagyását követően. Ez a mellékhatás kapcsolódhat a túlérzékenységi reakció tüneteihez (lásd Immunrendszeri betegségek és tünetek). Elsősorban transzplantált betegeken észleltek a hosszú távú azatioprin kezeléssel kapcsolatban ritkán előforduló, de életveszélyes májkárosodást. A szövettani vizsgálat szinuszoid dilatációt, peilosis hepatist, vénaelzáródást és nodularis regenerativ hyperplasiát mutatott ki. Az azatioprin kezelés felfüggesztését követően egyes betegeknél átmenetileg vagy tartósan javult a máj szövettani képe és enyhültek a tünetek. Vizsgálatok Nem gyakori: kóros májfunkciós vizsgálati eredmények. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Azatioprint vagy egyéb immunszupresszív szereket szedő betegeknél számos esetben leírtak hajhullást. Sokszor ez a helyzet spontán módon megoldódott, a terápia folytatása ellenére. Az alopecia és az azatioprin kezelés közötti összefüggés bizonytalan. Nem ismert: Sweet-szindróma (lázzal járó, akut neutrofil dermatózis), fényérzékenységi reakciók Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségeken keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: egyéb immunszuppresszív szerek, ATC kód: L04AX01 Hatásmechanizmus Az azatioprin a 6-merkaptopurin (6-MP) ún. "pro-drugja". A 6-MP inaktív, de purinantagonistaként hat, szükséges a sejtbe történő felvétele, valamint a sejten belüli tioguninin-nukleotidokká (TGN) történő átalakulása ahhoz, hogy immunszuppresszív hatását kiváltsa. A TGN-ek és más metabolitok (pl. a 6-metil-merkaptopurin-ribonukleotidok) gátolják a de novo purinszintézist és a purin nukleotidok egymás közötti átalakulását. A TGN-ek beépülnek a nukleinsavakba is, amely hozzájárul a gyógyszer immunszuppresszív hatásaihoz. Az azatioprin további potenciális hatásmechanizmusai közé tartozik: a nukleinsav-bioszintézis számos útjának gátlása, ezáltal az immunválasz kialakításában és felerősítésében résztvevő sejtek proliferációjának megakadályozása, A fenti mechanizmusok miatt az Imuran terápiás hatása csak több hetes, illetve hónapos kezelés után jelentkezhet. A metilnitroimidazol rész - ami az azatioprin, de nem a 6-MP metabolitja - aktivitását még nem határozták meg egyértelműen. Ugyanakkor néhány rendszer esetében úgy tűnik, hogy módosítja az azatioprin aktivitását a 6-MP-hez képest. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Az azatioprin felszívódása nem teljes, ugyanakkor változó mértékű. A 6-MP abszolút biológiai hasznosulásának középértéke 50 mg azatioprin alkalmazása után 47% (27-80%). Az azatioprin felszívódásának mértéke hasonló a teljes gyomor-bélrendszer mentén, beleértve a gyomrot, a jejunumot és a vakbelet is. Ugyanakkor a 6-MP felszívódásának mértéke az azatioprin alkalmazása után változó, és az egyes felszívódási területek között ingadozást mutat, mivel a legnagyobb mértékben a jejunumból szívódik fel, amit ebből a szempontból a gyomor, majd a vakbél követ. Bár az étkezés hatásával kapcsolatban nem végeztek vizsgálatot az azatioprinnal, a 6-MP-vel végzett vizsgálatok alkalmazhatók az azatioprinre is. A 6-MP átlagos, relatív biológiai hasznosulása 26% volt, amely az egyidejű étel- és tejfogyasztásával csökkent az egész éjszakán át tartó éhezést követő alkalmazáshoz képest. A 6-MP tejben nem stabil a xantin-oxidáz jelenléte miatt (30%-os bomlás 30 percen belül) (lásd 5.2 pont). Az azatioprin alkalmazása tilos tej- vagy ételfogyasztás előtt 1 órán belül vagy azt követően, 3 órán belül (lásd 4.2 pont). Eloszlás Steady state állapotban az azatioprin megoszlási térfogata (Vdss) nem ismert. A 6-MP látszólagos Vdss átlagértéke (±SD) 0,9 (±0,8) l/kg, bár ez a szám lehet, hogy alulbecsült, mivel a 6-MP eliminációja a szervezetben mindenhol (nem csak a májban) zajlik. Az azathioprin kb. 30%-a fehérjéhez kötött. A 6-MP liquor koncetrációja intravénás beadást vagy szájon át történő bevételt követően alacsony vagy elhanyagolható. Biotranszformáció Az azatioprin in vivo a glutation-S-transzferáz által gyorsan 6-MP- és a metilnitroimidazol részre bomlik. A 6-MP könnyen átjut a sejtmembránon és nagy mértékben aktív és inaktív metabolitokká metabolizálódik különféle többlépcsős útvonalakon keresztül, amelyeknek nincs egyetlen kitüntetett enzimje sem. A komplex metabolizmus miatt az egyik enzim gátlása nem magyarázza meg az összes olyan esetet, amelyekben a hatásosság elmarad és/vagy kifejezett mieloszuppresszióval jár. A 6-MP és annak bomlástermékeinek metabolizmusában főszerepet játszó enzimek a következők: a polimorf enzim, a tiopurin-S-metiltranszferáz (TPMT) (lásd 4.4 pont), a xantin-oxidáz (lásd 4.5 és 5.2 pont), inozin-monofoszfát-dehidrogenáz (IMPDH) (Lásd 4.5 pont: Ribavirin) és hipoxantin-guanin-foszforibozil-transzferáz (HPRT). Az aktív és inaktív metabolitok képződésében szerepet játszó további enzimek: guanozin-monofoszfát-szintetáz (GMPS, amely a TGN-ek képződéséért felel), és inozin-triszfoszfát-pirofoszfatáz (ITP-áz). Magát az azatioprint az aldehid-oxidáz bontja, miáltal 8-hidroxi-azatioprin képződik, amely maga is aktív lehet. Számos további inaktív metabolit képződik más útvonalakon. Bizonyíték van arra, hogy az azatioprin metabolizmusában szerepet játszó különféle enzimrendszereket kódoló gének polimorfizmusa előre jelezheti az azatioprin-kezelés kapcsán kialakuló gyógyszer-mellékhatásokat. Tiopurin-S-metil-transzferáz (TPMT) A TPMT aktivitása fordítottan arányos a vörösvérsejtek 6-MP eredetű tioguanin nukleotidok koncentrációjával, azaz minél magasabb a tioguanin nukleotidok koncentrációja, annál nagyobb mértékű fehérvésejtszám- és neutrofilszám-csökkenés észlelhető. A TPMT-hiányos egyénekben nagyon magas, citotoxikus szintet elérő tioguanin nukleotidkoncentráció alakul ki. Genotipizáló vizsgálatokkal meg lehet határozni a betegek allélmintázatát. Jelenlegi ismereteink szerint 3 allél - TPMT*2, TPMT*3A és TPMT*3C - felelős a csökkent TPMT-aktivitású egyének 95%-áért. Körülbelül a betegek 0,3%-a (1:300) rendelkezik a TPMT-gén két nem működő alléljével (homozigóta deficiens), így az ilyen betegek TPMT aktivitása alacsony, vagy egyáltalán nem észlelhető. A betegek körülbelül 10%-ában a TPMT-gén egy nem működő allélja található (heterozigóta), amely alacsony vagy közepes aktivitásszinthez vezet. A betegek 90%-a azonban a TPMT-gén két működő alléljével rendelkezik, így az aktivitásszintjük normális. Lehet olyan, egy körülbelül 2%-ot kitevő betegcsoport is, akiknek az aktivitásszintje nagyon magas. A fenotipizáló vizsgálatok a tiopurin nukleotidok szintjét határozzák meg, de a TPMT vörösvérsejtekben mérhető aktivitása is informatív lehet (lásd 4.4 pont). Elimináció 100 mg 35S-azatioprin per os beadását követően a radioaktivitás 50%-a a vizelettel ürül 24 órán keresztül, 12%-a pedig széklettel ürült 48 órát követően. A vizeletben kiválasztódó legfőbb vegyület az inaktív, oxidált metabolit, a tiohúgysav volt. A vizeletben csak kevesebb, mint a beadott anyag 2%-a választódott ki azatioprin vagy 6-MP formájában. Az azatioprin nagy extrakciós aránnyal rendelkezik;a teljes clearance-érték egészséges önkéntesekben nagyobb volt mint 3 l/perc. Az azatioprin vese-clearance-ével vagy felezési idejével kapcsolatban nem áll rendelkezésre adat. A 6-MP vese-clearance 191 ml/per/m2, felezési ideje 0,9 óra. Mercaptopurint, az azathioprin egyik metabolitját, azonosítottak a colostrumban, és a szoptató anyákban azathioprin-kezelést követően. Különleges betegcsoportok Idősek Nem végeztek specifikus vizsgálatokat idősekkel (lásd 4.2 pont). Túlsúlyos gyermekek és serdülők Egy Egyesült Államokban végzett klinikai vizsgálatban 18 (3-14 éves életkorú) gyermeket két egyenlő csoportba osztottak az alapján, hogy a testtömeg-testmagasság aránya a 75 percentilis alatt vagy felett volt. Minden gyermek fenntartó 6-MP-kezelésben részesült, és az adagot a testfelszínük alapján számolták ki. A 6-MP átlagos AUC(0-?) értéke a 75 percentilis feletti csoportban 2,4szer volt alacsonyabb a 75. percentilis alatti csoportban mért értéknél. Ezért a túlsúlyosnak tartott gyermekek esetében a dózistartomány magasabb értékeinek alkalmazására lehet szükség, ezért a kezelés szoros nyomon követése javasolt (lásd 4.2 pont). Vesekárosodás Az azatioprinnel végzett vizsgálatok a 6-MP farmakokinetikájában nem mutattak ki különbséget az urémiás és veseátültetett betegek között. Mivel keveset tudunk az azatioprin aktív metabolitjairól vesekárosodás esetén, ezért csökkent vesefunkcióval élő betegeknél megfontolandó az adag csökkentése (lásd 4.2 pont). Az azatioprin és/vagy metabolitjai a hemodialízis során ürülnek szervezetből; a radioaktív metabolitok mintegy 45%-a távozik a 8 órás dialízis során. Májkárosodás Az azatioprinnel három veseátültetett betegekből álló csoporttal végeztek vizsgálatot: az egyik csoportban nem állt fenn májbetegség, a másikban májkárosodás volt (de cirrhosis nem), míg a harmadikban májkárosodás és cirrhosis volt. A vizsgálat igazolta, hogy a 6-merkaptopurin általi expozíció a májbetegséggel nem rendelkező betegekhez képest 1,6-szor volt magasabb olyan betegeknél, ahol májkárosodás cirrhosis nélkül és 6-szor volt magasabb olyan betegeknél, ahol májkárosodás+ cirrhosis állt fenn. Éppen ezért meg kell fontolni az adag csökkentését olyan betegekben, akiknél a májműködés károsodott (lásd 4.2 pont). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Mutagenitás Az azathioprin mutagénnek bizonyult számos in vitro és in vivo genotoxicitási assayben. Karcinogenitás Az azathioprin hosszú távú karcinogenitási vizsgálatai lymphosarcomák megnövekedett incidenciáját mutatták, továbbá epithelialis tumorokat és carcinomákat egerekben és patkányokban, a humán terápiás dózis legfeljebb 2-szeresének dózisában, illetve az immunkomprimált egerekben alacsonyabb dózisokban. Reproduktív toxikológia Vemhes patkányokat, egereket és nyulakat az organogenesis ideje alatt 5-15 mg/ttkg/nap azatioprinnal kezelve, különböző súlyosságú magzati rendellenességek kialakulását észlelték. A teratogén hatás nyulakban 10 mg/ttkg/nap adagolásnál egyértelmű volt. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 100 db filmtabletta fehér, átlátszatlan PVC/Al buborékcsomagolásban és dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések Ha a filmbevonat érintetlen, az Imuran filmtabletták kezelése nem jelent kockázatot. Az Imuran tablettákat nem szabad összetörni vagy szétvágni, és amennyiben a bevonat sértetlen, kezelésükkor nem szükséges külön óvintézkedéseket foganatosítani. Az azatioprin tabletta ártalmatlanítását a veszélyes anyagok megsemmisítésére vonatkozó helyi szabályozásnak megfelelő módon kell végezni. Megjegyzés: ?? (két keresztes) Osztályozás: II./2 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25°C-on, a fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 5 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA ASPEN PHARMA TRADING LIMITED 3016 Lake Drive, Citywest Business Campus, Dublin 24 Írország 8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-665/02 (25 mg) OGYI-T-665/01 (50 mg) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1988. január 1. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2003. augusztus 22. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2024. január 29. 16 OGYEI/82075/2022 OGYEI/82079/2022 Várandósság,szopt.4.6 pont). Ha terhességi cholestasis lép fel, a készítmény előny-kockázat profiljának figyelembevételével eseti mérlegelés szükséges (esetleges visszavonás/adagcsökkentés). Vannak olyan egyének, akikben a tiopurin-metiltranszferáz (TPMT) enzim örökletesen hiányzik, ezért ők szokatlanul érzékenyek lehetnek az azatioprin myeloszupresszív hatására, és hajlamosak az azatioprin kezelés elindítását követően gyorsan kialakuló csontvelődepresszióra. Ezt a problémát súlyosbíthatja olyan gyógyszereknek az azatioprinnal történő együttes alkalmazása, amelyek gátolják a TPMT-t, mint például az olszalazin, a meszalazin vagy a szulfaszalazin. Azt is megfigyelték, hogy összefüggés lehet a csökkent TPMT aktivitás és a szekunder leukémia és myelodysplasia kialakulása között olyan betegekben, akik 6-merkaptopurint (az azatioprin aktív metabolitja) kapnak más citosztatikumokkal kombinációban (lásd 4.8 pont). Egyes laboratóriumok végeznek teszteket a TPMT hiányra, de ezek a nem minden esetben jelzik a súlyos toxicitás veszélyét. Ezért a vérkép szoros monitorozása továbbra is szükséges. Néhány laboratóriumban lehetőség van a TPMT-hiánnyal kapcsolatos próba elvégzésére, ugyanakkor ezen próbákról nem igazolták, hogy kimutatják a súlyos toxicitással kapcsolatban kockázattal bíró összes beteget. Ezért a vérkép szoros követése továbbra is szükséges. Az azatioprin adagját lehet, hogy csökkenteni kell, ha más, olyan gyógyszerrel kombinálják, amelynek elsődleges vagy másodlagos toxicitásaként mieloszuppresszió jelentkezik (lásd 4.5 pont). Túlérzékenység A 6-merkaptopurinra korábban feltételezhetően túlérzékenységi reakciót mutató betegek esetében nem javasolható az előanyagának (pro-drugjának), az azatioprinnek az alkalmazása, és fordítva, kivéve, ha a beteg túlérzékenysége allergológiai tesztekkel igazolódott a túlérzékenységet okozó gyógyszerre, és teszteredménye negatívnak bizonyult a másik gyógyszer esetében. Vese- és/vagy májkárosodás Az azatioprin hepatotoxikus, ezért a májfunkciót rutinszerűen ellenőrizni kell a kezelés során. Még gyakoribb ellenőrzés javasolt olyan betegek esetében, akik már korábban májbetegségben szenvedtek, vagy egyéb, potenciálisan hepatotoxikus kezelésben részesülnek. A beteget utasítani kell, hogy azonnal hagyja abba az azatioprin alkalmazását, ha látható sárgaság jelentkezik. Károsodott máj- és/vagy veseműködés fennállása esetén az azatioprint elővigyázatossággal kell alkalmazni. Ilyen betegek esetében meg kell fontolni az adag csökkentését, és a hematológiai választ gondosan monitorozni kell (lásd 4.2 pont). Lesch-Nyhan-szindróma Korlátozott mennyiségű bizonyíték arra mutat, hogy az azatioprinnak nincs kedvező hatása hipoxantin-guanin-foszforiboziltranszferáz-hiányban (Lesch-Nyhan szindróma) szenvedő betegeknél. Tekintettel az anyagcserezavarra, ezeknek a betegeknek nem ajánlatos azatioprint rendelni. Immunszuppresszív szerek együttadása Azokban a betegekben, akik többféle immunszuppresszív szert kapnak, fennáll a túlzott immunszuppresszió veszélye, ezért a fenntartó kezelést a legalacsonyabb hatékony dózisszinten kell tartani. UV sugárzás Mint általában, olyan betegeknél, akiknél fokozott a bőrrák kockázata, kerülni kell a napfényt és az UV fényt, védőöltözék viselésével és magas faktorú fényvédőszer alkalmazásával. NUDT15 génvariánssal rendelkező betegek Az öröklött NUDT15 génmutációval rendelkező betegeknél a hagyományos adagolású tiopurin-kezelés miatt magasabb a súlyos azatioprin-toxicitás, mint például a korai leukopenia és alopecia kockázata. Náluk általában dóziscsökkentésre van szükség, különösen azoknál, akik a NUDT15 génvariánsra nézve homozigóták (lásd 4.2 pont). A NUDT15 c.415C > T gyakorisága etnikai variabilitást mutat: körülbelül 10% a kelet-ázsiaiak, 4% a hispánok, 0,2% az európaiak és 0% az afrikaiak között. Minden esetben szükséges a vérkép szoros monitorozása. Ribavirin A ribavirin és az azatioprin egyidejű alkalmazása nem javasolt. A ribavirin csökkentheti az azatioprin hatásosságát és növelheti annak toxicitását (lásd 4.5 pont). Anyagcsere- és táplálkozási zavarok A purinanalógok, azatioprin és merkaptopurin alkalmazása gátolhatja a niacin képződését, ami nikotinsavhiányhoz (pellagrához) vezethet. Az azatioprin alkalmazásával összefüggésben, elsősorban gyulladásos bélbetegségben (IBD) szenvedő betegeknél (Crohn-betegség, colitis ulcerosa) néhány esetben jelentették. A pellagra diagnózisára olyan betegnél kell gondolni, akinél helyi pigmentált kiütések (dermatitis), gasztroenteritis (hasmenés), vagy neurológiai károsodás - beleértve a kognitív hanyatlást (demencia) is - jelentkezik. Az adagolás módosítása vagy a kezelés abbahagyása esetén meg kell kezdeni a szükséges niacin/nikotinamid-kezelést. Varicella zoster vírus fertőzés (lásd még 4.8 pont) A varicella zoster vírus okozta fertőzések (VZV; varicella, herpes zoster) súlyosbodhatnak immunszupresszív szerek alkalmazása során. Ezért óvatosan kell eljárni, a következők szerint: Az immunszupresszív kezelés megkezdése előtt tisztázni kell, volt-e a beteg anamnézisében VZV fertőzés. A korábbi expozíció meghatározását segítheti a szerológiai vizsgálat. Azok a betegek, akik anamnézisében nincs VZV expozíció, kerüljék az érintkezést bárányhimlős vagy övsömörös személyekkel. VZV-nek kitett betegek esetében fokozott elővigyázatosság szükséges, hogy elkerüljék a bárányhimlő vagy övsömör kifejlődését, és mérlegelni kell a passzív immunizálást varicella-zoster immunglobulinnal. Ha a betegnek VZV fertőzése van, meg kell tenni a szükséges lépéseket (mint pl. az antivirális kezelés és szupportív terápia). Hepatitis B (lásd 4.8 pont) A hepatitis B hordozók (a hepatitis B felszíni antigénre (HBsAg) 6 hónapon túl pozitív betegek), vagy a kórelőzményben dokumentáltan hepatitis B fertőzésen átesett betegek, akik immunszupresszív terápiában részesülnek, a HBV replikáció reaktivációjának kockázatát viselik, mely tünetmentes szérum HBV DNS és ALT (GOT) szint emelkedéssel jár. Ez esetben figyelembe kell venni a vonatkozó terápiás ajánlásokat a profilaktikus orális anti-HBV kezelést illetően. Progresszív multifocalis leucoencephalopathia (PML) A PML a JC-vírus által okozott opportunista fertőzés, amelyet olyan betegek esetében jelentettek, akiket az azatioprinnal kombinációban más immunszuppresszív szerrel kezeltek. Az immunszuppresszív terápiát azonnal fel kell függeszteni, ha a PML-re gyanús első tünetek vagy jelek jelentkeznek, továbbá megfelelő vizsgálatokat kell végezni a diagnózis felállítása érdekében (lásd 4.8 pont). Mutagén hatás Kromoszóma-eltéréseket mutattak ki mind az azatioprinnal kezelt férfi-, mind a nőbetegekben. Nehéz megítélni, hogy ezen rendellenességek kialakulásában mekkora az azatioprin szerepe. Az azatioprinnal kezelt betegek esetében kromoszóma-eltéréseket mutattak ki a betegek leszármazottjainak limfocitáiban, amelyek egyébként idővel eltűntek. A rendkívül ritka esetektől eltekintve az azatioprinnal kezelt betegek leszármazottaiban fizikális eltérésre vonatkozó egyértelmű bizonyítékot nem találtak. Az azatioprin és a hosszú hullámhossztartományú ultraibolya fény tekintetében igazolták, hogy szinergista klasztogén hatás lép fel a különféle rendellenességek miatt azatriopinnal kezelt betegekben. Hatás a fertilitásra Az azatioprin kezelés emberi termékenységre gyakorolt hatása nem ismert, de a jelentésekben beszámoltak a kezelést követő sikeres apaságról/anyaságról. Több vizsgálatban számoltak be arról, hogy az azatioprin szokásos dózisban valószínűleg nincs hatással a férfiak nemzőképességére. Azoknál a fogamzóképes férfi- és nőbetegeknél, akiknek krónikus veseelégtelensége a sikeres szervátültetéssel és azatioprin kezeléssel enyhült, mindkét nemnél javult a termékenység. Mutagenitás és karcinogenitás (lásd még 4.8 pont) Immunszuppresszív, köztük azatioprin kezelésben részesülő betegeknél fokozott a limfoproliferatív betegségek és egyéb malignus folyamatok, különösen a bőrrákok (melanóma és non-melanóma), a szarkómák (Kaposi és non-Kaposi) és az in situ méhnyakrák kialakulásának a kockázata. A fokozott kockázat valószínűleg az immunszuppresszió mértékével és időtartamával van összefüggésben. Beszámoltak arról, hogy az immunszuppresszió megszakítása a limfoproliferatív betegség részleges regressziójához vezethet. A többféle immunszuppresszív gyógyszert (köztük tiopurinokat) tartalmazó kezelést ezért körültekintően kell alkalmazni, mivel az limfoproliferatív betegségekhez vezethet, amikkel összefüggésben egyes esetekben halálesetekről számoltak be. Több immunszuppresszáns kombinációja egyidejűleg adva fokozza az Epstein-Barr vírushoz (EBV) társuló limfoproliferatív betegségek kockázatát. Makrofág aktivációs szindróma A makrofág aktivációs szindróma (MAS) egy ismert, életveszélyes betegség, amely autoimmun betegségekben, főként gyulladásos bélbetegségben (IBD) szenvedő betegeknél alakulhat ki, és a merkaptopurin kezelés fokozhatja a beteg fogékonyságát erre az állapotra. Amennyiben MAS jelentkezik, vagy annak gyanúja merül fel, a kivizsgálást és a kezelést a lehető leghamarabb el kell kezdeni, és az azatioprin kezelést fel kell függeszteni. Az orvosoknak figyelniük kell a fertőzések, például az EBV és a citomegalovírus (CMV) tüneteire, mivel ezek a MAS ismert kiváltói. Xantin-oxidáz gátlók Allopurinol, oxipurinol és/vagy thiopurinol azathioprinnal történő együttadásakor az azathioprin dózisát az eredeti dózis negyedére kell csökkenteni (lásd 4.2 és 4.5 pontok). Neuromuszkuláris blokkolók Fokozott elővigyázatosság szükséges az azatioprin és neuromuscularis blokkolók mint pl. atrakurium, rokurónium, ciszatrakurium vagy szuxametonium (más néven szukcinilkolin) párhuzamos alkalmazásakor (lásd 4.5 pont). Műtét előtt az aneszteziológusnak ellenőriznie kell, hogy a beteg szed-e azatioprint. Laktóz A készítmény laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Vakcinák Az azatioprin immunszuppresszív hatása atípusos és potenciálisan káros válaszreakciót eredményez élő vakcinák esetében. Ezért az azatioprin kezelésben részesülő betegeknél nem javasolt élő vakcinák alkalmazása a kezelésük befejezését követő legalább 3 hónapon belül (lásd 4.4 pont). Az elölt kórokozókat tartalmazó vakcinák esetében csökkent válaszkészség valószínű, amelyhez hasonlót egyébként hepatitis B vakcinát kapott olyan betegeknél észleltek, akiket azatioprin és kortikoszteroidok kombinációjával kezeltek. Egy kisebb klinikai vizsgálat azt jelezte, hogy az azatioprin hagyományos terápiás adagjának alkalmazása nem hat károsan a polivalens pneumococcus vakcinával kapcsolatos válaszkészségre. Ezt a válaszkészséget a specifikus tokellenes antitest-koncentráció átlagértékével vizsgáltak. Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek hatása az azatioprinra Ribavirin A ribavirin az inozin-monofoszfát-dehidrogenáz (IMPDH) nevű enzimet gátolja, ami az aktív 6-tioguanin nukleotidok csökkent képződéséhez vezet. Súlyos mieloszuppressziót jelentettek az azatioprin és a ribavirin egyidejű alkalmazása után, ezért az egyidejű alkalmazás nem javasolt (lásd 4.4 és 5.2 pont). Citosztatikus/mieloszuppreszív szerek Amikor lehet, kerülni kell a citosztatikus gyógyszerek, vagy a potenciálisan mieloszuppresszív hatású gyógyszerek, úgymint a penicillamin egyidejű alkalmazását. Az azatioprinnel és a trimethoprim/sulfamethoxazol kapcsolatban ellentmondásos klinikai beszámolók vannak ezek kölcsönhatásáról és a következményes súlyos hematológiai eltérésekről (lásd 4.4 pont). Olyan esetekről is beszámoltak, amelyekben hematológiai eltérések kialakulását feltételezik az azatioprin és az ACE-gátlók egyidejű alkalmazásával kapcsolatban. Úgy vélik, hogy a cimetidin és az indometacin mieloszuppresszív hatású lehet, amely hatást tovább súlyosbíthatja az azatioprin egyidejű alkalmazása. Allopurinol/oxipurinol/tiopurinol és egyéb xantin-oxidáz gátlók Az allopurinol, oxipurinol és a tiopurinol gátolja a xantin-oxidáz enzim működését, ezáltal csökken a biológiailag aktív 6-tioinozinsav átalakulása a biológiailag inaktív 6-tiourinsavvá. Allopurinol, oxipurinol és/vagy tiopurinol 6-merkaptopurinnal vagy azatioprinnel, történő együttadásakor a 6-merkaptopurin és az azatioprin adagját az eredeti dózis negyedére kell csökkenteni (lásd 4.2 pont). Klinikai vizsgálatokból származó adatok alapján az egyéb xantin-oxidáz-gátlók, mint például a febuxosztát, megnyújthatják az azatioprin hatástartamát, ami feltehetően növeli a csontvelőszuppressziót. Egyidejű alkalmazásuk nem ajánlott, mivel a rendelkezésre álló adatok nem elegendők az azatioprin megfelelő dóziscsökkentésének meghatározásához. Aminoszalicilátok In vitro és in vivo bizonyítékok vannak arra, hogy az aminoszalicilsav-származékok (pl. olszalazin, meszalazin vagy szulfalazin) gátolják a TPMT-enzimet. Ezért, ha az azatioprint aminoszalicilsav-származékokkal egyidejűleg alkalmazzák, akkor meg kell fontolni az azatioprin kisebb adagban történő alkalmazását (lásd 4.4 pont). Metotrexát A metotrexát (20 mg/m2, per os) 31%-kal növelte a 6-merkaptopurin AUC-értékét, a metotrexát (2 vagy 5 g/m2, intravénásan) 69 és 93%-kal növelte a 6-merkaptopurin AUC-értékét. Ezért, ha az azatriopint nagy adagú metotrexáttal egyidejűleg alkalmazzák, akkor az adagot úgy kell módosítani, hogy a megfelelő fehérvérsejtszám biztosítva legyen. Infliximab Az azatioprin és az infliximab közötti kölcsönhatást figyeltek meg. A folyamatos azatioprin kezelésben részesülő betegeknél az inflixamb infúziót követő első néhány hét során átmeneti emelkedést tapasztaltak a 6-TGN (6-tioguanin nukleotid, az azatioprin aktív metabolitja) szintjében, és csökkenést az átlagos fehérvérsejtszámban, ami három hónap elteltével visszatért a korábbi szintekre. Neuromuszkuláris blokkolók Klinikai bizonyítékok szerint az azatioprin gátolja a nem depolarizáló izomrelaxánsok hatását. A vizsgálati adatok megerősítették, hogy az azatioprin visszafordítja a nem depolarizáló szerek által okozott neuromuscularis blokádot, és felerősíti a depolarizáló szerek által okozott neuromuscularis blokádot (lásd 4.4 pont). Az azatioprin hatása más gyógyszerekre Véralvadásgátlók A warfarin és acenokumarol véralvadásgátló hatásának gátlásáról számoltak be azatioprinnel történő egyidejű alkalmazása esetén, ezért lehet, hogy a véralvadásgátlókat nagyobb adagban kell alkalmazni. Amennyiben a véralvadásgátlókat azatioprinnel egyidejűleg alkalmazzák, akkor javasolt a véralvadási vizsgálatok eredményeinek szoros nyomon követése. 4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Termékenység Az azatioprin kezelés emberi termékenységre gyakorolt hatása nem ismert, de a jelentésekben beszámoltak a kezelést követő sikeres apaságról/anyaságról. Több vizsgálatban számoltak be arról, hogy az azatioprin szokásos dózisban valószínűleg nincs hatással a férfiak nemzőképességére (lásd 4.4 pont). Terhesség Kimutatták, hogy az azatioprin és metabolitjai transzplacentárisan és a magzatburkon keresztül jelentős mértékben kerülnek át az anyából a magzatba. Azatioprin nem adható a terhesség ideje alatt - illetve ha a teherbeesés valószínű - a kezelés várható előnyeinek és lehetséges kockázatának gondos mérlegelése nélkül. Emberben egybehangzóak az azatioprin teratogenitására vonatkozó adatok. Mint minden citotoxikus kemoterápia esetében, megfelelő fogamzásgátlási módszereket kell tanácsolni, ha bármelyik fél azatioprint kap. Intrauterin növekedési retardatiót, koraszülést és alacsony születési súlyt jelentettek maternális azathioprin-expozíciót követően, különösen corticosteroidok kombinációjával. Spontán abortuszokat is megfigyeltek, akár az anya, akár az apa kapta a kezelést. Terhességük alatt végig azatioprinnal kezelt anyák újszülöttjeinek egy részében leukopénia és/vagy trombocitopénia kialakulását figyelték meg. A terhesség alatt különös gondossággal kell a hematológiai mellékhatásokat figyelni. Azatioprinnal kezelt betegek gyermekeinek limfocitáiban idővel megszűnő kromoszóma rendellenességeket mutattak ki. Rendkívül ritka esetek kivételével nem figyelték meg a rendellenesség kétségtelen szomatikus bizonyítékait az Imurannal kezelt betegek utódaiban (lásd még 4.6 pont). Kimutatták, hogy az azatioprin és a hosszú hullámú ultraibolya sugárzás szinergikus klasztogén hatású olyan betegeknél, akiket különféle betegségek miatt azatioprinnal kezeltek. Az azatioprin-terápiával összefüggésben esetenként terhességi cholestasisról számoltak be. A korai diagnózis és az azatioprin abbahagyása minimalizálhatja a magzatra gyakorolt hatást. Mindazonáltal, ha a terhességi cholestasis beigazolódik, gondosan mérlegelni kell a terápia előnyét a nőre nézve, valamint a magzatra gyakorolt hatást (lásd 4.4 pont). Szoptatás Az azatioprin kezelést kapó nők colostrumában és anyatejében 6-merkaptopurint mutattak ki. Az azatioprin-kezelésben részesülő anyák esetében javasolt a szoptatás mellőzése. | 
