Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció előretöltött fecskendőben. Tiszta, sárga oldat. 4 KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóSandoz Hungária Kereskedelmi Kft. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Az oldatos injekció 20 mg metotrexátot tartalmaz (21,94 mg metotrexát-dinátrium formájában) milliliterenként. 7,5 mg metotrexátot tartalmaz egy 0,375 ml oldatos injekciót tartalmazó előretöltött fecskendőben. 10 mg metotrexátot tartalmaz egy 0,5 ml oldatos injekciót tartalmazó előretöltött fecskendőben. 12,5 mg metotrexátot tartalmaz egy 0,625 ml oldatos injekciót tartalmazó előretöltött fecskendőben. 15 mg metotrexátot tartalmaz egy 0,75 ml oldatos injekciót tartalmazó előretöltött fecskendőben. 17,5 mg metotrexátot tartalmaz egy 0,875 ml oldatos injekciót tartalmazó előretöltött fecskendőben. 20 mg metotrexátot tartalmaz egy 1 ml oldatos injekciót tartalmazó előretöltött fecskendőben. 22,5 mg metotrexátot tartalmaz egy 1,125 ml oldatos injekciót tartalmazó előretöltött fecskendőben. 25 mg metotrexátot tartalmaz egy 1,25 ml oldatos injekciót tartalmazó előretöltött fecskendőben. 27,5 mg metotrexátot tartalmaz egy 1,375 ml oldatos injekciót tartalmazó előretöltött fecskendőben. 30 mg metotrexátot tartalmaz egy 1,5 ml oldatos injekciót tartalmazó előretöltött fecskendőben. Ismert hatású segédanyagok: Az oldatos injekció 1 ml-enként 0,18 mmol/ml nátriumot tartalmaz (4,13 mg/ml nátrium). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Nátrium-klorid Nátrium-hidroxid a pH beállításához Injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok - Aktív rheumatoid arthritis felnőtt betegeknél. - Juvenilis idiopathiás arthritis (JIA) súlyos, aktív polyarthritises formái, ha a nem-szteroid gyulladásgátlókra (NSAID-okra) adott válasz nem megfelelő. - Súlyos, nehezen kezelhető, mozgáskorlátozottságot okozó psoriasis, mely konvencionális kezelésre (pl. fototerápia, PUVA, és retinoidok) nem megfelelő módon reagál, valamint súlyos arthritis psoriatica felnőtt betegeknél. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Fontos figyelmeztetés az Ebetrexat injekció (metotrexát) adagolására vonatkozóan: A rheumathoid arthritis, juvenilis idiopathiás arthritis (JIA) és psoriasis kezelése során az Ebetrexat injekciót (metotrexátot) csak hetente egyszer szabad alkalmazni. Az adagolási hibák az Ebetrexat injekció (metotrexát) alkalmazása során súlyos nemkívánatos reakciók kialakulásához vezethetnek, beleértve a halált is. Kérjük, nagyon alaposan olvassa el az alkalmazási előírásnak ezt a pontját. Az Ebetrexat injekciót csak olyan orvosok írhatják fel, akik tapasztalattal rendelkeznek a metotrexát alkalmazásával kapcsolatban, és teljesen mértékben ismerik a metotrexát-kezelés kockázatait. Az Ebetrexat injekció hetente egyszer alkalmazható! A betegnek nyomatékosan fel kell hívni a figyelmét arra, hogy az Ebetrexat injekciót kizárólag hetente egyszer szabad alkalmazni. Ajánlott a hét egyik napját "injekciós napnak" kijelölni. A betegeknek meg kell mutatni és meg kell tanítani a metotrexát öninjekciózásának megfelelő technikáját. Az első Ebetrexat injekciót közvetlen orvosi felügyelet mellett kell beadni. A készítmény adagolása rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél A javasolt kezdő dózis 7,5 mg metotrexát hetente egyszer, szubkután, intramuszkulárisan vagy intravénásan beadva. A betegség egyéni aktivitásától és a gyógyszer-toleranciától függően a kezdeti adag fokozatosan, 2,5 mg/hét dózissal növelhető. A heti dózis a 25 mg-ot általában nem haladhatja meg. A 20 mg/hét adagnál magasabb dózisok mellett azonban kifejezetten nőhet a toxicitás, különösen a csontvelő-szuppresszió. A kezelésre adott válasz körülbelül 4-8 hét után várható. A kívánt terápiás eredmény elérése után a dózist lépcsőzetesen a lehető legalacsonyabb még hatékony fenntartó adagra kell csökkenteni. Adagolás gyermekeknél és 16 év alatti serdülőknél a juvenilis idiopathiás arthritis polyarthritises formáiban A javasolt dózis 10-15 mg/testfelszín m2 (BSA) hetente egyszer. A kezelésre nem reagáló esetekben a heti dózist legfeljebb 20 mg/testfelszín m2/hét-ig lehet emelni. A dózis emelése esetén azonban gyakoribb ellenőrzésre van szükség. Mivel a gyermekeknél és serdülőknél történő intravénás kezeléssel kapcsolatos tapasztalatok korlátozottak, a parenterális alkalmazás a szubkután és intramuszkuláris injekcióra korlátozódik. JIA-ban szenvedő betegeket mindig gyermekek/serdülők kezelésére szakosodott reumatológiai szakrendelésre kell irányítani. 3 éves kor alatti gyermekeknél, az alkalmazás a biztonságosságra és a hatásosságra vonatkozó adatok elégtelensége miatt nem javasolt. Adagolás a psoriasis vulgaris súlyos formáiban és arthritis psoriaticában szenvedő betegeknél: Egy héttel a kezelés megkezdése előtt 5-10 mg teszt dózis parenterális adása javasolt az idiosyncrasiás mellékhatások megállapítása céljából. A javasolt kezdő dózis 7,5 mg metotrexát hetente egyszer, szubkután, intramuszkulárisan vagy intravénásan adagolva. Az adag szükség szerint emelhető, de a heti maximális metotrexát-dózis nem haladhatja meg a 25 mg-ot. A 20 mg/hét adagnál nagyobb dózisok mellett azonban, jelentősen fokozódhat a toxicitás, különösen a csontvelő-szuppresszió. A kezelésre adott válasz általában körülbelül 2-6 hét múlva várható. A kívánt terápiás eredmény elérése után a dózist lépcsőzetesen a lehető legalacsonyabb még hatékony fenntartó adagra kell csökkenteni. Az adag szükség szerint emelendő, de a heti maximális metotrexát-dózis általában nem haladhatja meg a 25 mg-ot. Néhány kivételes esetben, klinikailag magasabb dózis is indokolt lehet, de a heti maximális metotrexát-dózis nem haladhatja meg a 30 mg-ot, mivel a toxicitás jelentősen növekedni fog. Vesekárosodás és májkárosodás Az Ebetrexat injekciót fokozott óvatossággal kell adni vesekárosodásban szenvedő betegeknek. Az adagot az alábbiak szerint kell módosítani: Kreatinin-clearance (ml/perc) A teljes dózis hány %-át kell beadni > 50 100% 20-50 50% < 20 az Ebetrexat injekciót tilos alkalmazni Aktuálisan fennálló vagy korábbi súlyos májbetegség - különösen alkohol okozta májkárosodás - esetén a metotrexát csak nagyfokú körültekintéssel, vagy egyáltalán nem alkalmazható. Ha a bilirubin-koncentráció magasabb, mint 5 mg/dl (85,5 µmol/l), a metotrexát alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Idősek Idős betegek esetében, a magasabb életkorral együtt járó csökkent máj- és veseműködés, valamint az alacsonyabb folát-tartalékok miatt, mérlegelni kell az adag csökkentését. Adagolás harmadik folyadéktérrel (pleurális folyadékgyülem, ascites) rendelkező betegeknél: Mivel a metotrexát felezési ideje a normál érték négyszeresére is emelkedhet harmadik folyadéktér kialakulása esetén, ezért ilyen betegeknél a dózis csökkentése, vagy esetenként a metotrexát-kezelés megszakítása lehet szükséges (lásd 5.2 és 4.4 pont). Az alkalmazás időtartama és módja Ez a gyógyszer kizárólag egyszeri felhasználásra való. Az Ebetrexat 20 mg/ml oldatos injekció szubkután, intramuszkuláris vagy intravénás injekció formájában (gyermekeknek és serdülőknek csak szubkután vagy intramuszkulárisan) adható be. Felnőtteknek az intravénás injekciót bólusban kell beadni. Lásd még 6.6 pont. A terápia teljes időtartamát a kezelőorvos határozza meg. Beadás előtt az injekciós oldatot vizuálisan ellenőrizni kell. Csak tiszta, gyakorlatilag részecskéktől mentes, oldatot szabad felhasználni. A metotrexát bőrrel vagy nyálkahártyával történő érintkezését kerülni kell! Szennyeződés esetén az érintett területeket bő vízzel azonnal le kell öblíteni! Lásd 6.6 pont! A rheumatoid arthritis, juvenilis idiopathiás arthritis, súlyos psoriasis vulgaris és arthritis psoriatica Ebetrexat injekcióval történő kezelése hosszú távú kezelést jelent. Rheumatoid arthritis A terápiás válasz a rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél 4-8 hét után várható. A tünetek a kezelés abbahagyása után visszatérhetnek. Psoriasis vulgaris és arthritis psoriatica súlyos esetei A terápiás válasz általában 2-6 hét után várható. A klinikai képtől és a laboratóriumi paraméterek változásaitól függően a terápia ezután folytatandó vagy megszüntetendő. Megjegyzés: A terápia során orális alkalmazásról parenterális adagolási módra történő áttéréskor szükségessé válhat az adag csökkentése, mivel a metotrexát per os alkalmazás után a gyógyszer biohasznosulása variabilis. Az érvényes kezelési irányelveknek megfelelően mérlegelhető a folsav- vagy folinsav-pótlás. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok Az Ebetrexat 20 mg/ml oldatos injekció ellenjavallt: - a metotrexáttal vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely más segédanyagával szembeni túlérzékenység, - súlyos májelégtelenség, ha a bilirubin szérumkoncentráció ?5 mg/dl (85,5 µmol/l) (lásd 4.2 pont), - alkohol abúzus, - súlyos veseelégtelenség (kreatinin-clearance < 20 ml/perc), vagy a szérum kreatininszint 2 mg/dl felett van (lásd 4.2 és 4.4 pont), - meglévő dyscrasia a vérben, mint pl. csontvelő-hypoplasia, leukopenia, thrombocytopenia vagy jelentős anaemia, - immundeficiencia, - súlyos, akut vagy krónikus fertőzések, például tuberculosis, HIV - stomatitis, szájüregi fekélyek és ismert aktív gastrointestinalis fekélybetegség, - terhesség és szoptatás (lásd 4.6 pont), - egyidejű élő vakcinával történő oltás. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A betegeket egyértelműen tájékoztatni kell arról, hogy az injekciót hetente egyszer, és nem naponta kell alkalmazni. A metotrexát helytelen alkalmazása súlyos, akár potenciálisan fatális kimenetelű mellékhatásokhoz vezethet. Az egészségügyi személyzet és a betegek részére egyértelmű tájékoztatást kell adni. Főleg idősebb betegeknél fordult elő olyan halálos kimenetelű helytelen alkalmazás, amikor véletlenül a heti adagot egy nap alatt kapták meg. A májra gyakorolt potenciális toxikus hatása miatt a metotrexát-kezelés alatt egyéb hepatotoxicus gyógyszer nem adható, kivéve, ha az feltétlenül szükséges; továbbá kerülendő vagy nagymértékben csökkentendő az alkoholfogyasztás (lásd 4.5 pont). Veseműködés Kockázati tényezők fennállása, mint például vesekárosodás esetén, már határértékeknél is, nem-szteroid antiflogisztikumok egyidejű alkalmazása nem ajánlott (fokozhatja a toxicitást). Vesekárosodásban szenvedő betegeknél a metotrexát-kezelés csak fokozott óvatossággal és a metotrexát lassú eliminációja miatt alacsonyabb dózisokban alkalmazható (lásd 4.2 pont). Mivel a metotrexát főként a vesén keresztül választódik ki, vesekárosodás esetén várhatóan megemelkedik a szérumkoncentrációja, amely olyan súlyos mellékhatásokat eredményezhet, mint a vesekárosodás, vagy akár a veseelégtelenség. Nem-szteroid gyulladáscsökkentőkkel történő egyidejű alkalmazás esetén súlyos, köztük letális kimenetelű mellékhatásokat jelentettek. A metotrexát-kezelés alatt előfordulhat a vesefunkció károsodásának súlyosbodása, amely bizonyos laboratóriumi értékek emelkedésével jár (a vér kreatinin-, karbamid- és húgysavszintje). Gyomor-bélrendszeri toxicitás Az olyan állapotok, melyek dehidrációhoz vezetnek (hányás, hasmenés, stomatitis) a hatóanyagszint emelkedése révén fokozhatják a metotrexát toxicitását. Ezekben az esetekben a metotrexát-kezelést a tünetek megszűnéséig fel kell függeszteni. Metotrexát és pleurális folyadékgyülem/ascites Azoknál a betegeknél, akiknek testüregeiben kóros folyadékgyülem alakul ki ("harmadik folyadéktér"), mint pl. ascites vagy mellkasi folyadékgyülem, a metotrexát plazmafelezési ideje megnő, ami nem várt toxicitást eredményez. A metotrexát-kezelés megkezdése előtt a mellkasi és hasűri folyadékgyülemet le kell csapolni. Általában fokozott figyelem szükséges inzulindependens diabetes mellitusban, valamint a pulmonális funkciók károsodásában szenvedő betegeknél. Fertőzések, illetve immunológiai állapotok Az immunrendszerre gyakorolt lehetséges hatása miatt a metotrexát a vakcinák által kiváltott válaszreakciót és a vizsgálati tesztek (immunválaszt jelző immunológiai vizsgálatok) eredményét meghamisíthatja. Élő vakcinákkal ezért tilos beoltani a betegeket a metotrexát-kezeléssel egyidejűleg. Metotrexáttal kezelt betegeknek adott hímlő védőoltás beadása után tehénhímlő-fertőzés terjedését jelentették. Metotrexát által kiváltott hepatitis B-fertőzés reaktivációját vagy hepatitis C-fertőzés súlyosbodását jelentették, néhány esetben halálos kimenetellel. Néhány esetben előfordult a hepatitis B-fertőzés reaktivációja a metotrexát-kezelés felfüggesztése után. Kórtörténetükben hepatitis B- vagy C-fertőzéssel rendelkező betegeknél a klinikailag már korábban fenálló májbetegség kiértékeléséhez klinikai és laboratóriumi vizsgálatokat kell végezni. Ennek eredményeképpen a metotrexát-kezelés néhány betegnél nem megfelelőnek bizonyulhat. Inaktív, krónikus fertőzések (pl. herpes zoster, tuberkulózis) fennállása esetén különös óvatosságra van szükség, mivel ezek aktiválódhatnak. A metotrexát-kezelés alatt opportunista fertőzések, mint pl. pneumocystis carinii pneumonia, előfordulhatnak, melyek akár letális kimenetűek is lehetnek. Pulmonális toxicitás Metotrexát-kezelés alatt előfordulhatnak pulmonális szövődmények, mellkasi folyadékgyülem, alveolitis vagy pneumonitis, olyan tünetekkel, mint az általános rossz közérzet, száraz, inproduktív köhögés, dsypnoe vagy nyugalmi dyspnoe, köhögés, mellkasi fájdalom, láz, hypoxaemia, mellkasi röntgennel kimutatható infiltratio, melyek súlyos, akár halálos kimenetelű szervi károsodás jelei lehetnek, A metotrexát által előidézett pulmonális megbetegedések, - mint a pneumonitis - a terápia bármely szakaszában kialakulhatnak, nem mindig teljes mértékben visszafordíthatóak és már minden dózisszint mellett beszámoltak róluk (beleértve a 7,5 mg/hét alacsony dózist is). Amennyiben felmerül ilyen szövődmények gyanúja, a metotrexát-kezelést azonnal fel kell függeszteni és szükséges a fertőzésektől való megkülönböztetésük (beleértve a pneumoniát). Ezenfelül a reumatológiai és ezzel összefüggő javallatokban alkalmazott metotrexát esetében pulmonalis alveolaris haemorrhagiát jelentettek. Ehhez az eseményhez vasculitis és más kísérő betegségek is társulhatnak. Pulmonalis alveolaris haemorrhagia gyanúja esetén a diagnózis igazolása érdekében azonnali kivizsgálás elvégzése mérlegelendő. Bőrtoxicitás Előfordultak olyan súlyos, néhány esetben végzetes kimenetelű allergiás reakciók, mint a Stevens- Johnson szindróma, toxicus epidermalis necrolysis (Lyell-szindróma). A korábbi irradiáció okozta dermatitis és a nap által okozott leégés kiújulhat a metotrexát-terápia során (úgynevezett "recall reakció"). Az ultraibolya sugárzás és a metotrexát-terápia együttes alkalmazása a psoriasisos léziók exacerbációjához vezethet. Alacsony dózisú metotrexáttal kezelt betegeknél rosszindulatú lymphomák alakulhatnak ki; amelyek a metotrexát-kezelés felfüggesztésével visszafejlődnek. Amennyiben a lymphomák nem mutatnak spontán regressziót, citotoxikus kezelés szükséges. A legújabb vizsgálatok nem támasztják alá a metotrexát-kezelés alatti limfómák előfordulásának megnövekedett gyakoriságát. Metotrexát intravénás alkalmazása végzetes kimenetelű akut encephalitist (agyvelőgyulladás) és akut encephalopathiát (agyvelőbántalom) eredményezhet. Progresszív multifocalis leukoencephalopathia (PML) A metotrexáttal - főként más immunszuppresszív gyógyszerekkel kombinálva - kezelt betegeknél progresszív multifocalis leukoencephalopathia (PML) eseteit jelentették. A PML halálos kimenetelű lehet, és figyelembe kell venni az újonnan kialakuló vagy súlyosbodó neurológiai tüneteket mutató, immunszuppresszált betegek differenciáldiagnosztikájában. Alkalmazása időseknél Főleg idősebb betegeknél fordult elő olyan halálos kimenetelű helytelen alkalmazás, amikor véletlenül a heti adagot egy nap alatt kapták meg. Különösen az idős betegeknél kell rövid időközönként vizsgálni, hogy nem lépnek-e fel a toxicitás korai jelei. A metotrexát dózisát az idősebb kornak, valamint a csökkent máj- és vesefunkciónak megfelelően kell meghatározni (lásd 4.2 pont). Gyermekek és serdülők Gyermekek és serdülők esetében a metotrexát-kezelést csak olyan szakorvos kezdeményezheti és felügyelheti, aki elegendő tapasztalattal rendelkezik a kialakult betegség diagnosztizálásában és kezelésében. Termékenység és terhesség Termékenység Beszámoltak arról, hogy a metotrexát embernél oligospermiát, menstruációs zavarokat, amenorrhoeát okoz a kezelés alatt, és rövid ideig a kezelés befejezése után, ezen felül csökkenti a termékenységet, mivel alkalmazása során hatással van a hímivarsejtek és a petesejtek képződésére - úgy tűnik, ezek a hatások a kezelés leállítása után visszafordíthatóak. Teratogenitás - reproduktív kockázat A metotrexát embernél embriotoxikus, vetélést és magzati fejlődési rendellenességeket okoz. Ezért a fogamzóképes nőbetegekkel meg kell beszélni a reprodukcióra, a vetélésre és a veleszületett fejlődési rendellenességekre gyakorolt hatások lehetséges kockázatait (lásd 4.6 pont). Az Ebetrexat 20 mg/ml oldatos injekció alkalmazása előtt ki kell zárni a terhességet. Nemileg érett életkorban levő nők kezelése esetén a kezelés során és azt követően még legalább hat hónapig hatékony fogamzásgátlásról kell gondoskodni. A fogamzásgátlásról férfiakra vonatkozóan a 4.6 pont ad tájékoztatást. Javasolt vizsgálatok és biztonsági intézkedések: Metotrexát-kezelés alatt a betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani azért, hogy a mérgezés tüneteit időben észrevegyék. A metotrexát-kezelés megkezdése előtt: * teljes vérkép kvalitatív vérképpel és thrombocytaszám-meghatározással, * májenzim- [GPT (ALAT), GOT (ASAT)], bilirubinszint, * szérumalbuminszint, * szükség esetén mellkasröntgen, * vesefunkciók vizsgálata (szükség esetén kreatinin-clearance-szel), * hepatitis szerológia (A, B, C), * amennyiben szükséges, a tuberkulózis kizárása. A terápia ideje alatt (az első két hétben hetente, majd az azt követő hónapban kéthetente, utána a leukocytaszámtól és a beteg állapotától függően legalább havonta egyszer a következő 6 hónapban, és utána legalább háromhavonta): Dózisemeléskor vagy a vér megemelkedett gyógyszer-koncentrációja esetében (pl. dehidráció miatt megnövekedett methotrexát-toxicitás) is mérlegelni kell az ellenőrzés gyakoriságának fokozását. 1. A szájüregben és a garatban a nyálkahártya-elváltozás jeleinek vizsgálata. 2. Teljes vérkép kvalitatív vérképpel és thrombocytaszám-meghatározással. 3. Májfunkciós vizsgálatok: Nem kezdhető meg a kezelés, illetve a már megkezdett kezelést le kell állítani, ha a májfunkciós vizsgálatok, a májfibrózis más, nem invazív vizsgálatai vagy a májbiopsziás vizsgálatok tartósan fennálló vagy jelentős eltéréseket mutatnak. A betegek 13-20%-ánál számoltak be a transzaminázok szintjében bekövetkezett, a normál tartomány felső határának két- vagy háromszorosát meghaladó mértékű, átmeneti emelkedésről. A májenzimek szintjének tartós emelkedése, illetve a szérumalbumin szintjének csökkenése súlyos hepatotoxicitást jelezhet. Ha a májenzimértékek tartósan növekednek, meg kell fontolni az adag csökkentését vagy a kezelés leállítását. A szövettani elváltozások, a fibrózis és ritkábban a májcirrózis kialakulását nem feltétlenül előzik meg kóros májfunkciós teszteredmények. A cirrózis fennállása során előfordulnak olyan esetek, amikor a transzaminázok szintje nem mutat eltérést. Ezért a májfunkciós vizsgálatok mellett a máj állapotának ellenőrzésére szolgáló nem invazív diagnosztikai módszerek elvégzését is meg kell fontolni. A májbiopszia elvégzését egyénenként kell megfontolni, figyelembe véve a beteg társbetegségeit, kórtörténetét és a biopsziával kapcsolatos kockázatokat. A hepatotoxicitás kockázati tényezői közé tartozik a régebb óta fennálló túlzott alkoholfogyasztás, a tartósan magas májenzimszintek, a kórtörténetben szereplő májbetegség, a családi kórtörténetben szereplő örökletes májbetegségek, a diabetes mellitus vagy az elhízás és a hepatotoxikus gyógyszerekkel vagy vegyi anyagokkal való korábbi érintkezés, valamint a hosszan tartó metotrexát-kezelés. A metotrexát-kezelés ideje alatt egyéb hepatotoxikus gyógyszer nem adható, kivéve, ha az feltétlenül szükséges. Az alkoholfogyasztást kerülni kell (lásd 4.3 és 4.5 pont). Egyéb hepatotoxikus gyógyszerek egyidejű szedése esetén szorosabban kell követni a májenzimek szintjét. Fokozott óvatossággal kell eljárni az inzulinfüggő diabetes mellitusban szenvedő betegeknél, mivel elszigetelt esetekben a metotrexát-kezelés során úgy alakult ki májcirrózis, hogy a transzaminázok szintje egyáltalán nem emelkedett. 4. A vesefunkció/szérum kreatinin értékeinek monitorozása Ha a szérum kreatininszint emelkedik, a dózist csökkenteni kell. Amennyiben a szérum kreatininszint 2 mg/dl felett van, metotrexát-kezelés nem végezhető. Amennyiben a vesefunkció értékei a határon vannak, (pl.idős betegeknél) gyakoribb (szorosabb) monitorozás szükséges. Ez különösen azokra az esetekre vonatkozik, amikor egyidejűleg olyan gyógyszereket is alkalmaznak, amelyek károsítják a metotrexát eliminációját, vesekárosodást okoznak (pl. nem-szteroid gyulladáscsökkentők) vagy potenciálisan vérképzőrendszeri zavarokhoz vezethetnek. 5. A beteg kikérdezése az esetleg fennálló pulmonalis diszfunkciókra vonatkozóan, szükség esetén légzésfunkciós vizsgálatok elvégzése. Megjegyzések A súlyos vagy akár halálos kimenetelű toxikus reakciók lehetősége miatt a betegek részére teljes körű tájékoztatást kell nyújtani a kezelés kockázatairól (beleértve a toxicitás korai jeleit és tüneteit) és a javasolt óvintézkedésekről. Fel kell hívni a betegek figyelmét arra, hogy mennyire fontos, hogy a mérgezés első tüneteinek észlelése esetén azonnal orvoshoz forduljanak, és hogy milyen fontos a mérgezés tüneteinek ezt követő rendszeres ellenőrzése (a laboratóriumi vizsgálatokat is beleértve). A 20 mg/hét adagnál nagyobb dózisok mellett jelentősen fokozódhat a toxicitás, különösen a csontvelő szuppresszió. Figyelmeztetés Kerülni kell a metotrexát bőrrel vagy nyálkahártyával való érintkezését. Szennyeződés esetén az érintett területeket bő vízzel le kell öblíteni. A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Mivel a metotrexát alkalmazása alatt előfordulhatnak olyan központi idegrendszeri mellékhatások, mint például fáradtság, forgó jellegű szédülés, előfordulhat, hogy a gépjárművezetéshez és/vagy a gépek kezeléséhez szükséges képességek egyes esetekben károsodhatnak (lásd 4.8 pont). Alkohol fogyasztásával ez a hatás fokozódik. 4.9 Túladagolás a.) A túladagolás tünetei A készítmény forgalomba hozatalát követő tapasztalatok alapján a metotrexát túladagolása általában orális alkalmazás esetén volt jellemző, de intravénás és intramuscularis alkalmazásnál is előfordult. Az orális túladagolás jelentései szerint a heti adagot véletlenül egy nap alatt vették be (vagy a teljes adagot egyben, vagy kisebb adagokra osztva). Az orális túladagolás tünetei főként a haemopoeticus és gastrointestinalis rendszert érintik. A tünetek közé tartozik a leukopenia, thrombocytopenia, anaemia, pancytopenia, neutropenia, csontvelő-depresszió, mucositis, stomatitis, oralis ulceratio, hányinger, hányás, gastrointestinalis ulceratio és vérzés. Néhány betegnél nem jelentkeztek az intoxikáció jelei. Beszámoltak túladagolás miatt halállal végződő esetekről is. Ezekben az esetekben sepsis, septicus shock, veseelégtelenség és aplasticus anaemiát is jelentettek. b.) A túladagolás kezelése A kalcium-folinát a metotrexát specifikus antidotuma, ami semlegesíti a metotrexát toxikus mellékhatásait. Amennyiben alacsony metotrexát dózisnál a fehérvérsejtszám csökken, pl. 6-12 mg kalcium-folinát injekciót lehet alkalmazni intravénásan vagy intramuscularisan a lehető leghamarabb, ugyanazt a dózist többször adagolva (legalább 4 alkalommal) 3-6 órás időközökkel. Masszív túladagolás esetén a metotrexát és metabolitjainak vesetubulusokban történő kicsapódásának megelőzése érdekében megfelelő hidrálásra és a vizelet lúgosítására lehet szükség. Nem igazolták, hogy a metotrexát eliminációját a haemodialysis, vagy a peritonealis dialysis elősegítené. A metotrexát hatékony clearance-éről számoltak be high-flux technika alkalmazásával történő akut, intermittáló haemodialysis esetén. Rheumatoid arthritisben, polyarthritises juvenilis idiopathiás arthritisben, arthritis psoriaticában vagy psoriasis vulgarisban szenvedő betegeknél a folsav vagy folinsav alkalmazása csökkentheti a metotrexát toxicitását (gastrointestinalis tünetek, a szájnyálkahártya gyulladása, hajhullás és a májenzimek emelkedése), lásd a 4.5 pontot. A folsav készítmények alkalmazása előtt javasolt a B12-vitamin szintjének ellenőrzése, mivel a folsav elfedheti a fennálló B12-vitaminhiányt, főként az 50 év feletti betegeknél. Kölcsönhatás6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ezt a gyógyszert nem szabad más gyógyszerkészítményekkel keverni. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A nemkívánatos hatások előfordulási gyakorisága és súlyossága az Ebetrexat injekció alkalmazott dózisától és az adagolás gyakoriságától függ. Tekintettel arra, hogy súlyos mellékhatások már alacsony dózisok mellett is előfordulhatnak, elengedhetetlen, hogy az orvos a beteget rendszeresen, rövid időközönként ellenőrizze. A legtöbb mellékhatás reverzibilis, ha korán felismerik. Ha ilyen mellékhatások jelentkeznek, a dózist csökkenteni kell, vagy a terápiát abba kell hagyni és megfelelő ellenintézkedéseket kell tenni (lásd 4.9 pont). A metotrexát-kezelést csak óvatosan szabad újraindítani, a kezelés szükségességének szigorú vizsgálatával és a toxicitás ismételt előfordulásának lehetősége miatti fokozott éberséggel. A gyakorisági fogalmakat az alábbiak szerint határozták meg: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori ( 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakorisága a rendelkezésre álló adatok alapján nem állapítható meg). A további részleteket az alábbi táblázat tartalmazza. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Az alábbi mellékhatások fordulhatnak elő: Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert Fertőző betegségek és parazita fertőzések Herpes zoster Sepsis Herpes simplex, hepatitis Opportunista fertőzések (fatális kimenetelű is lehet néhány esetben), letalis sepsis, histoplasma és cryptococcus mycosis nocardiosis, disseminált herpes simplex, cytomegalovirus fertőzések, beleértve a pneumoniát, hepatitis B fertőzés reaktivációja és a hepatitis C fertőzés súlyosbodása. Jó-, rosszindulatú és nem meghatáro-zott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Egyedi esetekben lymphoma kialakulásáról számoltak be1. Vérképző-szervi és nyirokrend-szeri betegségek és tünetek Leukocytopenia, thrombocytopenia, anaemia Pancytopenia, agranulocyto-sis, vérképző-rendszer betegségei Megalo-blastos anaemia Súlyos csontvelődepresszióval járó epizódok, aplasticus anaemia, lymphoproliferativ betegségek (leírását lásd lent) Lymphadenopathia, eosinophilia és neutropenia2. Immunrend-szeri betegségek és tünetek Allergiás reakciók anaphylaxiás shock-ig Hypogamma-globulinaemia Immun-szuppresszió3, allergiás vascultis Anyagcsere-és táplálkozási betegségek és tünetek Diabetes mellitus Pszichiátriai kórképek Depresszió Hangulat-ingadozások, átmeneti érzékelési zavarok Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás, fáradtság, álmosság, paresthesia Hemiparesis, szédülés, zavartság, görcsrohamok, leukoencephalopathia/ence-phalopathia (parenterális beadákor) Paresis, beszédzava-rok, beleértve a dysarthriát és az aphasiát A végtagok fájdalma, izomgyengesége, az ízérzés zavara (fémes íz), akut asepticus meningitis, meningismus (paralysis, hányás), paraesthesia/hypaesthesia Szembeteg-ségek és szemészeti tünetek Súlyos látászavarok (homályos látás, vagy az éleslátás zavara), ismeretlen eredetű súlyos dysopia Conjunctivitis Szívbetegsé-gek és a szívvel kapcsolatos tünetek Hypotonia Pericarditis, pericardialis folyadék-gyülem, pericardialis tamponád Érbetegségek és tünetek Vasculitis (súlyos toxikus tünetként) Thrombo-emboliás események4 Légzőrend-szeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Tüdő komplikációk az interstitialis alveolitis/pneu-monitis miatt és ezzel kapcsolatos halálozás5 Pulmonalis fibrosis, pleuralis folyadékgyü-lem Pharyngitis, légzésleállás Pneumocystis carinii pneumonia, krónikus obstructiv tüdőbetegség, asthma bronchiale Pulmonalis alveolaris hameorrhagia Emésztőrendszeri betegségek és tünetek6*_ Étvágytalanság, hányinger, hányás, hasi fájdalom, szájüreg- és garatnyálka-hártya-gyulladás és fekélyek7 Hasmenés7 Gastrointesti-nalis fekélyek és vérzés, pancreatitis Enteritis, melaena gingivitis Haematemesis Nem fertőző hashártyagyulladás Máj-és epebetegsé-gek, illetve tünetek Májenzimek emelkedése [ALAT (GPT), ASAT (GOT), alkalikus foszfatáz és bilirubin]. Zsíros májdegenerá-ció, fibrosis és cirrhosis kialakulása8; szérum albuminszint csökkenése. Akut hepatitis és hepatotoxi-citás Akut máj-necrosis Májelégtelenség A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei Exanthema, erythema, viszketés Urticaria, fényérzé-kenység, a bőr fokozott pigmentáció- ja, hajhullás, nodulosis, a psoriasisos plakkok fájdalmas léziói, súlyos toxikus reakciók: a bőrön jelentkező herpetiform erupciók, Stevens- Johnson szindróma, toxicus epidermalis necrolysis (Lyell-szindróma). A körmök fokozott pigmentált elváltozásai, onycholysis, acne, petechiák, ecchymosis, erythema multiforme, a bőr erythemato-sus erupciói Akut paronychia, furunculosis, telangiectasia Nem megfelelő sebgyógyulás, bőrhámlás / exfoliatív dermatitis A csont-izomrend-szer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Arthralgia, myalgia, osteoporosis Stressz-törés Állkapocs-oszteonekrózis (limfoproliferatív betegségek talaján kialakult) Vese- és húgyúti betegségek és tünetek A húgyhólyag gyulladása, fekélyesedése (esetleg haematuriá-val), dysuria Azotaemia Proteinuria A terhesség, a gyermek-ágyi és a perinatális időszak alatt jelentkező betegségek és tünetek A magzat fejlődési rendellenessé-gei Vetélés Magzatelhalás A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek A hüvely gyulladása és ulcerációja Oligosper-mia, menstruációs zavarok, amelyek a kezelés végén megszűnnek. Ovogenesis és spermatogene-sis zavarai, libidócsökke-nés, impotencia, hüvelyfolyás, infertilitás Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók A metotrexát intramuszku-láris alkalmazása után helyi reakciók (égő érzés) vagy más károsodás (steril tályog képződése, zsírszövet destrukció) fordulhatnak elő az injekció helyén. Láz9 Necrosis az injekció beadásának helyén, oedema 1 amely néhány esetben a metotrexát-kezelés megszakítása után visszafejlődött. 2 Ezen életveszélyes komplikációk első jelei lehetnek: láz, torokfájás, a szájnyálkahártya fekélyei, influenzaszerű panaszok, súlyos kimerültség, orrvérzés és és dermatorrhagia. Jelentős vérsejtszám-csökkenés esetén a metotrexát-kezelést azonnal meg kell szakítani. 3 Tisztázni kell, hogy bakteriális vagy mycoticus septicaemia! 4 beleértve az artériás és agyi thrombosist, thrombophlebitist, mélyvénás thrombosist, retina véna thrombosist, tüdőembóliát 5 független a metotrexát dózistól és a kezelés időtartamától 6 Amennyiben hasmenés vagy száj- és garat környéki fekélyek fordulnak elő, a kezelés felfüggesztése lehet szükséges a gastrointestinalis perforáció vagy haemorrhagiás enteritis kockázata miatt. 7 különösen az Ebetrexat beadását követő első 24-48 órában 8 gyakran a rendszeresen ellenőrzött, normál májenzimértékek ellenére fordul elő 9 A metotrexát szubkután alkalmazása jó lokális tolerabilitást mutat. Eddig csak enyhe helyi reakciókat figyeltek meg, melyek száma a kezelés során csökkent. Kiválasztott mellékhatások leírása Lymphoma/lymphoproliferativ betegségek: lymphoma és más lymphoproliferativ betegségek egyes eseteiről számoltak be, amelyek több esetben enyhültek a metotrexát-kezelés leállítása után. Mellékhatások, amelyek rendszerint metotrexát magasabb dózisban történő onkológiai alkalmazásakor fordultak elő: Nem gyakori: súlyos nephropathia, veseelégtelenség Nagyon ritka: szokatlan érzések a koponyában, átmeneti vakság/látásvesztés. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: daganatellenes és immunomoduláns szerek, immunszupresszánsok, egyéb immunszuppresszánsok; ATC-kód: L04AX03 A metotrexát az antimetabolitok néven ismert citotoxikus szerek csoportjába tartozó folsav-antagonista gyógyszer. A dihidrofolát-reduktáz enzim kompetitív gátlásán keresztül gátolja a DNS-szintézist. Még nem tisztázott azonban, hogy metotrexát hatékonyságát psoriasisban, arthritis psoriaticában, rheumatoid arthritisben gyulladáscsökkentő vagy immunszuppresszív hatása eredményezi-e, illetve, hogy milyen mértékben járul hozzá ezekhez a hatásokhoz a metotrexát által kiváltott extracelluláris adenozin-koncentrációk növekedése a gyulladásos területeken. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Per os adagolást követően a metotrexát felszívódik a gastrointestinalis traktusból. Alacsony dózisban alkalmazva (7,5-80 mg/testfelület m2) a metotrexát átlagos biohasznosulása körülbelül 70%, bár egyének között és egyénen belül jelentős variációk fordulhatnak elő (25-100%). A plazma csúcskoncentrációkat 1-2 órán belül éri el. Szubkután, intravénás és intramuszkuláris alkalmazás során hasonló biohasznosulást mutattak ki. A metotrexát megközelítőleg 50%-a szérumfehérjékhez kötődik. Az eloszlás után különösen a májban, vesékben és a lépben, poliglutamátok formájában akkumulálódik, amelyek hetek, hónapok múlva is jelen lehetnek. Kis dózisokban alkalmazva a metotrexát minimális mennyiségben jut be a liquorba; nagy dózisok (300 mg/ttkg) esetében a liquorban 4 és 7 ?g/ml közötti koncentrációt mértek. Az átlagos terminális felezési idő 6-7 óra, de ebben jelentős eltérések (3-17 óra) mutatkozhatnak. A felezési idő akár négyszer hosszabb is lehet azoknál a betegeknél, akiknél harmadik folyadéktér (pleuralis folyadékgyülem, ascites) van jelen. A beadott metotrexát dózis mintegy 10%-a a májban metabolizálódik. Fő metabolitja a 7-hidroximetotrexát. Kiválasztása főként változatlan formában, elsősorban a vesén keresztül, glomerulus filtrációval és a proximalis tubulusban aktív szekrécióval történik. A metotrexát megközelítőleg 5-20%-a, míg a 7-hidroximetotrexát 1-5%-a választódik ki az epével. Kifejezett az enterohepaticus körforgás. Csökkent vesefunkció esetén az elimináció jelentősen megnyúlik. Még nem ismert, hogy a kiürülés csökken-e károsodott májfunkciók esetén. Patkányokban és majmokban a metotrexát átjut a placenta-barrieren. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Krónikus toxicitás Egereken, patkányokon és kutyákon végzett krónikus toxicitási vizsgálatokban gastrointestinalis léziók, csontvelő-szuppresszió és hepatotoxicitás formájában jelentkeztek a toxikus hatások. Mutagén és karcinogén potenciál Patkányokon, egereken, és hörcsögökön végzett hosszú távú vizsgálatok során a metotrexát tumorkeltő hatására utaló bizonyítékot nem mutattak ki. A metotrexát gén- és kromoszóma-mutációkat idéz elő mind in vitro, mind in vivo. A mutagén hatás emberben is feltételezhető. Reproduktív toxicitás Teratogén hatásokat azonosítottak négy állatfajban (patkány, egér, nyúl, macska). Rhesus majmokon az emberben előforduló malformációkhoz hasonlóak nem fordultak elő. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Az Ebetrexat 20 mg/ml oldatos injekció 1,25 ml térfogatú (a 0,375 ml, 0,5 ml, 0,625 ml, 0,75 ml vagy 0,875 ml töltettérfogat számára), 2,25 ml térfogatú (az 1 ml, 1,125 ml, 1,25 ml, 1,375 ml vagy 1,5 ml töltettérfogat számára) és 3 ml térfogatú (1,5 ml töltettérfogat számára), színtelen, üveg (I. típusú Ph.Eur.), előretöltött fecskendőkben kerül forgalomba, melyek elasztikus csúcssapkával és dugattyúval vannak lezárva. Dobozonként 1 db 0,375 ml, 0,5 ml, 0,625 ml, 0,75 ml, 0,875 ml, 1 ml, 1,125 ml, 1,25 ml, 1,375 ml vagy 1,5 ml oldatos injekcióval előretöltött fecskendőt, valamint egyszer használatos injekciós tűket -biztonsági kanüllel vagy anélkül - és alkoholos törlőket tartalmaz. A gyűjtőcsomagolások 4 db, 5 db, 6 db, 12 db vagy 30 db injekcióval előretöltött fecskendőt tartalmaznak (dobozonként 1 db előretöltött fecskendő). Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A gyógyszer kezelését és megsemmisítését az egyéb citotoxikus szerekre is vonatkozó helyi előírások szerint kell végrehajtani. Állapotos egészségügyi személyzet nem kezelheti és/vagy nem adhatja be az Ebetrexat 20 mg/ml oldatos injekciót. Kizárólag egyszeri használatra. A fel nem használt oldatot meg kell semmisíteni. Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani. A gyógyszereket nem szabad a szennyvízzel vagy a háztartási hulladékkal együtt megsemmisíteni. Kérdezze meg gyógyszerészét, hogy szükségtelenné vált gyógyszereit miként semmisítse meg. Ezek az intézkedések elősegítik a környezet védelmét. Megjegyzés: ?? (két kereszt) Osztályozás: II./2 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz). 6.4 Különleges tárolási előírások A gyógyszer első felbontása utáni tárolási előírást lásd a 6.3 pontban. Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó! 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év. Felbontás után a készítményt azonnal fel kell használni (lásd 6.6 pont). 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Sandoz Hungária Kft. 1114 Budapest, Bartók Béla út 43-47. 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-20971/01 1×1 ml OGYI-T-20971/02 4×1 ml OGYI-T-20971/03 5×1 ml OGYI-T-20971/04 1×1,25 ml OGYI-T-20971/05 4×1,25 ml OGYI-T-20971/06 5×1,25 ml OGYI-T-20971/07 1×1,5 ml OGYI-T-20971/08 4×1,5 ml OGYI-T-20971/09 5×1,5 ml OGYI-T-20971/33 1×0,375 ml OGYI-T-20971/34 4×0,375 ml OGYI-T-20971/35 5×0,375 ml OGYI-T-20971/36 6×0,375 ml OGYI-T-20971/37 12×0,375 ml OGYI-T-20971/38 30×0,375 ml OGYI-T-20971/39 1×0,5 ml OGYI-T-20971/40 4×0,5 ml OGYI-T-20971/41 5×0,5 ml OGYI-T-20971/42 6×0,5 ml OGYI-T-20971/43 12×0,5 ml OGYI-T-20971/44 30×0,5 ml OGYI-T-20971/45 1×0,625 ml OGYI-T-20971/46 4×0,625 ml OGYI-T-20971/47 5×0,625 ml OGYI-T-20971/48 6×0,625 ml OGYI-T-20971/49 12×0,625 ml OGYI-T-20971/50 30×0,625 ml OGYI-T-20971/51 1×0,75 ml OGYI-T-20971/52 4×0,75 ml OGYI-T-20971/53 5×0,75 ml OGYI-T-20971/54 6×0,75 ml OGYI-T-20971/55 12×0,75 ml OGYI-T-20971/56 30×0,75 ml OGYI-T-20971/57 1×0,875 ml OGYI-T-20971/58 4×0,875 ml OGYI-T-20971/59 5×0,875 ml OGYI-T-20971/60 6×0,875 ml OGYI-T-20971/61 12×0,875 ml OGYI-T-20971/62 30×0,875 ml OGYI-T-20971/63 1×1,125 ml OGYI-T-20971/64 4×1,125 ml OGYI-T-20971/65 5×1,125 ml OGYI-T-20971/66 6×1,125 ml OGYI-T-20971/67 12×1,125 ml OGYI-T-20971/68 30×1,125 ml OGYI-T-20971/69 1×1,375 ml OGYI-T-20971/70 4×1,375 ml OGYI-T-20971/71 5×1,375 ml OGYI-T-20971/72 6×1,375 ml OGYI-T-20971/73 12×1,375 ml OGYI-T-20971/74 30×1,375 ml OGYI-T-20971/75 1×0,5 ml (biztonsági kanüllel) OGYI-T-20971/76 1×0,75 ml (biztonsági kanüllel) OGYI-T-20971/77 1×1 ml (biztonsági kanüllel) OGYI-T-20971/78 1×1,25 ml (biztonsági kanüllel) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2009. július 27. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. március 08. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA: 2023.07.15. 2 OGYEI/18986/2023 2. verzió Várandósság,szopt.4.6 pont). Az Ebetrexat 20 mg/ml oldatos injekció alkalmazása előtt ki kell zárni a terhességet. Nemileg érett életkorban levő nők kezelése esetén a kezelés során és azt követően még legalább hat hónapig hatékony fogamzásgátlásról kell gondoskodni. A fogamzásgátlásról férfiakra vonatkozóan a 4.6 pont ad tájékoztatást. Javasolt vizsgálatok és biztonsági intézkedések: Metotrexát-kezelés alatt a betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani azért, hogy a mérgezés tüneteit időben észrevegyék. A metotrexát-kezelés megkezdése előtt: * teljes vérkép kvalitatív vérképpel és thrombocytaszám-meghatározással, * májenzim- [GPT (ALAT), GOT (ASAT)], bilirubinszint, * szérumalbuminszint, * szükség esetén mellkasröntgen, * vesefunkciók vizsgálata (szükség esetén kreatinin-clearance-szel), * hepatitis szerológia (A, B, C), * amennyiben szükséges, a tuberkulózis kizárása. A terápia ideje alatt (az első két hétben hetente, majd az azt követő hónapban kéthetente, utána a leukocytaszámtól és a beteg állapotától függően legalább havonta egyszer a következő 6 hónapban, és utána legalább háromhavonta): Dózisemeléskor vagy a vér megemelkedett gyógyszer-koncentrációja esetében (pl. dehidráció miatt megnövekedett methotrexát-toxicitás) is mérlegelni kell az ellenőrzés gyakoriságának fokozását. 1. A szájüregben és a garatban a nyálkahártya-elváltozás jeleinek vizsgálata. 2. Teljes vérkép kvalitatív vérképpel és thrombocytaszám-meghatározással. 3. Májfunkciós vizsgálatok: Nem kezdhető meg a kezelés, illetve a már megkezdett kezelést le kell állítani, ha a májfunkciós vizsgálatok, a májfibrózis más, nem invazív vizsgálatai vagy a májbiopsziás vizsgálatok tartósan fennálló vagy jelentős eltéréseket mutatnak. A betegek 13-20%-ánál számoltak be a transzaminázok szintjében bekövetkezett, a normál tartomány felső határának két- vagy háromszorosát meghaladó mértékű, átmeneti emelkedésről. A májenzimek szintjének tartós emelkedése, illetve a szérumalbumin szintjének csökkenése súlyos hepatotoxicitást jelezhet. Ha a májenzimértékek tartósan növekednek, meg kell fontolni az adag csökkentését vagy a kezelés leállítását. A szövettani elváltozások, a fibrózis és ritkábban a májcirrózis kialakulását nem feltétlenül előzik meg kóros májfunkciós teszteredmények. A cirrózis fennállása során előfordulnak olyan esetek, amikor a transzaminázok szintje nem mutat eltérést. Ezért a májfunkciós vizsgálatok mellett a máj állapotának ellenőrzésére szolgáló nem invazív diagnosztikai módszerek elvégzését is meg kell fontolni. A májbiopszia elvégzését egyénenként kell megfontolni, figyelembe véve a beteg társbetegségeit, kórtörténetét és a biopsziával kapcsolatos kockázatokat. A hepatotoxicitás kockázati tényezői közé tartozik a régebb óta fennálló túlzott alkoholfogyasztás, a tartósan magas májenzimszintek, a kórtörténetben szereplő májbetegség, a családi kórtörténetben szereplő örökletes májbetegségek, a diabetes mellitus vagy az elhízás és a hepatotoxikus gyógyszerekkel vagy vegyi anyagokkal való korábbi érintkezés, valamint a hosszan tartó metotrexát-kezelés. A metotrexát-kezelés ideje alatt egyéb hepatotoxikus gyógyszer nem adható, kivéve, ha az feltétlenül szükséges. Az alkoholfogyasztást kerülni kell (lásd 4.3 és 4.5 pont). Egyéb hepatotoxikus gyógyszerek egyidejű szedése esetén szorosabban kell követni a májenzimek szintjét. Fokozott óvatossággal kell eljárni az inzulinfüggő diabetes mellitusban szenvedő betegeknél, mivel elszigetelt esetekben a metotrexát-kezelés során úgy alakult ki májcirrózis, hogy a transzaminázok szintje egyáltalán nem emelkedett. 4. A vesefunkció/szérum kreatinin értékeinek monitorozása Ha a szérum kreatininszint emelkedik, a dózist csökkenteni kell. Amennyiben a szérum kreatininszint 2 mg/dl felett van, metotrexát-kezelés nem végezhető. Amennyiben a vesefunkció értékei a határon vannak, (pl.idős betegeknél) gyakoribb (szorosabb) monitorozás szükséges. Ez különösen azokra az esetekre vonatkozik, amikor egyidejűleg olyan gyógyszereket is alkalmaznak, amelyek károsítják a metotrexát eliminációját, vesekárosodást okoznak (pl. nem-szteroid gyulladáscsökkentők) vagy potenciálisan vérképzőrendszeri zavarokhoz vezethetnek. 5. A beteg kikérdezése az esetleg fennálló pulmonalis diszfunkciókra vonatkozóan, szükség esetén légzésfunkciós vizsgálatok elvégzése. Megjegyzések A súlyos vagy akár halálos kimenetelű toxikus reakciók lehetősége miatt a betegek részére teljes körű tájékoztatást kell nyújtani a kezelés kockázatairól (beleértve a toxicitás korai jeleit és tüneteit) és a javasolt óvintézkedésekről. Fel kell hívni a betegek figyelmét arra, hogy mennyire fontos, hogy a mérgezés első tüneteinek észlelése esetén azonnal orvoshoz forduljanak, és hogy milyen fontos a mérgezés tüneteinek ezt követő rendszeres ellenőrzése (a laboratóriumi vizsgálatokat is beleértve). A 20 mg/hét adagnál nagyobb dózisok mellett jelentősen fokozódhat a toxicitás, különösen a csontvelő szuppresszió. Figyelmeztetés Kerülni kell a metotrexát bőrrel vagy nyálkahártyával való érintkezését. Szennyeződés esetén az érintett területeket bő vízzel le kell öblíteni. A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Állatkísérletekben a nem-szteroid gyulladásgátló szerek (NSAID-ok) - ideértve a szalicilsavat is - csökkentették a metotrexát tubuláris szekrécióját, következésképp fokozták a toxikus hatásokat. Klinikai vizsgálatokban azonban, amikor NSAID-okat és szalicilsavat egyidejűleg adtak rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknek, nem figyelték meg a mellékhatások fokozódását. A rheumatoid arthritis kezelése ezekkel a gyógyszerekkel tovább folytatható az alacsony dózisú metotrexát-terápia alatt is, de csak szoros orvosi felügyelet mellett. Protonpumpa-gátlók (omeprazol, pantoprazol, lanzoprazol) egyidejű alkalmazása késleltetheti vagy gátolhatja a metotrexát vesén keresztül történő kiválasztását és a metotrexát megemelkedett plazmaszintjét eredményezheti, a metotrexát toxicitásának klinikai jeleivel és tüneteivel. Csökkent vesefunkciójú betegek esetében óvatosság szükséges. A rendszeres alkoholfogyasztás és egyéb hepatotoxicus gyógyszerek alkalmazása fokozza a metotrexát hepatotoxicus hatásainak valószínűségét. A potenciálisan hepatotoxicus gyógyszerkészítményeket (pl. leflunomidot, azatioprint, szulfaszalazint, és retinoidokat) szedő betegeket a metotrexát-terápia alatt szorosan ellenőrizni kell a fokozott hepatotoxicitás lehetősége miatt. Az alkoholfogyasztás kerülendő az Ebetrexat injekcóval végzett kezelés alatt. A szalicilátok, fenilbutazon, fenitoin, barbiturátok, tranquillánsok, orális fogamzásgátlók, tetraciklinek, amidopirin származékok, szulfonamidok és a p-amino-benzoesav kiszorítják a metotrexátot a szérum albuminkötésből, és ezzel megnövelik a metotrexát biohasznosulását (indirekt dózisnövelés). A probenecid és a gyenge szerves savak is csökkenthetik a metotrexát tubuláris szekrécióját és így közvetve, szintén dózisemelkedést idézhetnek elő. Egyedi esetekben az antibiotikumok, mint a penicillinek, glikopeptidek, szulfonamidok és cefalotin, olyan mértékben csökkenthetik a metotrexát renális clearance-ét, hogy a megnövekedett metotrexát szérumkoncentráció egyidejű haematologiai és gastrointestinalis toxicitás kialakulásához vezethet. A ciprofloxacin csökkenti a renális tubuláris szekréciót. Ezért a metotrexát ciprofloxacinnal történő egyidejű alkalmazását gondosan monitorozni kell. Az olyan orális antibiotikumok, mint a tetraciklinek, kloramfenikol és a fel nem szívódó, széles spektrumú antibiotikumok csökkenthetik az intestinalis metotrexát-abszorpciót vagy befolyásolhatják a metotrexát enterohepaticus körforgását azáltal, hogy gátolják a bélflóra baktériumait, illetve gátolják a bakteriális anyagcserét. A mellékhatásként csontvelő-szuppressziót okozó gyógyszerekkel (például szulfonamidok, trimetoprim-szulfametoxazol, klóramfenikol, pirimetamin) történő (elő)kezelés esetén, a kifejezett vérképzési zavarok kialakulásának lehetősége miatt fokozott figyelemre van szükség a metotrexát terápia alatt. Folsavhiányt előidéző gyógyszerek (pl. szulfonamidok, trimetoprim/szulfametoxazol) együttes alkalmazása fokozhatja a metotrexát toxicitását. Ezért különös elővigyázatosság szükséges már fennálló folsavhiány esetén. Ugyanakkor a folinsav-tartalmú gyógyszerek vagy vitaminkészítmények egyidejű adása csökkentheti a metotrexát hatékonyságát. Általában nem várható a metotrexát toxicitásának fokozódása az Ebetrexat injekció egyéb rheumaellenes bázis kezelésekkel (pl. aranyvegyületek, penicillamin, hidroxiklorokin, szulfaszalazin, azatioprin, ciklosporin) történő együttes alkalmazásakor. A metotrexát és szulfaszalazin kombinációja fokozhatja a metotrexát hatékonyságát, ugyanakkor a mellékhatások előfordulási esélyét is növeli, mivel a szulfaszalazin gátolja a folsavszintézist. Ilyen mellékhatásokat a különböző vizsgálatok során is csak ritkán, egyedi esetekben figyeltek meg. A metotrexát csökkentheti a teofillin clearance-ét, ezért egyidejű metotrexát-kezelés mellett a teofillin szintjét monitorozni kell. Metotrexát-kezelés ideje alatt kerülni kell a koffein vagy teofillin tartalmú italok (kávé, koffeintartalmú üdítőitalok, fekete tea) túlzott mértékű fogyasztását, mivel a metotrexát hatékonysága csökkenthet a metotrexát és a metil-xantinok közötti, az adenozin-receptorokon fellépő kölcsönhatások következtében. A metotrexát és a leflunomid együttes alkalmazása fokozhatja a pancytopenia kockázatát. A metotrexát emelkedett plazma mercaptopurinszintekhez vezet. Ezért ezek kombinációjakor szükség lehet dózismódosításra. A dinitrogén-oxid alkalmazása fokozza a metotrexát folátra gyakorolt hatását, ami nagyobb mértékű toxicitáshoz vezet, mint például súlyos, előre nem jelezhető myelosuppressio és stomatitis. Bár ez a hatás kalcium-folinát adásával csökkenthető, a dinitrogén-oxid és a metotrexát egyidejű alkalmazása kerülendő. A metotrexát-kezelés során élő vakcinákkal oltást végezni tilos (lásd 4.3 és 4.4 pont). 4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A metotrexát nem-onkológiai javallatokban ellenjavallt a terhesség alatt (lásd 4.3 pont). Ha a metotrexát-kezelés ideje alatt, illetve az ezt követő 6 hónapban terhesség alakul ki, a beteget orvosi tanácsadásban kell részesíteni a kezelés miatt a gyermeket érő káros hatások kockázatáról, és ultrahangos vizsgálatokkal kell meggyőződni a normális magzati fejlődésről. Állatkísérletek során a metotrexát reproduktív toxicitását igazolták, különösen az első trimeszterben (lásd 5.3 pont). A metotrexát embernél igazoltan teratogén; a jelentések szerint magzati halált, vetélést és/vagy veleszületett rendellenességeket okoz (pl. craniofacialis, cardiovascularis, központi idegrendszeri, és a végtagokat érintő rendellenességek). A metotrexát embernél erősen teratogén hatású, a terhesség során bekövetkező expozíció esetén nő a spontán vetélés, az intrauterin növekedési visszamaradás, és a veleszületett rendellenességek kockázata. • A kis dózisú (30 mg/hét alatti) metotrexát-kezelésben részesült terhes nők 42,5%-ánál jelentettek spontán vetélést, szemben az ugyanolyan betegségben szenvedő, egyéb gyógyszerekkel kezelt nőknél észlelt, 22,5%-os jelentett gyakorisággal. • A terhességük során kis dózisú (30 mg/hét alatti) metotrexát-kezelésben részesült nőknél élve születés esetén 6,6%-ban jelentkeztek súlyos születési rendellenességek, míg az ugyanolyan betegségben szenvedő, egyéb gyógyszerekkel kezelt nők élve született újszülöttjeinél 4% volt ez az arány. A terhesség alatt 30 mg/hét feletti dózisban alkalmazott metotrexátról nem áll rendelkezésre elegendő adat, de a spontán vetélések és veleszületett rendellenességek nagyobb arányára lehet számítani. Ha a metotrexát-kezelést a fogamzás előtt felfüggesztették, normál terhességekről számoltak be. Fogamzóképes nők / Fogamzásgátlás nőknél Metotrexát-terápia alatt a nők nem eshetnek teherbe, és hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a metotrexáttal végzett kezelés ideje alatt és azt követően még legalább 6 hónapig (lásd 4.4 pont). A kezelés elindítása előtt a fogamzóképes nőket tájékoztatni kell a metotrexáttal összefüggő fejlődési rendellenességek kockázatáról, és megfelelő vizsgálatokkal, pl. terhességi teszttel teljes bizonyossággal ki kell zárni a terhességet. A kezelés ideje alatt a terhességi tesztet klinikailag indokolt esetben (pl. a fogamzásgátlás bármilyen kihagyásakor) meg kell ismételni. A fogamzóképes nőbetegeknek tanácsot kell adni a terhesség megelőzéséről és tervezéséről. Fogamzásgátlás férfiaknál Nem ismert, hogy a metotrexát megjelenik-e az ondóban. A metotrexát genotoxicitását állatkísérletekben igazolták, így az ondósejtekre gyakorolt genotoxikus hatás kockázata nem zárható ki teljesen. A korlátozott klinikai adatok nem mutatják a fejlődési rendellenességek vagy a vetélés fokozott kockázatát az apa kis dózisú (30 mg/hét alatti) expozícióját követően. Nagyobb dózisokról nem áll rendelkezésre elegendő adag ahhoz, hogy az apa expozícióját követően a fejlődési rendellenességek vagy vetélés kockázata becsülhető legyen. Óvintézkedésként a nemi életet élő férfibetegeknek vagy női partnerüknek ajánlott megbízható fogamzásgátlást alkalmazniuk a férfibeteg kezelése során, valamint a metotrexát adásának leállítása után további 3 hónapig. A férfiak a kezelés ideje alatt, illetve a metotrexát adásának leállítását követő 3 hónapban nem adományozhatnak spermát. Szoptatás Mivel a metotrexát kiválasztódik az anyatejbe és toxikus lehet a szoptatott csecsemő számára, a kezelés a szoptatás ideje alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Ha a szoptatás ideje alatt metotrexát-kezelésre van szükség, a szoptatást a kezelés megkezdése előtt abba kell hagyni. Termékenység A metotrexát hatással van a spermatogenesisre és a petesejtek képződésére, és csökkentheti a termékenységet. A metotrexát embernél oligospermiát, menstruációs zavarokat és a menstruáció elmaradását okozza. Úgy tűnik, hogy ezek a hatások a kezelés leállítása után a legtöbb esetben visszafordíthatóak. | 
