Mediris

Figyelmeztetés

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Nyomonkövethetőség
A granulocyta-kolónia stimuláló faktor (G-CSF) könnyebb nyomonkövethetősége érdekében, az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.
A javallatokkal kapcsolatos különleges figyelmeztetések és óvintézkedések
Túlérzékenység
Filgrasztimmal kezelt betegeknél túlérzékenységről számoltak be - beleértve az anaphylaxiás reakciókat is - a kezdeti, illetve későbbi kezelések során is. A Zarzio alkalmazását végleg le kell állítani azoknál a betegeknél, akiknél klinikailag jelentős túlérzékenység lép fel. A Zarzio nem adható olyan betegeknek, akiknek a kórtörténetében a filgrasztimmal vagy pegfilgrasztimmal szembeni túlérzékenység szerepel.
Pulmonalis mellékhatások
G-CSF alkalmazása után a pulmonalis mellékhatásokról, főként interstitialis tüdőbetegségről számoltak be. Nagyobb lehet a kockázat azoknál a betegeknél, akiknél a közelmúltban tüdő infiltrátumot vagy pneumoniát diagnosztizáltak. A pulmonalis tünetek, pl. köhögés, láz és dyspnoe fellépése a radiológiai módszerekkel igazolt tüdőinfiltráció kíséretében, valamint a légzésfunkció romlása, az akut respiratorikus distressz szindróma (ARDS) előzetes jelei lehetnek. Ilyen esetben a filgrasztim-terápiát fel kell függeszteni, és megfelelő kezelést kell alkalmazni.
Glomerulonephritis
A filgrasztimot és pegfilgrasztimot kapó betegeknél glomerulonephritisről számoltak be. A glomerulonephritis a filgrasztim és a pegfilgrasztim dózisának csökkentése vagy elhagyása után rendszerint megszűnt. Vizeletvizsgálattal történő monitorozás javasolt
Kapillárisszivárgás-szindróma
Granulocytakolónia-stimuláló faktor alkalmazását követően kapillárisszivárgás-szindrómáról számoltak be, mely megkésett kezelés esetén életveszélyes lehet, és melyet hypotonia, hypoalbuminaemia, oedema és hemokoncentráció jellemez. Azokat a betegeket, akiknél kialakulnak a kapillárisszivárgás-szindróma tünetei, szorosan monitorozni kell, és standard tüneti terápiában kell részesíteni, beleértve esetleg az intenzív ellátás szükségességét is (lásd 4.8 pont).
Splenomegalia és lépruptura
Filgrasztim alkalmazása után splenomegaliával járó, általánosan tünetmentes esetekről, illetve léprupturáról számoltak be betegeknél és normál donoroknál. A lépruptura néhány esetben halálos kimenetelű volt. Ezért a lép méretét gondosan monitorozni kell (pl. fizikális vizsgálattal, ultrahanggal). A lépruptura diagnózisa azoknál a donoroknál és/vagy betegeknél merülhet fel, akik bal felhasi vagy bal vállfájdalomról számolnak be. A dózis csökkentése lassította vagy megállította a további lépmegnagyobbodást a súlyos, krónikus neutropéniában szenvedő betegeknél, és a betegek 3%-ában splenectomiára volt szükség.
Malignus sejtnövekedés
A G-CSF in vitro serkentheti a myeloid sejtek növekedését, és in vitro egyes nem myeloid sejteken hasonló hatásokat lehet megfigyelni.
Myelodysplasiás szindróma vagy krónikus myeloid leukaemia
A filgrasztim alkalmazásának biztonságossága és hatásossága nem bizonyított myelodysplasiás szindrómában vagy krónikus myeloid leukaemiában szenvedő betegeknél. A filgrasztim adása ilyen esetekben nem javasolt. Különösen gondosan kell különbséget tenni a krónikus myeloid leukaemia blasztos transzformációja és az akut myeloid leukaemia diagnózisa között.
Akut myeloid leukaemia
Mivel a szekunder AML-ben szenvedő betegekkel kapcsolatosan csak korlátozott mennyiségű biztonságosságra és hatásosságra vonatkozó adat áll rendelkezésre, a filgrasztimot ilyen esetekben különös körültekintéssel kell alkalmazni. A filgrasztim alkalmazásának biztonságosságát és hatásosságát az 55 évesnél fiatalabb, jó citogenetikával [(t(8;21), t(15;17) és inv(16)] rendelkező de novo AML betegeknél nem igazolták.
Thrombocytopenia
Filgrasztimot kapó betegeknél thrombocytopeniát jelentettek. A vérlemezkeszámokat szorosan monitorozni kell, különösen a filgrasztim-kezelés első néhány hetében. Thrombocytopenia kialakulása esetén, ha a vérlemezkeszám 100 × 109/liter alá csökken, megfontolandó a kezelés átmeneti felfüggesztése vagy a filgrasztim dózisának csökkentése.
Leukocytosis
A 0,3 millió E/ttkg/nap (3 ľg/ttkg/nap) filgrasztim-dózisnál nagyobb adagot kapó betegek kevesebb mint 5%-ánál észleltek 100 × 109/l vagy ennél magasabb fehérvérsejtszámot. Az ilyen fokú leukocytosissal közvetlen összefüggést mutató mellékhatásokról nem számoltak be. A súlyos leukocytosishoz köthető potenciális kockázatokra való tekintettel azonban a filgrasztim-terápia alatt rendszeresen ellenőrizni kell a fehérvérsejtszámot. Ha a várt legalacsonyabb értéket követően a fehérvérsejtszám meghaladja az 50 × 109/l értéket, a filgrasztim-kezelést haladéktalanul fel kell függeszteni. A PBPC mobilizálásra történő alkalmazás esetében a filgrasztim szedését csak akkor kell megszakítani, vagy a dózist csökkenteni, ha a fehérvérsejtek száma > 70 × 109/l-re emelkedik.
Immunogenitás
Mint minden terápiás célú fehérje esetében, itt is fennáll az immunogenitás lehetősége. A filgrasztimmal szembeni antitestek termelődésének aránya általában alacsony. Kötődő antitestek előfordulnak, ahogy az minden biológiai hatóanyag esetében várható, eddig azonban nem társultak neutralizáló aktivitással.
Társbetegségekkel kapcsolatos különleges figyelmeztetések és óvintézkedések
Különleges óvintézkedések sarlósejtes jelleg és sarlósejtes anémia esetében
Sarlósejtes jellegű betegek (heterozigóta hordozó) és sarlósejtes anaemiában szenvedők (homozigóta) esetében a filgrasztim alkalmazása során beszámoltak sarlósejtes krízisekről, amelyek közül némelyik halálos kimenetelű volt. A kezelőorvosoknak óvatosan kell eljárniuk, ha filgrasztimot írnak fel ilyen betegek számára.
Osteoporosis
A 6 hónapnál hosszabb ideig folyamatos filgrasztim kezelésben részesülő, osteoporosisban is szenvedő betegeknél szükségessé válhat a csontsűrűség ellenőrzése
Különleges óvintézkedések rákos betegeknél
A filgrasztim nem alkalmazható a citotoxikus kemoterápia adagjának a meghatározott dózistartomány fölé történő emelésére.
Nagy dózisú kemoterápiával járó kockázatok
A nagy dózisú kemoterápiában részesülő betegek kezelésekor különösen óvatosan kell eljárni, mivel nem mutattak ki fokozott tumor-ellenes hatékonyságot, az emelt dózisú kemoterápiás szerek viszont
súlyosabb toxicitást idézhetnek elő, pl. szív-, tüdő-, neurológiai és bőrtüneteket (kérjük, tanulmányozza az alkalmazott kemoterápiás szer Alkalmazási előírását).
A kemoterápia hatása az erythrocytákra és thrombocytákra
A filgrasztim-kezelés önmagában nem zárja ki a myelosuppressiv kemoterápia miatt bekövetkező thrombocytopeniát és anaemiát. Mivel a beteg nagyobb kemoterápiás dózisokat kaphat (pl. az előírás szerinti teljes adagot), a beteg a thrombocytopenia és anaemia fokozottabb kockázatának lehet kitéve. Javasolt a thrombocytaszám és a hematokrit-érték rendszeres ellenőrzése. Különleges óvatosság szükséges olyan kemoterápiás készítmények alkalmazásakor, melyek mono- és kombinációs terápiában egyaránt ismerten súlyos thrombocytopeniát okoznak.
A filgrasztim által mobilizált PBPC-k alkalmazása bizonyítottan csökkenti a myelosuppressiv vagy myeloablativ kemoterápiát követő thrombocytopenia súlyosságát és időtartamát.
Myelodysplasiás szindróma és akut myeloid leukaemia emlődaganatban és tüdőkarcinomában szenvedő betegeknél
A forgalomba hozatalt követő megfigyeléses vizsgálat során myelodysplasiás szindrómát (MDS) és akut myeloid leukaemiát (AML) hoztak összefüggésbe a pegfilgrasztim, egy alternatív G-CSFgyógyszer kemoterápiával és/vagy sugárterápiával való együttes alkalmazásával emlődaganatban vagy tüdőkarcinomában szenvedő betegeknél. Hasonló összefüggés a filgrasztim és az MDS/AML között nem volt megfigyelhető. Ennek ellenére az emlődaganatban vagy tüdőkarcinomában szenvedő betegeknél figyelemmel kell kísérni az MDS/AML esetleges jeleit és tüneteit.
Egyéb különleges óvintézkedések
A filgrasztim hatását jelentősen csökkent myeloid progenitor sejtszámmal rendelkező betegeknél nem vizsgálták. A filgrasztim elsődlegesen a neutrofil prekurzor sejtekre gyakorolt hatáson keresztül emeli a neutrofilszámot. Ezért a csökkent prekurzor sejtszámmal rendelkező betegeknél (pl. extenzív radioterápiával vagy kemoterápiával kezelt betegek, illetve akiknél a tumor infiltrálta a csontvelőt) csökkenhet a neutrofil-válasz.
Esetenként érrendszeri betegségekről, többek között venoocclusiv betegségről és a folyadékháztartás volumenzavarairól számoltak be olyan betegeknél, akiknél a nagydózisú kemoterápiát követően transzplantációt hajtottak végre.
Allogén csontvelő-transzplantáción átesett G-CSF-et kapó betegeknél graft-versus-host betegségről (GvHD) és halálos kimenetelről számoltak be (lásd 4.8 és 5.1 pont).
A növekedési faktorral végzett terápia a csontvelőben fokozott haemopoeticus aktivitást idéz elő, ami a csontfelvételeken átmenetileg pozitív eredményt adhat. A csontfelvételek értékelésekor ezt figyelembe kell venni.
Egészséges önkénteseknél és daganatos betegeknél a G-CSF alkalmazását követően aortitiszt jelentettek. Az észlelt tünetek közé tartozott a láz, a hasi fájdalom, a rossz közérzet, a hátfájás és emelkedett gyulladásos markerek (pl. C-reaktív fehérje és fehérvérsejtszám). Az aortitiszt a legtöbb esetben CT-vizsgálattal diagnosztizálták, és a G-CSF adásának leállítása után rendeződött. Lásd még:
4.8. pont.
Különleges óvintézkedések PBPC-mobilizáción áteső betegeknél
Mobilizálás
A két javasolt mobilizációs módszert (filgrasztim önmagában vagy myelosuppressiv kemoterápiával kombinálva) illetően egyazon betegpopuláción belül nem végeztek prospektív, randomizált, összehasonlító vizsgálatokat. Az egyes betegek közötti különbségek, illetve a CD34+ sejtek laboratóriumi meghatározásai közötti különbségek mértéke miatt nehéz a különböző vizsgálatok közvetlen összevetése. Ezért nehéz optimális módszert ajánlani. A mobilizálás módszerét az adott betegnél kitűzött átfogó terápiás cél alapján kell kiválasztani.
Előzetes citotoxikus kezelés
Az előzőleg extenzív myelosuppressiv kezelésben részesült betegeknél nem mindig jelentkezik megfelelő PBPC mobilizáció ahhoz, hogy elérhessék az ajánlott minimális mennyiségű progenitor sejthozamot (? 2,0 × 106 CD34+ sejt/ttkg) vagy a vérlemezkeszám helyreállításának ugyanilyen fokú gyorsulását.
Egyes citotoxikus szerek rendkívüli toxicitást gyakorolnak a haemopoeticus progenitor sejtraktárra, és nemkívánatos módon befolyásolhatják a progenitor sejt mobilizációt. A progenitor sejt mobilizáció megkísérlése előtt hosszú ideig adott melfalan-, karmusztin- (BCNU) és karboplatin-kezelés csökkentheti a progenitorok számát. Kimutatták azonban, hogy a melfalan, karboplatin vagy BCNU filgrasztimmal együtt adva hatékonyan mobilizálja a progenitor sejteket. Perifériás vér progenitor sejt transzplantáció elrendelésekor javasolt az őssejt-mobilizációs eljárást a beteg kezelésének korai szakaszára tervezni. Az ilyen betegeknél a nagydózisú kemoterápiás kezelés megkezdése előtt különösen figyelni kell a mobilizált progenitorok számára. Ha a fenti kritériumok szerint mért hozamok nem megfelelők, akkor megfontolandó olyan alternatív kezelési módok alkalmazása, melyben nem szükséges a progenitor támogatás.
A progenitor sejtek hozamának meghatározása
A filgrasztimmal kezelt betegekből begyűjtött progenitor sejtek számának mérésekor különös figyelmet kell szentelni a mérési módszernek. A CD34+ sejtszámok áramlási citometriával meghatározott eredményei az alkalmazott precíz módszer szerint változnak, és a más laboratóriumok vizsgálatai alapján javasolt sejtszámokat kellő megfontolással kell értelmezni.
A visszainfundált CD34+ sejtek száma és a nagy dózisú kemoterápiát követő vérlemezkeszám növekedési üteme közötti összefüggés statisztikai elemzése komplex, de folyamatos kapcsolatot mutat.
Az ajánlott minimális sejtszám ? 2,0 × 106 CD34+ sejt/ttkg, ami publikált tapasztalatok szerint megfelelő hematológiai rekonstitúciót eredményez. Ennél nagyobb mértékű kinyert őssejt szám gyorsabb normalizálódást, az ennél kevesebb pedig lassúbb normalizálódást eredményez.
Különleges óvintézkedések PBPC-mobilizáción áteső normál donorok esetében
A PBPC mobilizáció nem nyújt közvetlen klinikai előnyöket normál donorok számára, és kizárólag allogén őssejt-transzplantáció céljára jöhet számításba.
A PBPC mobilizáció csak azon donorok esetében vehető fontolóra, akik megfelelnek az őssejt-donációra vonatkozó általános klinikai és laboratóriumi alkalmassági kritériumoknak. Ilyenkor különös figyelmet kell fordítani a hematológiai értékekre és fertőző betegségekre.
A filgrasztim hatásosságát és biztonságosságát még nem vizsgálták 16 évesnél fiatalabb vagy 60 évesnél idősebb normál donoroknál.
A filgrasztim alkalmazása és a leukoferézis után átmeneti thrombocytopeniát (vérlemezkeszám < 100 × 109/l) figyeltek meg a vizsgált betegek 35%-ánál. Ezek közül két esetben < 50 × 109/l vérlemezkeszámról számoltak be, amit a leukoferézis eljárásnak tulajdonítottak.
Amennyiben egynél több leukoferézis szükséges, különös figyelmet kell szentelni azoknak a donoroknak, akiknek vérlemezkeszáma < 100 × 109/l a leukoferézis előtt; általában nem szabad apheresist végezni, ha a vérlemezkeszám < 75 × 109/l.
Nem végezhető leukoferézis antikoagulánssal kezelt donorokon vagy az ismerten véralvadási zavarban szenvedőknél.
A PBPC-mobilizáció érdekében G-CSF-kezelésben részesülő donorokat a hematológiai értékek normalizálódásáig megfigyelés alatt kell tartani.
Különleges óvintézkedések filgrasztimmal történő allogén PBCP-mobilizáción áteső recipiensek esetében
A jelenlegi adatok azt mutatják, hogy a csontvelő-transzplantációval összehasonlítva az allogén PBPC graft és a recipiens közötti immunológiai kölcsönhatás az akut és krónikus graft-versus-host betegség kialakulásának fokozott kockázatával járhat együtt.
Különleges óvintézkedések SCN-ben szenvedő betegeknél
A filgrasztim nem adható súlyos kongenitális neutropeniában szenvedő betegeknek, akiknél leukaemia alakult ki vagy a leukaemiás folyamatra utaló jel észlelhető.
Vérsejtszámok
Egyéb vérsejtváltozások szintén előfordulnak, ideértve az anémiát és a myeloid progenitor sejtek számának átmeneti emelkedését, ami a sejtszámok szigorú monitorozását teszi szükségessé.
Leukaemiába vagy myelodisplasiás szindrómába történő átmenet
Fokozott figyelmet kell fordítani arra, hogy a súlyos krónikus neutropenia diagnózisa elkülöníthető legyen az olyan egyéb haemopoeticus betegségektől, mint az anaemia aplastica, myelodysplasia és myeloid leukaemia. A kezelés megkezdése előtt kvalitatív vérképet és vérlemezke számlálást is magába foglaló teljes vérkép, illetve csontvelő morfológiai és karyotypus vizsgálatot kell elvégezni.
Filgrasztimmal kezelt, SCN-ben szenvedő, klinikai vizsgálatban résztvevő betegeknél ritkán (kb. 3%) myelodysplasiás szindróma (MDS) vagy leukaemia alakult ki. Ezeket az elváltozásokat csak kongenitális neutropeniában szenvedő betegeknél figyelték meg. Az MDS és a leukaemia a betegség természetes komplikációi, így a filgrasztim-kezeléssel való összefüggés bizonytalan. A kiinduláskor normál citogenetikai értékeket mutató betegek kb. 12%-ánál a későbbiekben eltéréseket - ideértve a "7-es monosomiát" - találtak a rutinszerűen ismételt vizsgálat során. Jelenleg nem tisztázott, hogy az SCN-ben szenvedő betegek hosszú távú kezelése fogékonnyá teszi-e a betegeket a citogenetikai elváltozásokra, MDS-re vagy leukaemia transzformációra. A betegeknél rendszeres időközönként (körülbelül 12 havonként) morfológiai és citogenetikai csontvelő vizsgálatot ajánlott végezni.
Egyéb különleges óvintézkedések
Az átmeneti neutropeniát kiváltó tényezőket, pl. a vírusfertőzéseket, ki kell zárni.
Gyakori volt a haematuria, és kisszámú betegnél proteinuria fordult elő. Ennek ellenőrzésére rendszeres vizeletvizsgálat szükséges.
A biztonságosságot és hatásosságot újszülötteknél és autoimmun neutropeniában szenvedő betegeknél nem állapították meg.
Különleges óvintézkedések HIV-fertőzésben szenvedő betegeknél
Vérsejtszámok
Az abszolút neutrofilszámot (ANC) szorosan monitorozni kell, különösen a filgrasztim-kezelés első néhány hetében. Néhány beteg nagyon gyorsan és jelentős mértékű neutrofilszám növekedéssel reagálhat a filgrasztim első dózisára. A filgrasztim alkalmazásának első 2-3 napján az abszolút neutrofilszámot ajánlott naponta mérni. Ezt követően ajánlott az abszolút neutrofilszámot az első két hétben legalább hetente kétszer, majd a fenntartó terápia alatt hetente egyszer vagy kéthetente egyszer mérni. A 30 millió E/nap (300 ľg/nap) filgrasztim-dózissal végzett intermittáló adagolásban a betegek abszolút neutrofilszáma széles határok között változhat a különböző időszakokban. A beteg legalacsonyabb abszolút neutrofilszámának meghatározásához ajánlott a vérmintát közvetlenül a filgrasztim bármely tervezett beadása előtt levenni.
Az emelt dózisú myelosuppressiv gyógyszerekkel járó kockázat
A filgrasztim-kezelés önmagában nem előzi meg a myelosuppressiv kezelések miatt bekövetkező thrombocytopeniát és anaemiát. Mivel filgrasztim-terápiában fennáll annak a lehetősége, hogy a beteg magasabb dózisokat kap, vagy gyakrabban kapja ezeket a kezeléseket, így a beteg a thrombocytopenia és anémia fokozott kockázatának lehet kitéve. A vérkép rendszeres ellenőrzése ajánlott (lásd fent).
Myeloszuppressziót okozó fertőzések és rosszindulatú folyamatok
Neutropenia a csontvelőt infiltráló opportunista fertőzések, pl. a Mycobacterium avium komplex, vagy rosszindulatú folyamatok, pl. lymphoma miatt is bekövetkezhet. Azoknál a betegeknél, akik diagnosztizált csontvelőt infiltráló fertőzésben vagy rosszindulatú elváltozásban szenvednek, a neutropenia kezelésére alkalmazott filgrasztim-terápia mellett megfontolandó az alapbetegségek megfelelő kezelése is. A filgrasztim hatása nem eléggé bizonyított csontvelőt infiltráló fertőzések, illetve rosszindulatú folyamatok miatt kialakuló neutropeniában.
Segédanyagok
A Zarzio szorbitot (E420) tartalmaz. Örökletes fruktózintoleranciában szenvedő betegeknél ez a gyógyszer nem alkalmazható, kivéve, ha az feltétlenül szükséges.
Csecsemőknél és fiatal gyermekeknél (2 éves kor alatt) még diagnosztizálatlan örökletes fruktózintolerancia állhat fenn. Az intravénásan alkalmazott (szorbit-/fruktóztartalmú) gyógyszerek életveszélyesek lehetnek, és ennél a betegcsoportnál ellenjavalltak, kivéve, ha alkalmazásuk klinikailag feltétlenül szükséges, és nem áll rendelkezésre más gyógyszer.
A gyógyszer alkalmazása előtt minden egyes beteg esetében meg kell ismerni a részletes kórtörténetet, különös tekintettel az örökletes fruktózintolerancia tüneteinek jelentkezésére.
A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagolási egységenként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes".

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A filgrasztim kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A filgrasztim alkalmazása után szédülés jelentkezhet (lásd
4.9 Túladagolás
A filgrasztim túladagolásának hatásait nem vizsgálták. A filgrasztim-kezelés abbahagyása általában 1- 2 napon belül a keringő neutrofil sejtek számának 50%-os csökkenését okozza, a normál érték 1- 7 napon belüli helyreállásával.