Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. Grimodin 600 mg filmtabletta: fehér, domború, ellipszis formájú, mélynyomású 600-as jelöléssel ellátott filmtabletta. Grimodin 800 mg filmtabletta: fehér, domború, ellipszis formájú, mélynyomású 800-as jelöléssel ellátott filmtabletta. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóEGIS Gyógyszergyár Zrt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Grimodin 600 mg filmtabletta: 600 mg gabapentint tartalmaz filmtablettánként. Grimodin 800 mg filmtabletta: 800 mg gabapentint tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag: Povidon K-90 Kroszpovidon Poloxamer 407 Magnézium-sztearát Filmbevonat: Opadry 20A28569 (hidroxipropil-cellulóz, talkum) Javallat4.1 Terápiás javallatok Epilepszia A gabapentin felnőttek és 6 éves és annál idősebb gyermekek szekunder generalizációval, illetve anélkül zajló parciális rohamainak kiegészítő kezelésére javasolt (lásd 5.1 pont). A gabapentin monoterápiában felnőttek, valamint 12 éves és annál idősebb serdülők szekunder generalizációval, illetve anélkül zajló parciális rohamainak kezelésére javasolt. Perifériás neuropathiás fájdalom kezelése A gabapentin a perifériás neuropathiás fájdalom, mint a fájdalmas diabéteszes neuropathia és a posztherpeszes neuralgia kezelésére javasolt felnőttek esetében. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Valamennyi javallat esetén az 1. táblázatban leírt titrálási séma ajánlott a kezelés kezdetén, felnőttek, illetve 12 éves és annál idősebb serdülők részére. Adagolási útmutató 12 évesnél fiatalabb gyermekek részére a fejezet egy alábbi, külön alpontjában található. 1. táblázat ADAGOLÁSI TÁBLÁZAT - KEZDETI TITRÁLÁS 1. nap 2. nap 3. nap 300 mg naponta egyszer 300 mg naponta kétszer 300 mg naponta háromszor A gabapentin alkalmazásának abbahagyása A jelenlegi klinikai gyakorlatnak megfelelően, ha a gabapentin alkalmazásának abbahagyására van szükség, akkor ezt javallattól függetlenül fokozatosan, minimum egy héten át javasolt végrehajtani. Epilepszia Az epilepszia jellemzően hosszú távú kezelést igényel. A dózist a kezelőorvos állapítja meg a beteg egyéni tűrőképessége és a hatásosság alapján. Felnőttek és serdülők (12 éves vagy annál idősebbek): Klinikai vizsgálatok során a hatásos dózistartomány 900-3600 mg/nap volt. A kezelés kezdődhet a dózis fokozatos beállításával az 1. táblázat szerint vagy 300 mg napi háromszori adagolásával az 1. napon. Ezután a betegnél kapott terápiás válasz és a tűrőképesség alapján a dózis 300 mg/napos lépésekben 2-3 naponta tovább emelhető a 3600 mg-os maximális napi dózis eléréséig. Néhány beteg esetében a gabapentin dózis lassabb ütemben való beállítása lehet megfelelő. Az 1800 mg-os napi dózis eléréséhez legalább 1 hét, a napi 2400 mg-os dózis eléréséhez összesen legalább 2 hét és a napi 3600 mg-os dózis eléréséhez összesen legalább 3 hét szükséges. Hosszú-távú, nyílt klinikai vizsgálatok során a 4800 mg-ot is elérő napi dózisokat jól tolerálták. A teljes napi dózist három adagra elosztva kell bevenni úgy, hogy az egyes adagok között ne teljen el 12 óránál több idő, az áttöréses rohamok megelőzése érdekében. Gyermekek (6 éves vagy annál idősebb gyermekek): A kezdő dózis 10-15 mg/ttkg/nap és a hatásos dózis körülbelül 3 nap alatt érhető el titrálással. A gabapentin hatásos dózisa 6 éves vagy annál idősebb gyermekeknek 25-35 mg/ttkg/nap. Egy hosszú távú klinikai vizsgálatban az 50 mg/ttkg-ot is elérő napi dózisokat jól tolerálták. A teljes napi dózist három adagra kell elosztani, az egyes adagok között ne teljen el 12 óránál több idő. A gabapentin kezelés optimalizálásához nem szükséges a gabapentin plazmakoncentrációjának monitorozása. Továbbá, a gabapentin kombinálható más epilepszia elleni gyógyszerekkel anélkül, hogy a gabapentin plazmakoncentrációjának vagy más epilepszia elleni gyógyszer szérumkoncentrációjának megváltozásától kellene tartani. Perifériás neuropathiás fájdalom Felnőttek A kezelés kezdődhet a dózis fokozatos beállításával az 1. táblázat szerint. Alternatívaként napi 900 mg-os kezdő dózis adható, három egyenlően elosztott adagban. Ezután a beteg egyéni tűrőképessége és a hatékonyság alapján a dózis 300 mg/napos lépésekben 2-3 naponta tovább emelhető a 3600 mg-os maximális napi dózis eléréséig. Néhány beteg esetében a gabapentin dózis lassabb ütemben való beállítása lehet indokolt. Az 1800 mg-os napi dózis eléréséhez legalább 1 hét, a napi 2400 mg-os dózis eléréséhez összesen legalább 2 hét és a napi 3600 mg-os dózis eléréséhez összesen legalább 3 hét szükséges. A klinikai vizsgálatok során 5 hónapnál hosszabb kezelési időtartamban nem vizsgálták hatásosságát és biztonságosságát perifériás neuropathiás fájdalom, - mint a fájdalmas diabéteszes neuropathia és a posztherpeszes neuralgia - kezelésében. Ha a perifériás neuropathiás fájdalom kezelésére 5 hónapnál hosszabb ideig szükséges az alkalmazása, akkor a kezelőorvosnak értékelnie kell a beteg klinikai státuszát és döntenie arról, hogy szükséges-e a további kezelés. Minden indikációs területre érvényes utasítások A rossz egészségi állapotban lévő, azaz alacsony testsúlyú, szervátültetésen átesett betegek stb. esetén, a dózist lassabb ütemben kell beállítani: vagy kisebb hatáserősségek alkalmazásával vagy hosszabb időtartam hagyásával a dózisemelések között. Idősek (65 éves kor fölött) Idős betegek esetében szükség lehet a dózisok módosítására a korral csökkenő vesefunkció miatt (lásd 2. táblázat). Idős betegeknél gyakoribb lehet az aluszékonyság, a perifériás oedema és az asthenia. Vesekárosodás Beszűkült vesefunkciójú és/vagy hemodialízis alatt álló betegeknél, a dózis módosítása ajánlott a 2. táblázat szerint. Veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében az adagolási javaslat követésére a 100 mg-os kapszulák használhatóak. 2. táblázat A gabapentin adagolása felnőtteknél a vesefunkció alapján Kreatinin-clearance (ml/perc) Teljes napi dózisa (mg/nap) ? 80 900-3600 50-79 600-1800 30-49 300-900 15-29 150b-600 < 15c 150b-300 a A teljes napi dózist három adagban kell beadni. A csökkentett adagok vesekárosodásban szenvedő (kreatinin-clearance < 79 ml/perc) betegek esetében alkalmazandók. b A 150 mg-os napi dózis másnaponként 300 mg-ként alkalmazandó. c Azoknál a betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance-e < 15 ml/perc, a napi dózis a kreatinin-clearance arányában csökkentendő (például azok a betegek, akiknek a kreatinin-clearance-e 7,5 ml/perc, a 15 ml/perc kreatinin-clearance-szel rendelkező betegeknek adandó napi dózis felét kapják). Alkalmazás hemodialízis alatt álló betegek esetén Olyan, hemodialízis alatt álló, anuriás betegeknek, akik még sohasem szedtek gabapentint, 300-400 mg-os telítő, majd ezt követően 200-300 mg-os gabapentin dózis javasolt minden 4 órás hemodialízis kezelés után. A dialízis-mentes napokon nem szabad gabapentin kezelést folytatni. Vesekárosodásban szenvedő, hemodialízis alatt álló betegek esetében a gabapentin fenntartó dózisát a 2. táblázat ajánlása alapján kell meghatározni. A fenntartó dózison felül, egy további 200-300 mg-os dózis alkalmazása javasolt minden 4 órás hemodialízis-kezelést követően. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A gabapentin bevehető étkezés közben vagy attól függetlenül. Egészben, elegendő mennyiségű folyadékkal (például egy pohár vízzel) kell lenyelni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Súlyos nemkívánatos bőrreakciók (SCARs) A gabapentin-kezeléssel összefüggésben súlyos nemkívánatos bőrreakciók (SCARs), többek között Stevens-Johnson-szindróma (SJS), toxicus epidermalis necrolysis (TEN), valamint eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS) előfordulásáról számoltak be, amelyek életveszélyesek vagy halálosak lehetnek. A gyógyszerrendeléskor a betegeket tájékoztatni kell a jelekről és tünetekről, és szoros monitorozás alatt kell tartani őket a bőrreakciókra vonatkozóan. Ha ilyen reakciókra utaló jelek vagy tünetek jelennek meg, a gabapentin-kezelést azonnal le kell állítani, és alternatív kezelést kell fontolóra venni (ha szükséges). Ha a betegnél súlyos reakció, pl. SJS, TEN vagy DRESS alakult ki a gabapentin alkalmazása kapcsán, a betegnél soha nem kezdhető újra a gabapentin-kezelés. Anaphylaxia A gabapentin anaphylaxiát okozhat. A jelentett eseteknél ennek jelei és tünetei között szerepelt a nehézlégzés, az ajkak, a torok és a nyelv duzzanata, illetve a sürgősségi ellátást igénylő alacsony vérnyomás. A betegeket figyelmeztetni kell, hogy hagyják abba a gabapentin szedését és azonnal kérjenek orvosi segítséget, ha az anaphylaxia bármelyik jelét vagy tünetét tapasztalják (lásd 4.8 pont). Öngyilkossági gondolatok és magatartás Öngyilkossági gondolatokról és öngyilkos magatartásról számoltak be különböző indikációval antiepileptikus gyógyszerekkel kezelt betegeknél. Antiepileptikumokkal végzett randomizált, placebokontrollos vizsgálatok meta-analízise is arra utalt, hogy az öngyilkossági gondolatok és az öngyilkos magatartás kockázata kis mértékben emelkedett. Ezen kockázat mechanizmusa nem ismert. Öngyilkossági gondolatokat és magatartást figyeltek meg gabapentinnel kezelt betegeknél a forgalomba hozatalt követően (lásd 4.8 pont). A betegeket (és a betegek gondozóit) figyelmeztetni kell, hogy forduljanak orvoshoz, ha öngyilkossági gondolatok és öngyilkos magatartás jelei mutatkoznak. A betegeknél figyelemmel kell kísérni az öngyilkossági gondolatok és magatartás megjelenését, és mérlegelni kell a megfelelő kezelést. Öngyilkossági gondolatok és magatartás esetén fontolóra kell venni a gabapentin-kezelés leállítását. Akut pancreatitis Ha a gabapentin kezelés alatt akut pancreatitis alakulna ki, megfontolandó a kezelés felfüggesztése (lásd 4.8 pont). Görcsrohamok Bár a gabapentinnel kapcsolatban a rebound görcsrohamok fellépésére nincs bizonyíték, az antikonvulzív szerek hirtelen megvonása epilepsziás betegekben status epilepticust válthat ki (lásd 4.2 pont). Mint más epilepszia elleni gyógyszerek esetében, néhány beteg a rohamok gyakoriságának növekedését vagy a görcsrohamok újabb típusainak előfordulását tapasztalhatja gabapentin kezelés mellett. Mint más epilepszia elleni gyógyszerek esetében, az egynél több antiepileptikumot szedő, a kezelésre refrakter betegek körében, a gabapentin monoterápia elérése érdekében az egyidejűleg szedett antiepileptikum elvonására tett kísérlet ritkán eredményes. A gabapentint elsődleges generalizált rohamok, mint például absence-ek esetén nem tekintik hatásosnak, és néhány betegnél súlyosbíthatja is ezeket a rohamokat. Ezért, a gabapentin körültekintéssel alkalmazandó olyan betegek esetében, akikre kevert típusú görcsrohamok jellemzőek, beleértve az absence-eket. Szédülés, aluszékonyság, zavartság, eszméletvesztés és mentális károsodás A gabapentin-kezelés szédüléssel és aluszékonysággal járhat, ami növelheti az elesésből származó véletlen sérülések előfordulásának gyakoriságát. A forgalomba hozatal után érkeztek jelentések zavartságról, eszméletvesztésről és mentális károsodásról is. Ezért a betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy legyenek óvatosak, amíg meg nem ismerik a gyógyszer lehetséges hatásait. Egyidejű alkalmazás opioidokkal és egyéb CNS-depresszánsokkal Az egyidejű központi idegrendszeri (central nervous system, CNS) depresszáns-kezelést, például opioid-kezelést igénylő betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani, hogy nem jelentkeznek-e a központi idegrendszeri depresszió, például az aluszékonyság, a sedatio és a légzési depresszió jelei. Azoknál a betegeknél, akik egyidejű gabapentin és morfin kezelésben részesülnek, a gabapentin koncentrációja növekedhet. A gabapentin vagy az egyidejűleg alkalmazott CNS-depresszáns, például opioid dózisát ennek megfelelően csökkenteni kell (lásd 4.5 pont). Óvatosan kell eljárni a gabapentin és opioidok egyidejű felírásánál, mert fennáll a CNS-depresszálás kockázata. Egy opioidokkal és gabapentinnel végzett, populáción alapuló, megfigyeléses, beágyazott eset-kontroll vizsgálat összefüggést talált a gabapentin és az opioidok egyidejű felírása, illetve az opioidokkal összefüggő halálozás között az opioidok önálló felírásával összehasonlítva (módosított esélyhányados [adjusted odds ratio, aOR] 1,49 [95%-os CI; 1,18-1,88; p < 0,001]). Légzésdepresszió A gabapentint súlyos légzésdepresszióval hozták összefüggésbe. E súlyos mellékhatás kialakulásának kockázata nagyobb lehet a károsodott légzésfunkciójú, légzési vagy neurológiai betegségben, vesekárosodásban szenvedő betegeknél, központi idegrendszeri depresszánsok egyidejű használata esetén és időseknél. Ezeknél a betegeknél a dózis módosítására lehet szükség. Idősek (65 éves életkor fölött) A gabapentinnel nem végeztek szisztematikus vizsgálatokat 65 éves vagy annál idősebb betegek körében. Egy neuropathiás fájdalomban szenvedő betegek körében végzett kettős-vak vizsgálatban a 65 éves vagy idősebb betegek esetében valamivel nagyobb százalékban fordult elő aluszékonyság, perifériás oedema és asthenia, mint a fiatalabb betegeknél. Mindamellett, az ebben a korcsoportban végzett klinikai kutatások nem mutatnak a fiatalabb betegek körében megfigyeltektől eltérő nemkívánatos eseményprofilt. Gyermekek és serdülők A gabapentin terápia hosszú-távú (36 hétnél hosszabb) hatását a tanulásra, az intelligenciára és a gyermekek és serdülők fejlődésére nem vizsgálták megfelelően. Ezért a tartós kezelés előnyeit és várható kockázatait együttesen kell mérlegelni. Visszaélés, abúzuspotenciál és függőség A gabapentin gyógyszerfüggőséget okozhat, amely terápiás dózisoknál is előfordulhat. Abúzus és visszaélés eseteiről számoltak be. Azoknál a betegeknél, akiknek a kórelőzményében szerepel abúzus, fokozott lehet a gabapentinnel való visszaélés, abúzus és függőség kockázata, és a gabapentint ilyen betegeknél körültekintően kell alkalmazni. A gabapentin felírása előtt körültekintően ki kell értékelni a beteg visszaéléssel, abúzussal és függőséggel kapcsolatos kockázatát. A gabapentinnel kezelt betegeket monitorozni kell a gabapentin-visszaélés, -abúzus és -függőség tüneteire vonatkozóan, amilyen például a tolerancia kialakulása, a dózisnövelés és a szerkereső magatartás. Megvonási tünetek A rövid és hosszú távú gabapentin-kezelés leállítása után megvonási tüneteket figyeltek meg. Megvonási tünetek a kezelés leállítása után röviddel, általában 48 órán belül jelentkezhetnek. A leggyakrabban jelentett tünetek a következők: szorongás, álmatlanság, hányinger, fájdalmak, verejtékezés, remegés, fejfájás, depresszió, szokatlan érzet, szédülés és rossz közérzet. A megvonási tünetek gabapentin-kezelés leállítását követő előfordulása gyógyszerfüggőséget jelezhet (lásd 4.8 pont). A beteget a kezelés kezdetén tájékoztatni kell erről. Ha le kell állítani a gabapentin-kezelést, akkor ajánlott ezt fokozatosan, legalább 1 héten át véghez vinni, a javallattól függetlenül (lásd 4.2 pont). Laboratóriumi vizsgálatok A teljes vizeletfehérje tesztcsíkkal történő szemikvantitatív meghatározása álpozitív eredményt adhat. Ezért javasolt a tesztcsíkkal kapott pozitív eredményt más analitikai módszeren alapuló eljárással igazolni, mint például a Biuret-próba, a turbidimetriás vagy a festék-kötődéses módszerek, vagy eleve ezen alternatív módszereket alkalmazni. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A gabapentin kis- vagy közepes mértékben, befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A gabapentin a központi idegrendszerre hat és álmosságot, szédülést vagy más kapcsolódó tünetet okozhat. Ezek a nemkívánatos hatások veszélyesek lehetnek olyan betegek esetében, akik gépjárművet vezetnek vagy gépeket kezelnek, még akkor is, ha a tünetek csak enyhék vagy mérsékelt fokúak. Ez különösen igaz a kezelés kezdetén és dózisemelést követően. 4.9 Túladagolás Akut, életveszélyes toxicitást nem figyeltek meg 49 g-os gabapentin túladagoláskor sem. A túladagolás tünetei szédülés, kettőslátás, elmosódott beszéd, álmosság, eszméletvesztés, letargia és enyhe hasmenés voltak. Szupportív kezeléssel minden beteg teljesen felépült. Magasabb dózisoknál kisebb a gabapentin abszorpciója, ami túladagolásnál korlátozhatja a gyógyszer felszívódását, és ennél fogva minimalizálja a túladagolás által okozott toxicitást. A gabapentin túladagolása, különösen egyéb központi idegrendszeri depresszánsokkal történő kombinációban kómát eredményezhet. Bár a gabapentin eltávolítható hemodialízissel, a korábbi tapasztalatok alapján erre általában nincs szükség. Azonban, súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél indokolt lehet a hemodialízis. Egereknél és patkányoknál 8000 mg/ttkg magas dózisok mellett sem állapítottak meg orális letális dózist. Állatokban az akut toxicitás jele volt az ataxia, erőltetett légzés, ptosis, hypoaktivitás vagy izgatottság. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A gabapentin és CNS-depresszánsok, például opioid együttes adásával kapcsolatban légzési depresszióról, sedatioról és halálról számoltak be spontán jelentésekben és szakirodalmi esetleírásokban. E beszámolók némelyikének szerzői ezt kifejezetten aggályosnak ítélték a gabapentin és opioid együttes alkalmazását legyengült betegek, idősek, súlyos légúti alapbetegséggel rendelkező betegek, több gyógyszert együttesen szedő betegek, illetve gyógyszerabúzusban szenvedő betegek esetében. Egy egészséges önkéntesek (N = 12) bevonásával végzett vizsgálat során, ha a 600 mg-os gabapentin kapszula beadása előtt 2 órával az alanyok egy 60 mg-os kontrollált hatóanyag-felszabadulású morfin kapszulát is kaptak, az átlagos gabapentin AUC kb. 44%-kal nagyobb volt, mint amikor a gabapentint morfin nélkül adták be. Ezért az az egyidejű opioid-kezelést igénylő betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani, hogy nem jelentkeznek-e a központi idegrendszeri depresszió, például az aluszékonyság, a sedatio és a légzési depresszió jelei, és ennek megfelelően csökkenteni kell a gabapentin vagy az opioid dózisát. Nem figyeltek meg kölcsönhatást gabapentin és fenobarbitál, fenitoin, valproinsav vagy karbamazepin között. A gabapentin egyensúlyi farmakokinetikája egészségesek és a fenti epilepszia elleni gyógyszereket szedő epilepsziás betegek esetében hasonló. Noretindron és/vagy etinilösztradiol-tartalmú, szájon át szedhető fogamzásgátlók és gabapentin együttadása egyik komponens egyensúlyi farmakokinetikáját sem befolyásolja. Gabapentin és magnéziumot vagy alumíniumot tartalmazó antacidumok együttadása csökkenti a gabapentin biohasznosulását, legfeljebb 24%-kal. Az antacidum beadását követően leghamarabb 2 óra elteltével javasolt a gabapentin alkalmazása. A gabapentin vesén át történő kiválasztását a probenecid nem módosítja. Gabapentin és cimetidin együttadásakor a gabapentin vesén át történő kiválasztásában megfigyelhető enyhe csökkenésnek várhatóan nincs klinikai jelentősége. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Az alábbi összevont listában az epilepszia (kiegészítő- és monoterápia) és neuropathiás fájdalom indikációban végzett klinikai vizsgálatok során megfigyelt nemkívánatos hatások szervrendszerek és előfordulási gyakoriság szerint vannak felsorolva: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka(< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) Amennyiben egy nemkívánatos hatás a vizsgálatokban eltérő gyakorisággal jelentkezett, akkor azt a jelentett legmagasabb gyakorisági kategóriába sorolták. A forgalomba hozatalt követően jelentett további reakciók a nem ismert gyakorisági kategóriában dőlt betűvel vannak felsorolva. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Szervrendszer Mellékhatás Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nagyon gyakori vírusfertőzés. Gyakori pneumonia, légúti fertőzés, húgyúti fertőzés, fertőzés, középfülgyulladás Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Gyakori leukopenia Nem ismert thrombocytopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori allergiás reakció (például urticaria) Nem ismert túlérzékenységi szindróma, ami különböző szisztémás reakciók többek között láz, kiütés, hepatitis, lymphadenopathia, eosinophilia és néha egyéb jelek és tünetek formájában jelentkezhet anaphylaxia Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori étvágytalanság, megnövekedett étvágy Nem gyakori hyperglykaemia (leggyakrabban diabeteses betegeknél figyelték meg) Ritka hypoglykaemia (leggyakrabban diabeteses betegeknél figyelték meg) Nem ismert hyponatraemia Pszichiátriai kórképek Gyakori ellenséges magatartás, zavartság és érzelmi labilitás, depresszió, szorongás, idegesség, abnormális gondolkodás Nem gyakori agitatio Nem ismert öngyilkossági gondolatok, hallucinációk, gyógyszerfüggőség Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori somnolentia, szédülés, ataxia Gyakori konvulziók, hyperkinesiák, dysarthria, amnesia, tremor, insomnia, fejfájás, érzészavarok, mint például paraesthesia, hypaesthesia, rendellenes koordináció, nystagmus, fokozott, csökkent vagy hiányzó reflexek Nem gyakori hypokinesia, mentális károsodás Ritka eszméletvesztés Nem ismert egyéb mozgatórendszeri betegségek (például choreoathetosis, dyskinesia, dystonia) Szembetegségek és szemészeti tünetek Gyakori látászavarok, mint az amblyopia, diplopia A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Gyakori vertigo Nem ismert tinnitus Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori palpitáció Érbetegségek és tünetek Gyakori hypertonia, vasodilatatio Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori dyspnoe, bronchitis, pharyngitis, köhögés, rhinitis. Ritka légzésdepresszió Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori hányás, hányinger, fogászati rendellenességek, gingivitis, hasmenés, hasi fájdalom, dyspepsia, obstipatio, száj- vagy torokszárazság, flatulentia Nem gyakori dysphagia Nem ismert pancreatitis Máj-és epebetegségek illetve tünetek Nem ismert hepatitis, icterus A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei és tünetei Gyakori arc oedema, purpura (leggyakrabban fizikai sérülésből következő sérülésekként leírt), kiütés, pruritus, acne Nem ismert Stevens-Johnson szindróma, toxicus epidermalis necrolysis, eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS-szindróma) (lásd 4.4 pont), erythema multiforme, angioedema, alopecia, A csont-izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori arthralgia, myalgia, hátfájdalom, izomrángás Nem ismert rhabdomyolysis, myoclonus Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem ismert akut veseelégtelenség, inkontinencia A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Gyakori impotencia Nem ismert az emlő megnagyobbodása, gynaecomastia, szexuális diszfunkció (beleértve a libido megváltozását, az ejaculatiós zavarokat és az anorgasmiát) Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori fáradtság, láz Gyakori perifériás oedema, rendellenes járás, gyengeség, fájdalom, rossz közérzet, influenza-szerű tünetek Nem gyakori egész testre kiterjedő oedema, elesés Nem ismert megvonási reakciók*, mellkasi fájdalom. Jelentettek hirtelen fellépő megmagyarázatlan haláleseteket, melyek okozati összefüggése a gabapentin-kezeléssel nem bizonyított Laboratóriumi vizsgálatok eredményei Gyakori fehérvérsejtszám-csökkenés, súlygyarapodás Nem gyakori emelkedett májfunkciós eredmények: glutamát-oxálacetát transzamináz, GOT (ASAT]), glutamát-piruvát-transzamináz GPT (ALAT) és bilirubin Nem ismert emelkedett kreatin-foszfokináz-szint a vérben Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Gyakori véletlen sérülés, csonttörés, horzsolás *A rövid és hosszú távú gabapentin-kezelés leállítása után megvonási tüneteket figyeltek meg. Megvonási tünetek a kezelés leállítása után röviddel, általában 48 órán belül jelentkezhetnek. A leggyakrabban jelentett tünetek a következők: szorongás, álmatlanság, hányinger, fájdalmak, verejtékezés, remegés, fejfájás, depresszió, szokatlan érzet, szédülés és rossz közérzet (lásd 4.4 pont). A megvonási tünetek gabapentin-kezelés leállítását követő előfordulása gyógyszerfüggőséget jelezhet (lásd 4.8 pont). A beteget a kezelés kezdetén tájékoztatni kell erről. Ha le kell állítani a gabapentin-kezelést, akkor ajánlott ezt fokozatosan, legalább 1 héten át véghez vinni, a javallattól függetlenül (lásd 4.2 pont). Akut pancreatitiszes eseteket jelentettek gabapentin kezelés alatt. Ezek okozati összefüggése a gabapentin kezeléssel tisztázatlan (lásd 4.4 pont). Végstádiumú veseelégtelenség miatt hemodialízis alatt álló betegeknél a kreatin-kináz szintjének emelkedésével együtt járó myopathiát jelentettek. Gyermekek és serdülők Légúti fertőzéseket, középfül-gyulladást, konvulziókat és bronchitist csak gyermekeken végzett klinikai vizsgálatokból jelentettek. Továbbá, gyermekekkel végzett klinikai vizsgálatok során gyakran jelentettek agresszív magatartást és hyperkinesiát. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Analgetikumok, Gabapentinoidok, ATC kód: N02BF01 Hatásmechanizmus A gabapentin könnyen bejut az agyba, és megakadályozza a görcsrohamok kialakulását az epilepszia számos állatmodelljében. A gabapentin nem rendelkezik affinitással sem a GABA A, sem a GABA B receptorok irányában, és nem módosítja a GABA metabolizmusát sem. Nem kötődik az agy más neurotranszmitter receptoraihoz, és nem lép kölcsönhatásba a nátriumcsatornákkal. A gabapentin nagy affinitással kötődik a feszültségfüggő kalciumcsatornák ?2? (alfa-2-delta) alegységéhez, és feltételezhető, hogy az ?2? alegységhez való kötődés szerepet játszik a gabapentin görcsroham-ellenes hatásaiban állatok esetében. Széles panelre kiterjedő szűrés alapján úgy tűnik, hogy az ?2? alegységen kívül nincs más gyógyszercélpont. Több preklinikai modell eredményeiből az állapítható meg, hogy a gabapentin farmakológiai aktivitását közvetítheti az ?2? alegységhez való kötődés az excitatorikus neurotranszmitterek felszabadulásának csökkentésén keresztül a központi idegrendszer régióiban. Ez az aktivitás lehet az alapja a gabapentin görcsroham-ellenes aktivitásának. Bizonyításra vár, hogy humán esetben a gabapentin ezen aktivitásai mennyiben járulnak hozzá antikonvulzív hatásához. A gabapentin több preklinikai állat-fájdalommodellben is hatásosságot mutat. A gabapentinnek az ?2? alegységhez való specifikus kötődése feltehetőleg több különböző olyan aktivitást eredményez, amely a fájdalomcsillapító hatásért lehet felelős állatmodellekben. A gabapentin fájdalomcsillapító aktivitása felléphet a gerincvelőben, valamint magasabb agyközpontokban is a leszálló fájdalomgátló pályákkal való kölcsönhatás révén. Nem ismert, hogy e preklinikai tulajdonságok mennyiben relevánsak a humán klinikai hatást tekintve. Klinikai hatásosság és biztonságosság Egy 3-12 éves korú gyermekeknél, parciális rohamok kiegészítő kezelése során végzett klinikai vizsgálat az 50%-os reszponder arány tekintetében, a gabapentin csoportban kedvező számszerű, de statisztikailag nem szignifikáns különbséget mutatott a placebóhoz viszonyítva. A kezelésre reagálók arányának kiegészítő, életkor szerinti, post-hoc elemzései nem tárták fel az életkor statisztikailag szignifikáns hatását, sem folyamatos, sem dichotóm (3-5 és 6-12 éves korcsoportok) változóként. A kiegészítő életkor szerinti post-hoc elemzés adatai az alábbi táblázatban vannak összefoglalva: A válasz (? 50%-os javulás) kezelés és életkor szerint, MITT* populáció Korcsoport Placebo Gabapentin P-érték < 6 év 4/21 (19,0%) 4/17 (23,5%) 0,7362 6 - 12 év 17/99 (17,2%) 20/96 (20,8%) 0,5144 *A módosított kezelni szándékozott (MITT - modified intent to treat) populáció meghatározása: a vizsgálati készítményre randomizált összes beteg, akik emellett mind a kiindulási mind a kettős vak szakaszra vonatkozóan 28 napos értékelhető rohamnaplóval rendelkeztek. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Szájon át történő beadást követően 2-3 órán belül figyelhető meg a gabapentin plazma-csúcskoncentrációja. A gabapentin biohasznosulása (a dózis felszívódó része) a dózis növelésével egyre csökken. Egy 300 mg-os kapszula abszolút biohasznosulása kb. 60%. Az ételnek, beleértve a magas zsírtartalmú étrendet is, nincs klinikailag jelentős hatása a gabapentin farmakokinetikájára. Az ismételt adagolás nincs hatással a gabapentin farmakokinetikájára. Bár a klinikai vizsgálatok során a gabapentin plazmakoncentrációja általában 2 mikrogramm/ml és 20 mikrogramm/ml között volt, a koncentrációk alapján a biztonságosság vagy hatásosság nem volt megjósolható. A 3. táblázat tartalmazza a farmakokinetikai paramétereket. 3. táblázat A gabapentin átlagos (% variációs együttható) egyensúlyi farmakokinetikai paramétereinek összegzése 8 óránkénti alkalmazást követően. Farmakokinetikai paraméter 300 mg (N = 7) 400 mg (N = 14) 800 mg (N = 14) átlag %variációs együttható átlag % variációs együttható átlag % variációs együttható cmax (mikrogramm/ml) 4,02 (24) 5,74 (38) 8,71 (29) tmax (óra) 2,7 (18) 2,1 (54) 1,6 (76) T1/2 (óra) 5,2 (12) 10,8 (89) 10,6 (41) AUC(0-8) (mikrogramm×óra/ml) 24,8 (24) 34,5 (34) 51,4 (27) Ae% (%) NA NA 47,2 (25) 34,4 (37) cmax = maximális egyensúlyi plazmakoncentráció. tmax = a cmax eléréséhez szükséges idő. T1/2 = eliminációs felezési idő. AUC(0-8) = az egyensúlyi koncentráció-idő görbe alatti terület a beadás után 0-8 órával. Ae% = beadás után 0-8 órával a vizeletbe kiválasztott változatlan formájú gabapentin a dózis %-ában. NA = Nem elérhető. Eloszlás A gabapentin nem kötődik plazmafehérjékhez és 57,7 liter a megoszlási térfogata. Epilepsziában szenvedő betegek esetében a gabapentin cerebrospinalis folyadékban mért koncentrációja az egyensúlyi helyzetben maradékhatás idején mért plazmakoncentrációnak kb. 20%-a. A gabapentin megjelenik a szoptató nők anyatejében. Biotranszformáció Emberben nincs bizonyíték a gabapentin metabolizmusára. A máj gyógyszer-metabolizmusért felelős kevert funkciójú oxidáz enzimeit nem indukálja. Elimináció A gabapentin változatlan formában, kizárólag a vesén át való kiválasztással eliminálódik. A gabapentin eliminációs féléletideje az adagtól független és átlagosan 5-7 óra. Idős, illetve vesekárosodásban szenvedő betegek esetében csökken a gabapentin plazma clearance-e. A gabapentin eliminációs sebességi állandója, plazma clearance-e és vese clearance-e egyenesen arányos a kreatinin-clearance-szel. A gabapentin hemodialízissel eltávolítható a plazmából. Beszűkült vesefunkciójú, vagy hemodialízis alatt álló betegek esetében ajánlott a dózis módosítása (lásd 4.2 pont). A gabapentin farmakokinetikáját gyermekekben 50 egészséges 1 hónapos-12 éves korú alany bevonásával határozták meg. Általában, ha az adagokat a testtömeg alapján (mg/ttkg) határozzák meg, az 5 évnél idősebb gyermekek gabapentin plazmakoncentrációja hasonló a felnőttéhez. Egy farmakokinetikai vizsgálatban 24 egészséges gyermeknél, akik életkora 1 hónap és 48 hónap között volt, körülbelül 30%-kal alacsonyabb expozíciót (AUC-érték), alacsonyabb cmax-értéket és magasabb clearance/testtömeg értéket figyeltek meg, összehasonlítva az 5 évnél idősebb gyermekek vizsgálati adataival Linearitás/nem-linearitás A gabapentin biohasznosulása (a dózis felszívódó része) a dózis növelésével csökken, amely azt eredményezi, hogy a biohasznosulási értéket (F) magában foglaló farmakokinetikai paraméterek nem lesznek lineárisak például Ae%, CL/F, Vd/F. Az elimináció (olyan farmakokinetikai paraméterek, amelyek nem tartalmazzák az F értéket, mint a CLr és T1/2) legjobban lineáris farmakokinetikával írható le. Az egyszeri adagolás adataiból megjósolható a gabapentin egyensúlyi plazmakoncentrációja. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Karcinogenezis Egereknek 200, 600 és 2000 mg/ttkg/nap, valamint patkányoknak 250, 1000 és 2000 mg/ttkg/nap dózisban adtak 2 éven keresztül gabapentint az élelemmel. A hasnyálmirigy acinus sejtek tumorának előfordulási gyakorisága csak a legmagasabb dózist kapó hím patkányoknál növekedett statisztikailag szignifikánsan. 2000 mg/ttkg/nap dózist kapó patkányok plazma csúcskoncentrációja 10-szer magasabb, mint amely emberben 3600 mg-os napi dózisnál létrejön. A hím patkányok hasnyálmirigyében megfigyelt acinussejt-tumorok malignitása alacsony fokú volt, nem voltak hatással a túlélésre, nem metasztatizáltak vagy terjedtek át a környező szövetekbe, és hasonlóak voltak a kontroll állatokban egyidejűleg előfordulóakhoz. A hím patkányoknál megfigyelt pancreas acinussejt-tumorok jelentősége az emberi karcinogén kockázat szempontjából tisztázatlan. Mutagenezis A gabapentin nem mutatott genotoxikus potenciált. A standard baktériumokkal vagy emlőssejtekkel végzett in vitro vizsgálatokban nem volt mutagén. A gabapentin emlőssejtekben in vitro és in vivo nem indukált strukturális kromoszóma rendellenességeket, valamint hörcsögök csontvelőjében nem okozott mikronukleusz képződést. Fertilitás csökkenés Patkányoknál 2000 mg/ttkg-ot (az emberi maximális napi dózis körülbelül ötszöröse testfelületre /mg/m2/ számítva) is elérő dózisok mellett sem figyeltek meg a fertilitást vagy reprodukciót befolyásoló nemkívánatos hatást. Teratogenezis A gabapentin nem növelte egérben, patkányban vagy nyúlban az ivadékok fejlődési rendellenességének gyakoriságát a kontrollhoz viszonyítva a 3600 mg-os humán dózis 50, 30, illetve 25-szörösét elérő dózisoknál (mg/m2-re számítva az emberi napi dózis 4, 5, illetve 8-szorosa). A gabapentin rágcsálókban a koponya, a csigolyák, a mellső- és hátsó végtagok késői csontosodását okozta, ami a magzat növekedésének visszamaradására utal. Ezek a hatások akkor jelentkeztek, amikor vemhes egerek szájon át 1000 vagy 3000 mg/ttkg-os napi dózisokat kaptak az organogenezis ideje alatt, illetve patkányok a párzás előtt és alatt, valamint a vemhesség ideje alatt 2000 mg/ttkg gabapentint kaptak. Ezek a dózisok a 3600 mg-os humán dózis mintegy 1-5-szörösének felelnek meg mg/m2-re számítva. Az 500 mg/ttkg-os (mg/m2-re számítva a humán napi dózis körülbelül fele) napi dózisokat kapó vemhes egereknél ilyen hatásokat nem figyeltek meg. Hydroureter és hydronephrosis előfordulási gyakoriságának növekedését figyelték meg egy fertilitási és általános reprodukciós vizsgálatban 2000 mg/ttkg/nap, egy teratológiai vizsgálatban 1500 mg/ttkg/nap, valamint egy peri- és postnatalis vizsgálatban 500, 1000 illetve 2000 mg/ttkg/nap dózisok mellett patkányokban. Ezeknek az eredményeknek a jelentősége nem ismert, de késleltetett fejlődéssel jártak. Ezek a dózisok a 3600 mg-os humán dózis szintén mintegy 1-5-szörösének felelnek meg mg/m2-re számítva. Egy nyulakon végzett teratológiai vizsgálat során az organogenezis alatt alkalmazott 60, 300 és 1500 mg/ttkg napi dózisoknál megnövekedett a beágyazódást követő vetélés gyakorisága a vemhes nyulaknál. Ezek a dózisok mg/m2-re számítva a 3600 mg-os napi humán dózis mintegy 0,3-8-szorosának felelnek meg. A biztonságossági határok nem elégségesek ahhoz, hogy e hatások kockázata kizárható legyen emberek esetében. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Filmtabletták PVC/PVdC/Alu buborékcsomagolásban és dobozban. Grimodin 600 mg filmtabletta: 10, 40, 50, 56, 60, 80, 98, 100, 120 vagy 180 darab filmtabletta csomagolásonként. Grimodin 800 mg filmtabletta: 10, 50, 60, 100 vagy 120 darab filmtabletta csomagolásonként. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy keresztes) erőshatású Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 oC-on tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Egis Gyógyszergyár Zrt. 1106 Budapest, Keresztúri út 30-38. Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI Grimodin 600 mg filmtabletta OGYI-T-20874/05 10× (1×10) PVC/PVdC//Al buborékcsomagolásban és dobozban OGYI-T-20874/40 40× (4×10) PVC/PVdC//Al buborékcsomagolásban és dobozban OGYI-T-20874/06 60× (6×10) PVC/PVdC//Al buborékcsomagolásban és dobozban OGYI-T-20874/18 50× (5×10) PVC/PVdC//Al buborékcsomagolásban és dobozban OGYI-T-20874/41 80× (8×10) PVC/PVdC//Al buborékcsomagolásban és dobozban OGYI-T-20874/42 56× (4×14) PVC/PVdC//Al buborékcsomagolásban és dobozban OGYI-T-20874/43 98× (7×14) PVC/PVdC//Al buborékcsomagolásban és dobozban OGYI-T-20874/19 100× (5×20) PVC/PVdC//Al buborékcsomagolásban és dobozban OGYI-T-20874/20 120× (6×20) PVC/PVdC//Al buborékcsomagolásban és dobozban OGYI-T-20874/24 60× (3×20) PVC/PVdC//Al buborékcsomagolásban és dobozban OGYI-T-20874/25 100× (10×10) PVC/PVdC//Al buborékcsomagolásban és dobozban OGYI-T-20874/26 120× (12×10) PVC/PVdC//Al buborékcsomagolásban és dobozban OGYI-T-20874/44 180× (18×10) PVC/PVdC//Al buborékcsomagolásban és dobozban Grimodin 800 mg filmtabletta OGYI-T-20874/07 10× (1×10) PVC/PVdC//Al buborékcsomagolásban és dobozban OGYI-T-20874/08 60× (6×10) PVC/PVdC//Al buborékcsomagolásban és dobozban OGYI-T-20874/21 50× (5×10) PVC/PVdC//Al buborékcsomagolásban és dobozban OGYI-T-20874/22 100× (5×20) PVC/PVdC//Al buborékcsomagolásban és dobozban OGYI-T-20874/23 120× (6×20) PVC/PVdC//Al buborékcsomagolásban és dobozban OGYI-T-20874/27 60× (3×20) PVC/PVdC//Al buborékcsomagolásban és dobozban OGYI-T-20874/28 100× (10×10) PVC/PVdC//Al buborékcsomagolásban és dobozban OGYI-T-20874/29 120× (12×10) PVC/PVdC//Al buborékcsomagolásban és dobozban 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2009. május 5. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2012. július 18. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2024. február 13. 8 OGYÉI/6911/2023 OGYÉI/6912/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Az epilepsziával és az epilepszia elleni gyógyszerekkel kapcsolatos kockázatról általában Epilepszia elleni gyógyszerrel kezelt anyák esetében az utódok születési rendellenességének kockázata 2-3-szorosára nő. Leggyakrabban nyúlajkúságot, kardiovaszkuláris és velőcső rendellenességeket jelentettek. Több antiepileptikum együttes alkalmazása a veleszületett rendellenességek magasabb kockázatával járhat a monoterápiához viszonyítva, ezért fontos, hogy amikor csak lehetőség van rá, monoterápiát alkalmazzanak. Szakorvosi tanácsot kell adni azoknak a nőknek, akiknél számítani lehet arra, hogy teherbe esnek, vagy fogamzóképes korban vannak, valamint felül kell vizsgálni az epilepszia elleni kezelés szükségességét, amikor egy kezelés alatt álló nő terhességet tervez. Az epilepszia elleni kezelést nem szabad hirtelen abbahagyni, mert az áttöréses rohamok megjelenéséhez vezethet, amely komoly következményekkel járhat mind az anyára, mind a gyermekre nézve. Ritkán fejlődési visszamaradást figyeltek meg epilepsziás anyák gyermekeiben. Annak elkülönítése, hogy a fejlődési visszamaradást genetikai-, szociális tényezők, az anya epilepsziája vagy az epilepszia elleni kezelés okozza-e, nem lehetséges. Újszülöttkori megvonási szindrómáról számoltak be az in utero gabapentin-expozíciónak kitett újszülöttek esetében. A terhesség során az egyidejű gabapentin- és opioid-expozíció növelheti az újszülöttkori megvonási szindróma kockázatát. Az újszülött szoros monitorozása szükséges. A gabapentinnel kapcsolatos kockázat A gabapentin átjut a humán placentán. Terhes nőknél történő alkalmazásra nincs vagy korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a gabapentinre vonatkozóan. Az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Embernél a potenciális veszély nem ismert. Gabapentint a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak akkor, ha a kezeléstől az anya számára várható előny egyértelműen meghaladja a lehetséges magzati kockázatot. Nem lehet egyértelmű következtetést levonni arra vonatkozóan, hogy a terhesség alatt szedett gabapentin okozati összefüggésben van-e a születési rendellenességek fokozott kockázatával, mivel minden eddig jelentett terhesség során fennállt maga az epilepszia, illetve egyéb epilepszia elleni gyógyszerek egyidejű szedése. Szoptatás A gabapentin kiválasztódik a humán anyatejbe. A gabapentin szoptató anyának való adásakor fokozott óvatosságot kell tanúsítani, mivel hatása nem ismert a csecsemőre nézve. Szoptató anyák kezelésére csak akkor szabad alkalmazni, ha a kezelés előnye egyértelműen meghaladja a kockázatot. Termékenység Állatkísérletekben nem észleltek a termékenységre kifejtett hatást (lásd 5.3 pont). | 
