Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció előretöltött fecskendőben (injekció) Tiszta, színtelen oldat 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Binocrit 1000 NE/0,5 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben Az oldat milliliterenként 2000 NE alfa-epoetint* tartalmaz, amely 16,8 mikrogramm/ml-nek felel meg. Egy darab 0,5 ml-es előretöltött fecskendő 1000 nemzetközi egység (NE) alfa-epoetint tartalmaz, amely 8,4 mikrogrammnak felel meg.* Binocrit 2000 NE/1 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben Az oldat milliliterenként 2000 NE alfa-epoetint* tartalmaz, amely 16,8 mikrogramm/ml-nek felel meg. Egy darab 1 ml-es előretöltött fecskendő 2000 nemzetközi egység (NE) alfa-epoetint tartalmaz, amely 16,8 mikrogrammnak felel meg.* Binocrit 3000 NE/0,3 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben Az oldat milliliterenként 10 000 NE alfa-epoetint* tartalmaz, amely 84,0 mikrogramm/ml-nek felel meg. Egy darab 0,3 ml-es előretöltött fecskendő 3000 nemzetközi egység (NE) alfa-epoetint tartalmaz, amely 25,2 mikrogrammnak felel meg.* Binocrit 4000 NE/0,4 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben Az oldat milliliterenként 10 000 NE alfa-epoetint* tartalmaz, amely 84,0 mikrogramm/ml-nek felel meg. Egy darab 0,4 ml-es előretöltött fecskendő 4000 nemzetközi egység (NE) alfa-epoetint tartalmaz, amely 33,6 mikrogrammnak felel meg.* Binocrit 5000 NE/0,5 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben Az oldat milliliterenként 10 000 NE alfa-epoetint* tartalmaz, amely 84,0 mikrogramm/ml-nek felel meg. Egy darab 0,5 ml-es előretöltött fecskendő 5000 nemzetközi egység (NE) alfa-epoetint tartalmaz, amely 42,0 mikrogrammnak felel meg.* Binocrit 6000 NE/0,6 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben Az oldat milliliterenként 10 000 NE alfa-epoetint* tartalmaz, amely 84,0 mikrogramm/ml-nek felel meg. Egy darab 0,6 ml-es előretöltött fecskendő 6000 nemzetközi egység (NE) alfa-epoetint tartalmaz, amely 50,4 mikrogrammnak felel meg.* Binocrit 7000 NE/0,7 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben Az oldat milliliterenként 10 000 NE alfa--epoetint* tartalmaz, amely 84,0 mikrogramm/ml--nek felel meg. Egy darab 0,7 ml--es előretöltött fecskendő 7000 nemzetközi egység (NE) alfa-epoetint tartalmaz, amely 58,8 mikrogrammnak felel meg.* Binocrit 8000 NE/0,8 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben Az oldat milliliterenként 10 000 NE alfa--epoetint* tartalmaz, amely 84,0 mikrogramm/ml-nek felel meg. Egy darab 0,8 ml-es előretöltött fecskendő 8000 nemzetközi egység (NE) alfa-epoetint tartalmaz, amely 67,2 mikrogrammnak felel meg.* Binocrit 9000 NE/0,9 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben Az oldat milliliterenként 10 000 NE alfa-epoetint* tartalmaz, amely 84,0 mikrogramm/ml-nek felel meg. Egy darab 0,9 ml-es előretöltött fecskendő 9000 nemzetközi egység (NE) alfa-epoetint tartalmaz, amely 75,6 mikrogrammnak felel meg.* Binocrit 10 000 NE/1 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben Az oldat milliliterenként 10 000 NE alfa-epoetint* tartalmaz, amely 84,0 mikrogramm/ml-nek felel meg. Egy darab 1 ml-es előretöltött fecskendő 10 000 nemzetközi egység (NE) alfa-epoetint tartalmaz, amely 84,0 mikrogrammnak felel meg.* Binocrit 20 000 NE/0,5 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben Az oldat milliliterenként 40 000 NE alfa-epoetint* tartalmaz, amely 336,0 mikrogramm/ml-nek felel meg. Egy darab 0,5 ml-es előretöltött fecskendő 20 000 nemzetközi egység (NE) alfa-epoetint tartalmaz, amely 168,0 mikrogrammnak felel meg.* Binocrit 30 000 NE/0,75 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben Az oldat milliliterenként 40 000 NE alfa-epoetint* tartalmaz, amely 336,0 mikrogramm/ml-nek felel meg. Egy darab 0,75 ml-es előretöltött fecskendő 30 000 nemzetközi egység (NE) alfa-epoetint tartalmaz, amely 252,0 mikrogrammnak felel meg.* Binocrit 40 000 NE/1 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben Az oldat milliliterenként 40 000 NE alfa-epoetint* tartalmaz, amely 336,0 mikrogramm/ml-nek felel meg. Egy darab 1 ml-es előretöltött fecskendő 40 000 nemzetközi egység (NE) alfa-epoetint tartalmaz, amely 336,0 mikrogrammnak felel meg.* * Kínai hörcsög ovarium (CHO) sejtekben, rekombináns DNS-technológiával előállítva. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. A gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag nátriummentes. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Nátrium-dihidrogénfoszfát-dihidrát Dinátrium-foszfát-dihidrát Nátrium-klorid Glicin Poliszorbát 80 Injekcióhoz való víz Sósav (pH-beállításhoz) Nátrium-hidroxid (pH-beállításhoz) Javallat4.1 Terápiás javallatok A Binocrit krónikus veseelégtelenséghez társuló, tünetekkel járó anaemia kezelésére javallott: - hemodializált felnőttek és 1-18 éves gyermekek, továbbá peritoneális dialízissel kezelt felnőtt betegek esetén (lásd 4.4 pont). - még nem dializált, veseelégtelenségben szenvedő felnőttek esetén klinikai tünetekkel járó súlyos renalis anaemia kezelésére (lásd 4.4 pont). A Binocrit szolid tumorok, malignus lymphoma, illetve myeloma multiplex miatt kemoterápiában részesülő és az általános egészségi állapot (pl. szív- és érrendszeri státusz, előzetesen fennálló anaemia a kemoterápia kezdetén) alapján a transzfúzió kockázatának kitett felnőttek esetén anaemia kezelésére és a transzfúziós igények csökkentésére javallott. A Binocrit predonációs programban részt vevő felnőtteknél az autológ vérmennyiség növelésére javallott. Ha nem, vagy nem megfelelő mértékben áll rendelkezésre vérmentő eljárás egy tervezett, nagy vérmennyiséget (nők esetén 4 vagy több, férfiak esetén 5 vagy több véregységet) igénylő nagyobb elektív sebészeti beavatkozás során, csakis közepesen súlyos anaemiában (haemoglobin [Hb]-koncentráció: 10-13 g/dl [6,2-8,1 mmol/l], nem vashiányos) szenvedő betegek kezelése javallott. A Binocrit nem vashiányos, a transzfúzió szövődményei miatt előreláthatólag jelentős kockázatnak kitett felnőttek esetén az allogén transzfúziós igény csökkentésére javallott jelentősebb elektív ortopédiai sebészeti beavatkozások előtt. A készítmény csak olyan, közepesen súlyos anaemiában szenvedő (pl. ha a hemoglobinkoncentráció az alábbi tartományba esik: 10-13 g/dl vagy 6,2-8,1 mmol/l) betegek esetén alkalmazható, akik nem vesznek részt autológ véradási programban, és akiknél a várható közepesen súlyos vérvesztés (900-1800 ml). A Binocrit tünetekkel járó anaemia (hemoglobin-koncentráció ? 10 g/dl) kezelésére javallott alacsony vagy közepes kockázatú, 1-es csoportú elsődleges myelodysplasiás syndromával (MDS) diagnosztizált olyan felnőtteknél, akiknél alacsony a szérum eritropoetin szintje (< 200 mE/ml). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A Binocrit-kezelést olyan orvos felügyelete mellett kell megkezdeni, aki gyakorlott a fenti indikációkkal bíró betegek kezelésében. Adagolás Az alfa-epoetin-kezelés megkezdése, illetve a dózisemelésre vonatkozó döntés meghozatala előtt az anaemia minden más okát (vas-, folsav- vagy B12-vitamin-hiány, alumínium-mérgezés, fertőzés vagy gyulladás, vérvesztés, haemolysis és bármilyen okból bekövetkező csontvelő fibrosis) mérlegelni és kezelni kell. Az alfa-epoetinre adott optimális terápiás válasz biztosítása érdekében megfelelő vasraktárakat és szükség esetén vaspótlást kell biztosítani (lásd 4.4 pont). Tünetekkel járó anaemia kezelése krónikus veseelégtelenségben szenvedő felnőtt betegek esetén Az anaemia tünetei és következményei kortól, nemtől és az egyidejűleg fennálló betegségektől függően különbözőek lehetnek. Az adott beteg klinikai kórlefolyását és állapotát orvosilag értékelni kell. Az ajánlott kívánatos hemoglobin-koncentráció-tartomány 10-12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). A Binocrit-et a hemoglobinszint 12 g/dl-t (7,5 mmol/l) meg nem haladó értékre történő emelése érdekében kell alkalmazni. Kerülendő a hemoglobinszint négyhetes időszak alatt 2 g/dl-t (1,25 mmol/l) meghaladó mértékű emelkedése. Amennyiben ez mégis bekövetkezik, megfelelő dózismódosítást kell végezni a megadottak szerint. A betegeket jellemző egyéni variabilitás következtében előfordulhat, hogy adott betegnél alkalmanként a kívánatosnál magasabb, illetve alacsonyabb egyedi hemoglobin-koncentráció-tartomány észlelhető. A hemoglobinszint variabilitására dózismódosítással kell reagálni, a 10 g/dl (6,2 mmol/l) és 12 g/dl (7,5 mmol/l) közötti hemoglobin-koncentráció-tartományt figyelembe vételével. A 12 g/dl-t (7,5 mmol/l) tartósan meghaladó hemoglobinszint kerülendő. Amennyiben a hemoglobinszint havonta 2 g/dl-nél (1,25 mmol/l) nagyobb mértékben emelkedik, vagy ha a hemoglobinszint tartósan meghaladja a 12 g/dl-t (7,5 mmol/l), a Binocrit dózisát 25%-kal csökkenteni kell. Ha a hemoglobinszint meghaladja a 13 g/dl-t (8,1 mmol/l), a kezelést abba kell hagyni, amíg a hemoglobinszint 12 g/dl (7,5 mmol/l) alá nem csökken, majd a Binocrit-kezelést az előző dózisnál 25%-kal alacsonyabb dózissal kell újrakezdeni. A betegeket gondosan ellenőrizni kell annak biztosítása érdekében, hogy az anaemia és az anaemia tüneteinek megfelelő csökkentésére a Binocrit legkisebb jóváhagyott hatékony adagja kerüljön alkalmazásra, miközben a hemoglobinkoncentrációt 12 g/dl-es (7,5 mmol/l) vagy alacsonyabb szinten tartják. Óvatosan kell eljárni a Binocrit adagjának növelésekor krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél. A Binocrit-ra gyenge hemoglobinválaszt mutató betegeknél gondolni kell a gyenge válasz hátterében álló egyéb magyarázatra is (lásd 4.4 és 5.1 pont). A Binocrit-kezelés kétlépcsős, egy korrekciós és egy fenntartó fázisból áll. Hemodializált felnőtt betegek Azoknál a hemodializált betegeknél, akiknek már van intravénás kanülje, az intravénás alkalmazási módot kell előnyben részesíteni. Korrekciós fázis A kezdő dózis hetente 3-szor 50 NE/kg. Ha szükséges, a dózist növelni, illetve 25 NE/kg-mal csökkenteni kell (hetente 3-szor) a kívánatos 10-12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l) közötti hemoglobin-koncentráció-tartomány eléréséig (ezt legalább négyhetes lépésekben kell végezni). Fenntartó fázis Az ajánlott heti összdózis 75-300 NE/kg. Megfelelő dózismódosítás szükséges a hemoglobinértékek kívánt, 10-12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l) közötti koncentrációtartományban való tartásához. A nagyon alacsony (< 6 g/dl vagy < 3,75 mmol/l) kezdeti hemoglobinszinttel rendelkező betegeknek nagyobb fenntartó dózisokra van szükségük, mint azoknak, akiknél a kezdeti anaemia kevésbé súlyos (Hb > 8 g/dl vagy > 5 mmol/l). Még nem dializált, veseelégtelenségben szenvedő felnőtt betegek Ha a betegnek még nincs intravénás kanülje, a Binocrit beadható subcutan. Korrekciós fázis A kezdő dózis hetente 3-szor 50 NE/kg, amelyet szükség esetén 25 NE/kg-os részletekben (hetente 3-szor) végrehajtott dózisnövelés követ a kívánt cél eléréséig (ezt legalább négyhetes lépésekben kell végezni). Fenntartó fázis A fenntartó fázis során a Binocrit vagy hetente 3-szor alkalmazható, vagy subcutan beadás esetén hetente egyszer vagy 2 hetente egyszer. A hemoglobinértékek kívánatos szinten tartásához (Hb 10-12 g/dl [6,2-7,5 mmol/l között]) megfelelően módosítani kell az adagot és az adagok közötti intervallumokat. Az adagolási intervallumok meghosszabbítása szükségessé teheti a dózis emelését. A maximális adagolás nem lépheti túl a hetente 3-szor alkalmazott 150 NE/kg-ot, a hetente egyszer alkalmazott 240 NE/kg-ot (legfeljebb 20 000 NE) vagy a 2 hetente egyszer alkalmazott 480 NE/kg-ot (legfeljebb 40 000 NE). Peritoneális dialízissel kezelt felnőtt betegek Ha a betegnek még nincs intravénás kanülje, a Binocrit beadható subcutan. Korrekciós fázis A kezdő dózis hetente 2-szer 50 NE/kg. Fenntartó fázis Az ajánlott fenntartó dózis 25-50 NE/kg, hetente 2-szer, 2 azonos adagú injekcióban alkalmazva. Megfelelő dózismódosítás szükséges a hemoglobinértékek kívánt, 10-12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l) közötti értéken való tartásához. Kemoterápia indukálta anaemiában szenvedő felnőtt betegek kezelése Az anaemia tünetei és következményei kortól, nemtől és a betegséggel járó általános megterheléstől függően különbözőek lehetnek. Az adott beteg klinikai kórlefolyását és állapotát orvosilag értékelni kell. A Binocrit-et anaemiás (pl. hemoglobinkoncentráció ? 10 g/dl (6,2 mmol/l)) betegeknél kell alkalmazni. A kezdő dózis hetente 3-szor 150 NE/kg, subcutan adva. Egyéb lehetőségként a Binocrit alkalmazható hetente egyszer 450 NE/kg-os kezdő dózisban is, subcutan adva. Megfelelő dózismódosítás szükséges a hemoglobinértékek kívánt, 10-12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l) közötti koncentrációtartományban való tartásához. A betegeket jellemző egyéni variabilitás következtében előfordulhat, hogy adott betegnél alkalmanként a kívánatos hemoglobin-koncentráció-tartománynál magasabb, illetve alacsonyabb egyedi hemoglobinkoncentrációk észlelhetők. A hemoglobin-variabilitást a dózis beállításával kell kiküszöbölni, figyelembe véve, hogy a kívánatos hemoglobin-koncentráció-tartomány 10 g/dl (6,2 mmol/l) és 12 g/dl (7,5 mmol/l) közé esik. 12 g/dl-t (7,5 mmol/l) tartósan meghaladó hemoglobinkoncentráció kerülendő; 12 g/dl-t (7,5 mmol/l) meghaladó hemoglobinkoncentrációk mérése esetén a megfelelő dózisbeállításhoz az alábbiakban található útmutatás. - Ha négyhetes kezelés után a hemoglobinkoncentráció legalább 1 g/dl-rel (0,62 mmol/l) emelkedett, illetve a reticulocytaszám ? 40 000 sejt/µl-rel nőtt a kiindulási értékhez képest, a dózis hetente 3-szor 150 NE/kg vagy hetente egyszer 450 NE/kg kell maradjon. - Ha négyhetes kezelés után a hemoglobinkoncentráció növekedése < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l), és a reticulocytaszám < 40 000 sejt/µl-rel nőtt a kiindulási értékhez képest, a dózist hetente 3-szor 300 NE/kg-ra kell emelni. Ha további négyhetes, hetente 3-szor 300 NE/kg dózisú kezelés után a hemoglobinkoncentráció ? 1 g/dl (? 0,62 mmol/l)-re, illetve a reticulocytaszám ? 40 000 sejt/µl-re emelkedett, a dózis hetente 3-szor 300 NE/kg kell maradjon. - Mindazonáltal, ha a hemoglobinkoncentráció < 1 g/dl-rel (< 0,62 mmol/l) emelkedett, és a reticulocytaszám < 40 000 sejt/µl-rel nőtt a kiindulási értékhez képest, nem valószínű, hogy terápiás válasz alakul ki, és a kezelést meg kell szakítani. Dózismódosítás 10-12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l) közötti hemoglobinkoncentráció fenntartásához Ha a hemoglobinkoncentráció havonta több mint 2 g/dl-rel (1,25 mmol/l) nő, vagy a hemoglobinkoncentráció meghaladja a 12 g/dl-t (7,5 mmol/l), csökkentse a Binocrit dózisát körülbelül 25-50%-kal. Ha a hemoglobinkoncentráció meghaladja a 13 g/dl-t (8,1 mmol/l), a kezelést abba kell hagyni, amíg a hemoglobinkoncentráció 12 g/dl (7,5 mmol/l) alá csökken, majd a Binocrit-kezelést az előző dózisnál 25%-kal alacsonyabb dózissal kell újrakezdeni. Az ajánlott adagolási rendet az alábbi diagram ismerteti: 150 NE/kg 3-szor hetente vagy 450 NE/kg egyszer hetente 4 héten át Reticulocytaszám-növekedés ? 40 000/µl Reticulocytaszám-növekedés < 40 000/µl vagy Hb-emelkedés ? 1 g/dl és Hb-emelkedés < 1 g/dl Hb célérték 300 NE/kg (? 12 g/dl) Hetente 3-szor, négy héten át Reticulocytaszám-növekedés ? 40 000/µl vagy Hb-emelkedés ? 1 g/dl Reticulocytaszám-növekedés < 40 000/µl és Hb-emelkedés < 1 g/dl A kezelés megszakítása A betegeket gondosan ellenőrizni kell annak biztosítása érdekében, hogy az anaemia tüneteinek megfelelő csökkentésére az erythropoesist stimuláló szer (erythropoiesis-stimulating agent, ESA) legkisebb jóváhagyott adagja kerüljön alkalmazásra. Az alfa-epoetin-kezelést a kemoterápia befejezését követő egy hónapon át kell folytatni. Autológ predonációs programban részt vevő felnőtt sebészeti betegek kezelése Az enyhén anaemiás (haematocrit érték: 33-39%), ? 4 egységnyi vérkészletet igénylő betegeket a műtétet megelőző 3 hét során hetente 2-szer 600 NE/ttkg dózisú, intravénásan alkalmazott Binocrit-tal kell kezelni. A Binocrit a véradási folyamat befejeződése után alkalmazandó. Jelentősebb elektív ortopédiai műtét előtt álló felnőtt betegek kezelése Az ajánlott adagolási rend 600 NE/kg Binocrit, amelyet subcutan, három héten át hetente (a -21., -14. és -7. napon) kell adni a műtét előtt és a műtét napján (0. nap). Ha orvosilag a műtét előtti kezelési időszak 3 hétnél rövidebb időre való csökkentése szükséges, a műtét előtti 10 egymást követő napon át, a műtét napján, majd közvetlenül négy napig utána napi 300 NE/kg Binocrit-et kell subcutan adni. Ha a perioperatív időszakban a hemoglobinszint eléri vagy meghaladja a 15 g/dl (9,38 mmol/l) értéket, a Binocrit alkalmazását meg kell szakítani, és nem alkalmazhatók további adagok. Alacsony vagy közepes kockázatú, 1-es csoportú MDS-ben szenvedő felnőtt betegek kezelése A Binocrit, a tünetekkel járó anaemiás betegeknél (pl. hemoglobin-koncentráció ? 10 g/dl (6,2 mmol/l)) alkalmazandó. A Binocrit ajánlott kezdő dózisa 450 NE/kg (maximális összdózis 40 000 NE), amelyet hetente egyszer, subcutan kell alkalmazni, az adagok között legalább 5 napot hagyva. Megfelelő dózismódosításokat kell végezni annak érdekében, hogy a hemoglobin-koncentráció a 10 g/dl-12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l) céltartományban maradjon. Javasolt, hogy a kezdeti erythroid választ a kezelés megkezdése után 8-12 héttel értékeljék. Az adag emelését és csökkentését adagolási lépésenként kell végezni (lásd az alábbi diagramot). A 12 g/dl-nél (7,5 mmol/l-nél) magasabb hemoglobin-koncentráció kerülendő. A dózis növelése: A dózis nem növelhető a heti legfeljebb 1050 NE/kg (összdózis 80 000 NE) érték fölé. Ha a beteg terápiás válasza megszűnik, vagy a hemoglobin-koncentráció ? 1 g/dl-rel csökken az adag csökkentésére, az adagot egy adagolási lépéssel növelni kell. A dózisemelések között legalább 4 hétnek el kell telnie. A dózis tartása és csökkentése: Ha a hemoglobin-koncentráció túllépi a 12 g/dl (7,5 mmol/l) értéket, az epoetin-alfa adását meg kell szüntetni. Ha a hemoglobinszint < 11 g/dl, a dózis újrakezdhető ugyanazon az adagolási lépésen vagy az orvos megítélése szerint egy adagolási lépéssel lejjebb. Ha a hemoglobinszint gyorsan emelkedik (> 2 g/dl 4 hét alatt), megfontolandó az adagolás egy adagolási lépéssel történő csökkentése. Az anaemia tünetei és következményei kortól, nemtől és az egyidejűleg fennálló betegségektől függően különbözőek lehetnek. Az adott beteg klinikai kórlefolyását és állapotát orvosilag értékelni kell. Gyermekek és serdülők Tünetekkel járó anaemia kezelése krónikus veseelégtelenségben szenvedő hemodializált betegeknél Az anaemia tünetei és következményei kortól, nemtől és az egyidejűleg fennálló betegségektől függően különbözőek lehetnek. Az adott beteg klinikai kórlefolyását és állapotát orvosilag értékelni kell. Gyermekeknél az ajánlott hemoglobin-koncentráció-tartomány 9,5-11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l). A Binocrit-et a hemoglobinszint 11 g/dl-t (6,8 mmol/l) meg nem haladó értékre történő emelése érdekében kell alkalmazni. Kerülendő a hemoglobinszint négyhetes időszak alatt 2 g/dl-t (1,25 mmol/l) meghaladó mértékű emelkedése. Amennyiben ez mégis bekövetkezik, megfelelő dózismódosítást kell végezni a megadottak szerint. A betegeket gondosan ellenőrizni kell annak biztosítása érdekében, hogy az anaemia és az anaemia tüneteinek megfelelő csökkentésére a Binocrit legkisebb jóváhagyott adagja kerüljön alkalmazásra. A Binocrit-kezelés kétlépcsős, egy korrekciós és egy fenntartó fázisból áll. Azoknál a hemodializált gyermekgyógyászati betegeknél, akiknek már van intravénás kanülje, az intravénás alkalmazási módot kell előnyben részesíteni. Korrekciós fázis A kezdő dózis hetente 3-szor 50 NE/kg, intravénásan alkalmazva. Ha szükséges, a dózist növelni, illetve csökkenteni kell 25 NE/kg-mal (hetente 3-szor) a kívánatos 9,5-11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l) közötti hemoglobin-koncentráció-tartomány eléréséig (ezt legalább négyhetes lépésekben kell végezni). Fenntartó fázis Megfelelő dózismódosítás szükséges a hemoglobinértékek kívánt, 9,5-11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l) közötti koncentrációtartományban való tartásához. Általában a 30 kg alatti testtömegű gyermekek nagyobb fenntartó dózisokat igényelnek, mint a 30 kg feletti gyermekek és a felnőttek. A nagyon alacsony (< 6,8 g/dl vagy < 4,25 mmol/l) kezdeti hemoglobinszinttel rendelkező gyermekgyógyászati betegeknek nagyobb fenntartó dózisokra lehet szükségük, mint azoknak, akiknél a kezdeti hemoglobinszint magasabb (Hb > 6,8 g/dl vagy > 4,25 mmol/l). Anaemia dialízis megkezdése előtt álló vagy peritoneális dializissel kezelt krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél Az alfa-epoetin biztonságosságát és hatásosságát dialízis megkezdése előtt álló vagy peritoneális dializissel kezelt krónikus veseelégtelenségben szenvedő anaemiás betegeknél nem igazolták. Az alfa-epoetin ebben a populációkban történő subcutan alkalmazására vonatkozó, jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat. Kemoterápia indukálta anaemiában szenvedő gyermekgyógyászati betegek kezelése Az alfa-epoetin biztonságosságát és hatásosságát kemoterápiában részesülő gyermekgyógyászati betegeknél nem igazolták (lásd 5.1 pont). Autológ predonációs programban részt vevő sebészeti gyermekgyógyászati betegek kezelése Az alfa-epoetin biztonságosságát és hatásosságát a gyermekgyógyászatban nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Jelentősebb elektív ortopédiai műtét előtt álló gyermekgyógyászati betegek kezelése Az alfa-epoetin biztonságosságát és hatásosságát a gyermekgyógyászatban nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Óvintézkedések a gyógyszer felhasználása vagy alkalmazása előtt. Alkalmazás előtt hagyja, hogy a Binocrit fecskendő elérje a szobahőmérsékletet. Ez általában 15-30 percig tart. Mint minden más injekciós készítmény esetén, ezen gyógyszer esetében is ellenőrizze, hogy nincsenek-e szemcsék az oldatban, illetve nem színeződött-e el. A Binocrit steril termék, azonban nem tartalmaz tartósítószert, és kizárólag egyszer használatos. A megfelelő mennyiséget alkalmazza. Tünetekkel járó anaemia kezelése krónikus veseelégtelenségben szenvedő felnőtt betegeknél Azoknál a krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél, akiknek már van intravénás kanülje (hemodializált betegek), a Binocrit intravénás alkalmazását kell előnyben részesíteni. Ha a betegnek még nincs intravénás kanülje (tehát a még nem dializált betegeknél, illetve a peritoneális dialízissel kezelt betegeknél), a Binocrit beadható subcutan injekcióban. Kemoterápia indukálta anaemiában szenvedő felnőtt betegek kezelése A Binocrit subcutan injekcióként alkalmazandó. Autológ predonációs programban részt vevő felnőtt sebészeti betegek kezelése A Binocrit intravénásan alkalmazandó. Jelentősebb elektív ortopédiai műtét előtt álló felnőtt betegek kezelése A Binocrit subcutan injekcióként alkalmazandó. Alacsony vagy közepes kockázatú, 1-es csoportú MDS-ben szenvedő felnőtt betegek kezelése A Binocrit subcutan injekcióként alkalmazandó. Tünetekkel járó anaemia kezelése krónikus veseelégtelenségben szenvedő hemodializált gyermekgyógyászati betegeknél Azoknál a krónikus veseelégtelenségben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél, akiknek már van intravénás kanülje (hemodializált betegek), a Binocrit intravénás alkalmazását kell előnyben részesíteni. Intravénás alkalmazás Az összdózistól függően legalább egy - öt percen keresztül kell beadni. Hemodializált betegeknek a dialíziskezelés alatt bolus injekció adható a dializáló szerelék megfelelő vénás portjába. Alternatívaként az injekció beadható a dialíziskezelés végén, a fisztulába vezető kanülön keresztül, majd ezután 10 ml izotóniás sóoldatot kell beadni a kanül átmosása és a készítmény egészének a keringésbe történő bejuttatása céljából (lásd Adagolás, Hemodializált felnőtt betegek). Lassabb beadás ajánlott olyan betegeknél, akik "influenzaszerű" tünetekkel reagálnak a kezelésre (lásd 4.8 pont). A Binocrit nem adható be intravénás infúzióban vagy más gyógyszeroldatokkal együtt (kérjük, további információkért olvassa el a 6.6 pontot). Subcutan alkalmazás Beadási helyenként az 1 ml-es maximális térfogatot általában nem szabad túllépni. Nagyobb térfogatok esetén több különböző helyen kell beadni az injekciót. Az injekciót a végtagokba vagy a hasfal elülső részébe kell beadni. Azon esetekben, amikor a kezelőorvos úgy ítéli meg, hogy a beteg vagy a gondozó biztonsággal és hatékonyan tudja saját magának subcutan beadni a Binocrit-et, a megfelelő adaggal és alkalmazással kapcsolatos utasításokról tájékoztatást kell adni. Gyűrűs térfogatbeosztás A fecskendő gyűrűs térfogatbeosztással van ellátva, ami pontos adagolást tesz lehetővé abban az esetben, ha nincs szükség a teljes adagra (lásd 6.6 pont). Ennek ellenére ez a készítmény kizárólag egyszer használatos. Egy fecskendőből csak egyetlen adag Binocrit adható be. Az "Információk az öninjekciózásról" című részt lásd a betegtájékoztató végén. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. - Azon betegek, akiknél a bármely eritropoetin készítménnyel végzett kezelést követően tiszta vörösvértest aplasia (PRCA) alakult ki, nem kaphatnak sem Binocrit-et, sem semmilyen egyéb eritropoetin készítményt (lásd 4.4 pont). - Nem beállított hypertonia. - Az autológ véradási programmal kapcsolatos minden ellenjavallatot tekintetbe be kell venni az Binocrit-tal kezelt betegek vonatkozásában. A Binocrit használata ellenjavallt jelentősebb elektív ortopédiai sebészeti beavatkozás előtt álló és autológ véradási programban részt nem vevő, súlyos koszorúér-betegségben, perifériás verőérbetegségben, arteria carotis betegségben vagy cerebrovascularis betegségben szenvedő betegek esetén, ideértve a nemrég lezajlott miocardialis infarctust és cerebrovascularis eseményeket is. - Olyan, műtéten áteső betegek, akik valamilyen okból nem részesülhetnek megfelelő antitrombotikus profilaxisban. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Általános szempontok Minden alfa-epoetinnel kezelt beteg esetében a vérnyomást szorosan ellenőrizni kell, és szükség szerint be kell állítani. Az alfa-epoetin körültekintéssel alkalmazandó kezeletlen, nem megfelelően kezelt vagy rosszul kontrollálható hypertonia esetén. Szükség lehet vérnyomáscsökkentő kezelés megkezdésére, illetve a már alkalmazott vérnyomáscsökkentők adagjának növelésére. Ha a vérnyomás nem kontrollálható, az alfaepoetin-kezelést meg kell szakítani. Korábban alacsony vagy normális vérnyomású betegek alfa-epoetinnel végzett kezelésekor előfordult encephalopathiával és epilepsziás rohammal járó hypertensiv krízis, mely azonnali orvosi segítséget és intenzív ellátást igényelt. Különös figyelmet kell fordítani a hirtelen fellépő, lüktető, migrénhez hasonló fejfájásra, mint lehetséges figyelmeztető jelre (lásd 4.8 pont). Az alfa-epoetint körültekintéssel kell alkalmazni epilepszia, a kórtörténetben szereplő görcsrohamok, vagy görcsrohamokra való hajlammal járó kórállapotok, például központi idegrendszeri fertőzések és agyi áttétek esetén. Az alfa-epoetint körültekintéssel kell alkalmazni krónikus májelégtelenség esetén is. Az alfa-epoetin biztonságosságát és hatásosságát májműködési zavarban szenvedő betegeknél nem igazolták. Az erythropoesist serkentő szereket kapó betegeknél a thromboticus vascularis események (TVE) fokozott előfordulási gyakoriságát figyelték meg (lásd 4.8. pont). Ezek közé vénás és artériás thrombosisok és embóliák tartoznak (köztük néhány végzetes kimenetelű eset), például mélyvénás thrombosis, pulmonalis embolisatio, retinalis thrombosis és myocardialis infarctus. Továbbá agyérkatasztrófákról (agyi infarktus és agyvérzés, illetve tranziens ischaemiás attack) is beszámoltak. A fenti TVE-k jelentett kockázatát gondosan mérlegelni kell az alfa-epoetin-kezelésből származó előnyökkel szemben, különösen olyan betegeknél, akiknél eleve fennállnak a TVE rizikófaktorai, többek között az elhízás, a kórelőzményben szereplő TVE (pl. mélyvénás thrombosis, pulmonalis embolia és agyérkatasztrófa). Fontos, hogy minden beteg hemoglobinszintjét alaposan ellenőrizzék, mert ha az elérni kívántnál magasabb hemoglobin-koncentráció-tartományban kezeljük a betegeket a javasolt adaggal, megnő a thromboembolizáció és a halálos végkimenetelű események kockázata. Az alfaepoetin-kezelés során közepes mértékű, a normál tartományon belül maradó, dózisfüggő vérlemezkeszám-emelkedés következhet be. Ez a kezelés folytatása során visszaáll. Ezenfelül a normál tartomány feletti thrombocytaemiáról számoltak be. A kezelés első 8 hetében a vérlemezkeszám rendszeres ellenőrzése ajánlott. Az alfaepoetin-kezelés megkezdése, illetve a dózisemelésre vonatkozó döntés meghozatala előtt az anaemia minden más okát (vas-, folsav-, vagy B12-vitamin-hiány, vérvesztés, haemolysis, és bármilyen okból bekövetkező csontvelő fibrosis) mérlegelni és kezelni kell. Legtöbb esetben a szérum ferritinszintek csökkenése párhuzamosan zajlik a hematokrit érték emelkedésével. Az alfa-epoetinre adott optimális terápiás válasz biztosítása érdekében megfelelő vasraktárakat és szükség esetén vaspótlást kell biztosítani (lásd 4.2 pont): - Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél vaspótlás (elemi vas, felnőtteknél napi 200-300 mg per os, gyermekeknél napi 100-200 mg per os) ajánlott, ha a szérum ferritinszintje 100 ng/ml alatti. - Rákbetegeknél vaspótlás (elemi vas, 200-300 mg/nap, per os) ajánlott, ha a transzferrin szaturáció 20% alatti. - Autológ predonációs programban részt vevő betegeknél vaspótlást (elemi vas, 200 mg/nap, per os) kell alkalmazni az autológ vérgyűjtés megkezdése előtt több héttel, hogy az alfa-epoetin-terápia megkezdése előtt, illetve az alfa-epoetin-terápia során magas legyen a vasraktárak telítettsége. - Jelentősebb elektív ortopédiai műtét előtt álló felnőtt betegeknél vaspótlást (elemi vas, 200 mg/nap, per os) kell alkalmazni az alfa-epoetin-terápia időtartama alatt. Ha lehetséges, a megfelelő vasraktárak biztosítása érdekében a vaspótlást az alfa-epoetin-terápia megkezdése előtt kell elkezdeni. Nagyon ritán a porphyria kialakulását vagy súlyosbodását figyelték meg az alfa-epoetinnel kezelt betegeknél. Porphyriás betegeknél az alfa-epoetin elővigyázatossággal alkalmazandó. Az epoetin-kezeléssel kapcsolatban súlyos, bőrt érintő súlyos mellékhatásokat (SCARs) jelentettek, beleértve a Stevens-Johnson szindrómát (SJS) és a toxikus epidermális nekrolízist (TEN) is, amely életveszélyes vagy halálos lehet. A hosszú hatású epoetineknél súlyosabb eseteket figyeltek meg.. A beteget a gyógyszerfelírás időpontjában tájékoztatni kell a jelekről és tünetekről, továbbá javasolt a bőrreakciók szoros monitorozása. Amennyiben ezen reakciókra utaló jelek és tünetek jelennek meg, javasolt a Binocrit azonnali felfüggesztése, és megfontolandó egy alternatív kezelés. Ha a betegnél súlyos, bőrt érintő bőrreakció - mint például SJS vagy TEN - alakul ki a Binocrit alkalmazása során, akkor ezen betegnél a Binocrit-kezelés újrakezdése a későbbiekben tilos. Az erythropoesist stimuláló szerek (Erythropoiesis Stimulating Agents - ESA) nyomon követhetőségének javítása érdekében, az alkalmazott ESA kereskedelmi nevét és a gyártási tételszámát világosan rögzíteni kell (vagy fel kell tüntetni) a beteg dokumentációjában. A betegek egyik ESA készítményről valamelyik másikra történő átállítását csak megfelelő felügyelet mellett szabad végezni. Tiszta vörösvértest aplasia (PRCA) Antitest-mediált PRCA-ról hónapokon-éveken át végzett alfa-epoetin-kezelés után számoltak be. Interferonnal és ribavirinnel kezelt, hepatitis C-ben szenvedő betegeknél számoltak be ilyen esetekről, akiknél egyidejűleg az ESA-kat alkalmaztak. Az alfa-epoetint nem engedélyezték a hepatitis C-vel összefüggésbe hozható anemia kezelésére. Azon betegeknél, akiknél a kezelés hirtelen hatását veszti, ami a hemoglobinszint csökkenésében (havonta 1-2 g/dl vagy 0,62-1,25 mmol/l) és fokozott transzfúziós igényben mutatkozik meg, meg kell határozni a reticulocytaszámot, és ki kell vizsgálni a terápiarezisztencia tipikus okait (pl. vas-, folsav- vagy B12-vitamin-hiány, alumínium-mérgezés, fertőzés vagy gyulladás, vérvesztés, haemolysis és bármilyen okból bekövetkező csontvelő fibrosis). Amennyiben a hemoglobinszint paradox módon csökken, és alacsony reticulocytaszámmal járó, súlyos anemia alakul ki, akkor az alfa-epoetin-kezelést azonnal fel kell függeszteni, és anti-eritropoetin antitestvizsgálatot kell végezni. A PRCA diagnosztizálásához a csontvelővizsgálatot is meg kell fontolni. Más ESA-val történő kezelést a keresztreakció kockázata miatt nem szabad megkezdeni. Krónikus veseelégtelenségben szenvedő felnőtt és gyermek betegek tünetekkel járó anaemiájának kezelése Alfa-epoetinnel kezelt, krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a hemoglobinszintet annak stabilizálódásáig rendszeresen, majd ezt követően időszakosan ellenőrizni kell. A magas vérnyomás további emelkedése kockázatának csökkentése érdekében fontos, hogy a krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek hemoglobinja havonta 1 g/dl (0,62 mmol/l) körüli értékkel növekedjen, és a növekedés ne lépje túl a 2 g/dl (0,62 mmol/l) értéket. Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek esetén a terápiás hemoglobinkoncentráció nem haladhatja meg a hemoglobinkoncentráció 4.2 pontban ajánlott hemoglobin-koncentráció-tartomány felső határát. Klinikai vizsgálatokban a halálozás és a súlyos cardiovascularis események megnövekedett kockázatát figyelték meg, ha 12 g/dl-nél (7,5 mmol/l) magasabb hemoglobinkoncentráció eléréséhez ESA-kat alkalmaztak. Kontrollos klinikai vizsgálatok nem mutattak az epoetin alkalmazásának tulajdonítható jelentős előnyt azokban az esetekben, amikor a hemoglobinkoncentráció már meghaladta az anaemia tüneteinek mérsékléséhez és a transzfúzió elkerüléséhez szükséges szintet. Óvatosan kell eljárni a Binocrit adagjának növelésekor krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél, mivel a magas kumulatív dózisú epoetin a mortalitás, súlyos cardiovascularis és cerebrovascularis események fokozott kockázatával járhat. Az epoetinekre gyenge hemoglobinválaszt mutató betegeknél gondolni kell a gyenge válasz hátterében álló egyéb magyarázatra is (lásd 4.2 és 5.1 pont). Az alfa-epoetinnel subcutan kezelt, krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél rendszeresen ellenőrizni kell, hogy nem csökken-e a hatásosság. A hatásosság csökkenésének meghatározása: az alfa-epoetinre adott válasz elmaradása vagy csökkenése olyan betegeknél, akik korábban jól reagáltak erre a kezelésre. Ezt az jellemzi, hogy az alfa-epoetin adagjának növelése ellenére tartósan csökken a hemoglobinszint (lásd 4.8 pont). Ha hosszabb az alfa-epoetin adagolási intervalluma (hosszabb, mint hetente egyszeri alkalmazásnál) néhány betegnél előfordulhat, hogy nem lehet fenntartani a megfelelő hemoglobinszintet (lásd 5.1 pont), és emelni kell az alfa-epoetin adagját. A hemoglobinszintet rendszeresen ellenőrizni kell. Hemodializált betegeknél előfordult a shunt trombotikus elzáródása, különösen azoknál, akik hajlamosak alacsony vérnyomásra, vagy akiknél az arteriovenosus sipolyok szövődményekkel jártak (pl. szűkületek, aneurizmák, stb.). Ezeknél a betegeknél javasolt a shunt felülvizsgálata és a trombózis megelőzése pl. acetilszalicilsav adásával. Egyedülálló esetekben hyperkalaemiát figyeltek meg, bár ok-okozati összefüggést nem tártak fel. Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél ellenőrizni kell a szérum elektrolitszinteket. Ha emelkedett (vagy emelkedő) szérum káliumszinteket észlelnek, akkor a hyperkalaemia megfelelő kezelésén túl, a szérum káliumszintjének korrigálásáig mérlegelni kell az alfa-epoetin alkalmazásának felfüggesztését. Az alfa-epoetin terápia alatt, a hematokrit emelkedésének eredményeként gyakorta szükséges a hemodialízis során a heparin dózisának emelése. Ha a heparinizáció nem optimális, elzáródhat a dializáló rendszer. Az ezidáig rendelkezésre álló információk alapján a még nem dializált, veseelégtelenségben szenvedő felnőtt betegek anaemiájának alfa-epoetin-kezeléssel történő korrekciója nem fokozza a veseelégtelenség progressziójának ütemét. Kemoterápia által indukált anaemiában szenvedő betegek kezelése Alfa-epoetinnel kezelt tumoros betegeknél a hemoglobinszintet annak stabilizálódásáig rendszeresen, majd ezt követően időszakosan ellenőrizni kell. Az epoetinek növekedési faktorok, amelyek elsősorban a vörösvértestek termelődését serkentik. Eritropoetin receptorok számos különböző tumorsejt felszínén expresszálódhatnak. Mint minden növekedési faktor, úgy az epoetinek esetében is felmerül az aggodalom, hogy stimulálhatják a tumornövekedést. Az ESA-k tumorprogresszióban vagy csökkent progressziómentes túlélésben játszott szerepét nem lehet kizárni. Kontrollos klinikai vizsgálatokban az alfa-epoetin és más ESA-k alkalmazása a tumor lokoregionális terjedésével szembeni csökkent védekezéssel vagy csökkent teljes túléléssel járt: - a betegség lokoregionális terjedésével szembeni védekezés csökkent azoknál az előrehaladott fej-nyak rákban szenvedő, sugárterápiában részesülő betegeknél, akiknél azért alkalmazták, hogy a hemoglobinkoncentráció meghaladja a 14 g/dl-t (8,7 mmol/l), - a teljes túlélés lerövidült, és megnövekedett a betegség progressziója miatti halálozás a 4. hónapban, ha a kemoterápiában részesülő, áttétes emlőrákban szenvedő betegeknél akiknél azért alkalmazták, hogy a hemoglobinkoncentráció tartománya elérje a 12-14 g/dl-t (7,5-8,7 mmol/l), - a halálozás kockázata megnövekedett, ha azért alkalmazták, hogy elérjék a 12 g/dl-es (7,5 mmol/l) hemoglobinkoncentrációt olyan aktív malignus betegségben szenvedő betegeknél, akik sem kemoterápiában, sem sugárterápiában nem részesültek. Az ESA-k alkalmazása ebben a betegpopulációban nem javallot, - a hagyományos ellátáson felül alfa-epoetint kapó csoportban egy elsődleges elemzés a betegség progressziójának vagy a halálozásnak a 9%-os emelkedését igazolta, és a kockázat 15%-os emelkedése statisztikailag nem zárható ki azoknál a kemoterápiában részesülő, áttétes emlőrákban szenvedő betegeknél, akiknél azért alkalmazták, hogy a hemoglobinkoncentráció tartománya elérje a 10-12 g/dl-t (6,2-7,5 mmol/l). A fentieket figyelembe véve látható, hogy bizonyos klinikai esetekben a rákbetegek anaemiáját célszerűbb vérátömlesztéssel kezelni. Rekombináns eritropoetinnel végzett kezelés adása előtt a beteggel együtt fel kell mérni a haszon és a kockázat arányát, figyelembe véve a beteg állapotát és az egyéb klinikai körülményeket. A következő tényezőket vegyük számításba: a daganat típusa és stádiuma; az anaemia mértéke; a várható élettartam; a klinikai háttér; és a beteg preferenciái (lásd 5.1. pont). Amikor arról döntünk, hogy kemoterápiával kezelt rákbeteg kaphat-e alfa-epoetint (transzfúzió veszélyének kitett beteg), figyelembe kell venni, hogy az ESA adása és az eritropoetin indukálta vörösvértestek megjelenése között eltelik 2-3 hét. Autológ predonációs programban részt vevő sebészeti betegek Az autológ predonációs programokra vonatkozó összes különleges figyelmeztetést és különleges óvintézkedést be kell tartani, különösen a rutin volumenpótlásra vonatkozókat. Nagy elektív ortopédiai műtétre kiírt betegek A perioperatív időszakban mindig helyes vérkezelési gyakorlatot kell alkalmazni. A nagy elektív ortopédiai műtétre kiírt betegek megelőzésként kapjanak megfelelő antithrombotikus szereket, mert a műtét során thrombotikus és vascularis események következhetnek be a betegnél, főleg, ha szív- és érrendszeri alapbetegsége van. Továbbá különleges óvintézkedésekre van szükség az MVT-re hajlamos betegeknél. Ha a beteg hemoglobinszintje kiinduláskor > 13 g/dl (> 8,1 mmol/l) volt, nem zárható ki, hogy az alfa-epoetin-kezelés megemeli a műtét utáni thrombotikus/vascularis események kockázatát. Ezért alfa-epoetint ne használjuk olyan betegeknél, akiknél a kiindulási hemoglobinszint > 13 g/dl (> 8,1 mmol/l). Segédanyagok A gyógyszer előretöltött fecskendőnként kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag nátriummentes. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. A Binocrit nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás Az alfa-epoetin terápiás tartománya nagyon széles. Az alfa-epoetin túladagolása a hormon farmakológiai hatásainak fokozódásával járhat. Ha túlságosan megnövekedett hemoglobinszint alakul ki, phlebotomia végezhető. Szükség esetén további támogató kezelés nyújtandó. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Nincs arra utaló bizonyíték, hogy az alfa-epoetin-kezelés megváltoztatja más gyógyszerek metabolizmusát. Az erythropoesist csökkentő gyógyszerek csökkenthetik az alfa-epoetinre adott választ. Mivel a ciklosporin kötődik a vörösvértestekhez (vvt), fennáll a gyógyszerkölcsönhatás lehetősége. Ha az alfa-epoetint ciklosporinnal egyidejűleg alkalmazzák, monitorozni kell a ciklosporin vérszintjét, és a hematokritérték emelkedésekor módosítani kell a ciklosporin dózist. Nincs arra utaló bizonyíték, hogy in vitro kölcsönhatás áll fenn az alfa-epoetin és a granulocita-kolónia stimuláló faktor (G-CSF) vagy a granulocita-makrofág-kolónia stimuláló faktor (GM-CSF) között a hematológiai differenciáció vagy a tumor biopsziás minták proliferációja vonatkozásában. Áttétes emlőrákban szenvedő felnőtt nőbetegeknél 40 000 NE/ml alfa-epoetin subcutan alkalmazása 6 mg/kg trasztuzumab mellett nem gyakorolt hatást a trasztuzumab farmakokinetikájára. 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Az alfa-epoetin-kezelés leggyakoribb mellékhatása a vérnyomás dózisfüggő megemelkedése vagy a már fennálló magas vérnyomás súlyosbodása. A vérnyomást rendszeresen ellenőrizni kell, különösen a kezelés elején (lásd 4.4. pont). Az alfa-epoetin klinikai vizsgálataiban észlelt leggyakrabban előforduló gyógyszermellékhatások a következők: hasmenés, émelygés, hányás, láz és fejfájás. Influenzaszerű betegség főleg a kezelés elején fordulhat elő. Dialízis alatt még nem álló, veseelégtelen felnőtt betegeknél meghosszabbított adagolási intervallumok alkalmazásával végzett vizsgálatok során beszámoltak a léguti váladékpangásról, köztük a felső légutak váladékpangásáról, orrdugulásról és nasopharyngitisről. A thromboticus vascularis események (TVE-k) emelkedett incidenciáját észlelték ESA-kat kapó betegeknél (lásd 4.4 pont). A mellékhatások táblázatos felsorolása A 25 randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vagy a hagyományos ellátást kontrollként alkalmazó vizsgálatok mindösszesen 3417 vizsgálati alanyából az alfa-epoetin átfogó biztonságossági profilját 2094 anaemiás vizsgálati alanyánál értékelték. Közéjük tartozott 4 krónikus veseelégtelenségi vizsgálat (2 vizsgálat dialízis előtt álló beteg bevonásával [N = 131, gyógyszert kapott krónikus veseelégtelenséges vizsgálati alany], 2 vizsgálat dialízis alatt álló betegek bevonásával [N = 97, gyógyszert kapott krónikus veseelégtelenséges vizsgálati alany] 228, alfa-epoetinnel kezelt, krónikus veseelégtelenségben (CRF, chronic renal failure) szenvedő vizsgálati alanya; a kemoterápia miatti anaemia 16 vizsgálatának 1404, gyógyszert kapott tumoros vizsgálati alanya; 2 autológ transzfúziós vizsgálat 147, gyógyszert kapott vizsgálati alanya; egy perioperatív időszakban végzett vizsgálat 213, gyógyszert kapott vizsgálati alanya és 2 MDS vizsgálat 102, gyógyszert kapott vizsgálati alanya. Az ezen vizsgálatok során alfa-epoetinnel kezelt vizsgálati alanyok legalább 1%-ánál jelentett gyógyszermellékhatások az alábbi táblázatban kerültek feltüntetésre. A gyakoriságok becslése: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - < 1/10); nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100); ritka (? 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). MedDRA szerinti szervrendszer-kategória Nemkívánatos reakció (Javasolt kifejezés szintje) Gyakoriság Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Tiszta vörösvérsejt-aplasia3, thrombocythaemia Ritka Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Hyperkalaemia1 Nem gyakori Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenység3 Nem gyakori Anaphylaxiás reakció3 Ritka Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás Gyakori Convulsio Nem gyakori Érbetegségek és tünetek Hypertensio, vénás és artériás trombózisok2 Gyakori Hypertensiv crisis3 Nem ismert Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Köhögés Gyakori Légúti pangás Nem gyakori Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasmenés, hányinger, hányás Nagyon gyakori A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Kiütés Gyakori Urticaria3 Nem gyakori Angioneurotikus ödéma3 Nem ismert A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Arthralgia, csontfájdalom, myalgia, végtagfájdalom Gyakori Veleszületett, örökletes és genetikai rendellenességek Acut porphyria3 Ritka Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Pyrexia Nagyon gyakori Hidegrázás, influenzaszerű betegség, az injekció helyén fellépő reakció, perifériás ödéma Gyakori A gyógyszerkészítmény nem hatásos3 Nem ismert Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Eritropoetin elleni antitest pozitív Ritka 1 Gyakori dialízis esetén 2 Ide tartoznak az artériás és vénás, végzetes és nem végzetes események, úgymint a mélyvénás thrombosis, pulmonalis embolia, retinalis thrombosis (ideértve a myocardialis infarctust), agyérkatasztrófák (ideértve az agyi infarctust és agyvérzést), tranziens ischaemiás attackok és shunt thrombosis (beleértve a dializáló berendezést is) és az arteriovenosus shunt aneurysmáiban kialakuló thrombosis 3 Az alábbi alpontban és/vagy a 4.4 pontban foglalkozunk vele Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Beszámoltak túlérzékenységi reakciókról, azaz kiütésekről (többek között csalánkiütésről), anafilaxiás reakcióról és angioneurotikus ödémáról (lásd 4.4 pont). Korábban alacsony vagy normális vérnyomású betegek alfa-epoetines kezelésekor előfordult encephalopathiával és epilepsziás rohammal járó hypertensiv krízis, mely azonnali orvosi segítséget és intenzív ellátást igényelt. Különös figyelmet kell fordítani a hirtelen fellépő, lüktető, migrénhez hasonló fájdalomra, mint lehetséges figyelmeztető tünetre (lásd 4.4 pont). A epoetin-kezeléssel kapcsolatban jelentettek súlyos, bőrt érintő mellékhatásokat (SCARs), beleértve a Stevens-Johnson szindrómát (SJS) és a toxikus epidermális nekrolízist (TEN) is, amely életveszélyes vagy halálos lehet (lásd 4.4 pont). Nagyon ritkán (< 10 000 eset/beteg-év) beszámoltak antitest-mediálta tiszta vörösvértest aplasiáról is, amely az alfa-epoetin-kezelés után hónapokkal vagy évekkel később alakult ki (lásd 4.4 pont). Az intravénás (iv.) alkalmazási móddal összehasonlítva a subcutan (sc.) alkalmazáskor több esetet jelentettek. Alacsony vagy közepes kockázatú, 1-es csoportú MDS-ben szenvedő felnőtt betegek A randomizált, kettős-vak, placebokontrollos, multicentrikus vizsgálatban 4 (4,7%) beteg tapasztalt TVE-t (hirtelen halál, ischaemiás stroke, embólia és phlebitis). Az összes TVE az alfa-epoetin csoportban a vizsgálat első 24 hetében fordult elő. Három igazolt TVE volt, a fennmaradó esetben (hirtelen halál) nem igazolták a tromboembóliás eseményt. Két alanynál jelentős kockázati tényezők (pitvarfibrilláció, szívelégtelenség és thrombophlebitis) álltak fenn. Krónikus veseelégtelenségben szenvedő, hemodializált gyermekek Krónikus veseelégtelenségben szenvedő, hemodializált gyermekgyógyászati betegek expozíciója a klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok alapján korlátozott. Nem jelentettek ebben a populációban olyan, specifikus gyermekgyógyászati mellékhatást, amely nem került említésre korábban, a fenti táblázatban, vagy bármilyen olyat, amely nem lett volna magyarázható az alapbetegséggel. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: vérszegénység elleni készítmények, eritropoetin, ATC kód: B03XA01 A Binocrit hasonló biológiai gyógyszer. Részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség honlapján (http://www.ema.europa.eu) érhető el. Hatásmechanizmus Az eritropoetin (EPO) egy glikoprotein hormon, amely elsősorban a vesében termelődik a hypoxiára adott válaszként, és a vörösvértestek (vvt) termelődésének kulcsfontosságú szabályozója. Az EPO az erythroid fejlődés minden fázisában szerepet játszik, és fő hatását az erythroid prekurzorok szintjén fejti ki. Miután az EPO kötődött a sejtfelszíni receptorához, aktiválja azokat a jelátviteli útvonalakat, amelyek zavarják az apoptózist, és serkentik az erythroid sejtek proliferációját. A kínai hörcsög ovarium sejtekben expresszált rekombináns humán EPO (alfa-epoetin) 165 aminosavból álló aminosav-szekvenciája megegyezik a humán vese eredetű eritropoetinével, ezért a 2 molekula funkcionális tesztek alapján nem különböztethető meg. Az eritropoetin látszólagos molekulatömege 32 000-40 000 Dalton. Az eritropoetin olyan növekedési faktor, amely elsősorban a vörösvértestek termelődését serkenti. Az eritropoetin-receptorok különféle daganatsejtek felszínén is expresszálódhatnak. Farmakodinámiás hatások Egészséges önkéntesek Az alfa-epoetin egyszeri adagjának (20 000-160 000 NE subcutan) alkalmazását követően dózisfüggő választ figyeltek meg a vizsgált farmakodinámiás markerek, többek között a reticulocyták, vörösvértestek és a hemoglobin vonatkozásában. Egy határozott, csúccsal rendelkező és a kiindulási értékre visszatérő koncentráció-idő profilt figyeltek meg a reticulocyták százalékos arányának változása vonatkozásában. Kevésbé határozott profilt észleltek a vörösvértestek és a hemoglobin esetében. Általánosságban elmondható, hogy az összes farmakodinámiás marker a dózissal lineárisan növekedett, és a maximális választ a legmagasabb dózisnál érték el. További farmakodinámiás vizsgálatok során 40 000 NE hetente egyszeri, illetve 150 NE/kg, hetente 3-szori alkalmazását hasonlították össze. A koncentráció-idő profilokban megfigyelt különbségek ellenére a farmakodinámiás válasz (amelyet a reticulocyták százalékos arányában, a hemoglobinszintben és az összvörösvértestszámban bekövetkezett változás alapján mértek) hasonló volt ezen adagolási rendek esetében. További vizsgálatok során a hetente egyszer alkalmazott 40 000 NE alfa-epoetint hasonlították össze a kéthetente, subcutan alkalmazott 80 000-120 000 NE közötti dózisokkal. Ezen egészséges vizsgálati alanyokkal végzett farmakodinámiás vizsgálatok eredményei alapján a hetente egyszer 40 000 NE-t tartalmazó adagolási rend hatékonyabbnak tűnik a vörösvértest-termelés tekintetében, mint a kétheti adagolás, annak ellenére, hogy a reticulocyták termelődése vonatkozásában hasonlóságot észleltek a hetente egyszeri és kétheti adagolási rendek között. Krónikus veseelégtelenség Igazolták, hogy krónikus veseelégtelenségben szenvedő, dializált és dialízis előtt álló, anaemiás betegeknél az alfa-epoetin serkenti az erythropoesist. Az alfa-epoetinre adott válasz első bizonyítéka a reticulocytaszám emelkedése 10 napon belül, amit azután rendszerint 2-6 héten belül a vörösvértestszám, hemoglobin és hematokrit emelkedése követ. A hemoglobinválasz különbségeket mutat az egyes betegek között, amit befolyásolhat a vasraktárak telítettsége és az egyidejűleg fennálló egészségügyi problémák. Kemoterápia által indukált anaemia A hetente 3-szor vagy hetente egyszer alkalmazott alfa-epoetinről igazolták, hogy a terápia első hónapját követően növeli a hemoglobinszintet, és csökkenti a transzfúziós igényt kemoterápiában részesülő anaemiás rákbetegek esetében. A hetente 3-szor 150 NE/kg-os és a hetente egyszer 40 000 NE-s adagolási rendeket összehasonlító, egészséges és anaemiás, tumoros vizsgálati alanyokkal végzett vizsgálatban a reticulocyták, a hemoglobin és az összvörösvértestszám százalékos változásának időprofiljai hasonlóak voltak a két adagolási rend vonatkozásában mind az egészséges, mind az anaemiás, tumoros vizsgálati alanyok között. Az érintett farmakodinámiás paraméterek AUC-értékei hasonlóak voltak a hetente 3-szor 150 NE/kg, illetve a hetente egyszer 40 000 NE adagolási rendek vonatkozásában mind az egészséges, mind az anaemiás, tumoros vizsgálati alanyok között. Autológ predonációs programban részt vevő felnőtt sebészeti betegek Igazolták, hogy jelentősebb elektív műtét előtt álló felnőtt betegeknél, akiknél várhatóan nem lehet előkészletezéssel biztosítani a teljes perioperatív vérigényt, az alfa-epoetin serkenti a vörösvértestek termelődését az autológ vérgyűjtés fokozása, illetve a hemoglobinszint esésének korlátozása érdekében. A legnagyobb hatást az alacsony hemoglobinszinttel (? 13 g/dl) rendelkező betegeknél észlelték. Jelentősebb elektív ortopédiai műtét előtt álló felnőtt betegek kezelése Igazolták, hogy azoknál a jelentősebb elektív ortopédiai műtét előtt álló betegeknél, akiknél a kezelés előtti hemoglobinszint 10 - ? 13 g/dl-nél magasabb volt, az alfa-epoetin csökkentette az allogén transzfúziók kockázatát, és felgyorsította az erythroid sejtvonal helyreállását (emelte a hemoglobinszintet, a hematokritot és a reticulocytaszámot). Klinikai hatásosság és biztonságosság Krónikus veseelégtelenség Az alfa-epoetint felnőtt, anaemiás, köztük hemodializált és dialízis előtt álló, krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek körében végzett klinikai vizsgálatokban tanulmányozták az anaemia kezelése, és a hematokrit 30-36%-os céltartományban tartása tekintetében. A hetente 3-szor 50-150 NE/kg-os kezdő dózissal végzett vizsgálatokban a betegek hozzávetőlegesen 95%-a reagált a hematokrit klinikailag jelentős mértékű növekedésével. Nagyjából kéthónapnyi terápiát követően gyakorlatilag az összes beteg transzfúzió-independenssé vált. A hematokrit-célérték elérése után a fenntartó dózist minden betegnél személyre szabottan állapították meg. A dializált felnőtt betegekkel végzett három legnagyobb klinikai vizsgálatban a 30-36%-os hematokrit fenntartásához szükséges fenntartó adag mediánja kb. 75 NE/kg volt hetente 3-szor adva. Hemodializált, krónikus veseelégtelenséges betegekkel végzett kettős-vak, placebo-kontrollos, multicentrikus, életminőséget értékelő egyik vizsgálatban klinikailag és statisztikailag is szignifikáns javulást igazoltak az alfa-epoetinnel kezelt betegek esetében a placebo-csoport betegeihez képest, amikor hathónapnyi terápiát követően mérték a kimerültséget, fizikai tüneteket, kapcsolatokat és depressziót (Kérdőív vesebetegeknek - Kidney Disease Questionnaire). Az alfa-epoetinnel kezelt csoport betegeit egy nyílt elrendezésű, meghosszabbított vizsgálatba is bevonták, melynek során az életminőségben bekövetkezett javulást igazoltak, amely további 12 hónapon át fennmaradt. Még nem dializált, veseelégtelenségben szenvedő felnőtt betegek Alfa-epoetinnel kezelt, még nem dializált krónikus veseelégtelenséges betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban a terápia átlagos időtartama közel öt hónap volt. Ezek a betegek a dializált betegek körében észleltekhez hasonlóan reagáltak az alfa-epoetin-terápiára. A még nem dializált, krónikus veseelégtelenséges betegeknél az alfa-epoetin intravénásan vagy subcutan alkalmazása mellett a hematokrit dózisfüggő és tartós emelkedése volt igazolható. A hematokrit hasonló arányú emelkedését észlelték az alfa-epoetin bármely alkalmazási módja esetén. Ezenfelül a hetente 75-150 NE/kg dózisú alfa-epoetinről igazolták, hogy akár hat hónapon keresztül is fenntartja a 36-38%-os hematokritértéket. Az alfa-epoetint hosszabb adagolási intervallumokkal (hetente 3-szor, hetente egyszer, 2 hetente egyszer és 4 hetente egyszer) alkalmazó 2 vizsgálatban a hosszabb adagolási intervallumot alkalmazó betegek némelyikénél nem sikerült fenntartani a megfelelő hemoglobinszintet, és elérték azt a vizsgálati tervben meghatározott hemoglobinszintet, amelynél ki kellett lépniük a vizsgálatból (0% a hetente egyszeri, 3,7% a 2 hetente egyszeri és 3,3% a 4 hetente egyszeri adagolási csoportban), Egy randomizált prospektív vizsgálatban 1432 anaemiás, krónikus veseelégtelenségben szenvedő beteget értékeltek, akiket még nem dializáltak. A betegeket besorolták az alfa-epoetin kezelési csoportokba, amelyek a 13,5 g/dl-es (magasabb mint a javasolt hemoglobinkoncentráció) vagy a 11,3 g/dl-es hemoglobinszint fenntartását célozták meg. A magasabb hemoglobin célértékű csoportban 715 beteg közül 125-nél (18%), míg az alacsonyabb hemoglobin célértékű csoport 717 betegéből 97-nél (14%) következett be jelentős kardiovaszkuláris esemény (elhalálozás, myocardialis infarctus, stroke vagy pangásos szívelégtelenség miatti kórházi felvétel) (relatív hazárd [HR]: 1,3; 95% CI: 1,0-1,7; p=0,03). Az ESA-k klinikai vizsgálatainak post hoc elemezését végezték el krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél (dializált, nem dializált, cukorbetegek és nem cukorbetegek). Olyan tendenciát észleltek, amely szerint az ESA-k magasabb kumulatív dózisa mellett a diabeteses vagy dializált státusztól függetlenül fokozódott az összmortalitásra, cardiovascularis és cerebrovascularis eseményekre vonatkozó becsült kockázat (lásd 4.2 és 4.4 pont). Kemoterápia indukálta anaemiában szenvedő betegek kezelése Az alfa-epoetint felnőtt, anaemiás, lymphoid, illetve solid tumorban szenvedő tumoros betegek, valamint különféle kemoterápiás protokollokkal, többek között platinával és platinát nem tartalmazó protokollokkal kezelt betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban tanulmányozták. Ezekben a vizsgálatokban az anaemiás rákbetegek terápiájának első hónapja után a hetente 3-szor, illetve hetente egyszer alkalmazott alfa-epoetin igazoltan növelte a hemoglobinszintet, és csökkentette a transzfúziós igényt. Egyes vizsgálatokban a kettős-vak fázist nyílt elrendezésű fázis követte, amelyben az összes beteg alfa-epoetint kapott, és a hatás fennmaradását észlelték. A rendelkezésre álló bizonyítékok arra utalnak, hogy a hematológiai rosszindulatú betegségekben szenvedő és solid tumoros betegek egyformán reagálnak az alfa-epoetin-terápiára, és azok a betegek is egyformán reagálnak az alfa-epoetin-kezelésre, akiknél a csontvelő daganatos infiltrációja fennáll, illetve akiknél nem áll fenn. A kemoterápiás vizsgálatok során az alfa-epoetinnel és a placebóval kezelt betegeknél kapott neutrofilszám-idő görbe alatti terület alapján igazolták, hogy a kemoterápia intenzitása hasonló az alfa-epoetin- és a placebo-csoportban, továbbá az alfa-epoetinnel kezelt, valamint a placebóval kezelt betegcsoportokban hasonló volt azoknak a betegeknek az aránya, akinél a neutrofilszám 1000, illetve 500 sejt/µl alá esett. Egy prospektív, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatot végeztek 375, különböző nem myeloid malignus betegségekben szenvedő anaemiás beteggel, akik nem platina alapú kemoterápiás kezelésben részesültek. Az anaemiával összefüggő következmények (pl. fáradtság, csökkent energia és aktivitás) jelentős csökkenését észlelték az alábbi mérőmódszerek és skálák alapján: Daganatkezelés-anaemia funkcionális értékelése - általános skála (Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia, FACT-An), FACT-An - fáradtság skála és Rák lineáris analóg skála (Cancer Linear Analogue Scale - CLAS). Két egyéb kisebb, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálat nem mutatott jelentős javulást az életminőségi paraméterekben az EORTC-QLQ-C30-skálán, illetve a CLAS-skálán. A túlélést és a tumorprogressziót öt nagy, összesen 2833 beteg bevonásával végzett kontrollos vizsgálatban értékelték, melyek közül négy kettős-vak placebo-kontrollos, egy pedig nyílt vizsgálat volt. A vizsgálatokba vagy kemoterápiával kezelt betegeket vontak be (2 vizsgálat esetén), vagy olyan betegpopulációkon végezték, melyekben nem javallott ESA-k alkalmazása, azaz kemoterápiában nem részesülő, aenemiás daganatos betegeken és radioterápiával kezelt fej-nyak tumoros betegeken. Két vizsgálatban a kívánatos hemoglobinkoncentráció > 13 g/dl (8,1 mmol/l) volt, a másik három vizsgálatban 12-14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l). A nyílt vizsgálatban nem volt különbség a teljes túlélésben a rekombináns humán eritropoetinnel kezelt és a kontroll betegek között. A négy placebo-kontrollos vizsgálatban a teljes túlélésre vonatkozó relatív hazárd 1,25 és 2,47 között volt, a kontrollok javára. Ezek a vizsgálatok a mortalitás kontrollokhoz viszonyított következetes, tisztázatlan eredetű, statisztikailag szignifikáns növekedését mutatták a különféle, gyakori tumoros megbetegedésekkel járó anaemiában szenvedő, és rekombináns humán eritropoetinnel kezelt betegek | 
