Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. Duactan 20 mg/5 mg filmtabletta: Fehér, kerek, 6 mm átmérőjű, filmbevonatú tabletta, egyik oldalán C73 bevéséssel ellátva. Duactan 40 mg/5 mg filmtabletta: Krémszínű, kerek, 8 mm átmérőjű, filmbevonatú tabletta, egyik oldalán C75 bevéséssel ellátva. Duactan 40 mg/10 mg filmtabletta: Barnás-vörös színű, kerek, 8 mm átmérőjű, filmbevonatú tabletta, egyik oldalán C77 bevéséssel ellátva. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóMenarini International Operations Luxembourg SA Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Duactan 20 mg/5 mg filmtabletta: 20 mg olmezartán-medoxomilt és 5 mg amlodipint tartalmaz (amlodipin-bezilát formájában) filmtablettánként. Duactan 40 mg/5 mg filmtabletta: 40 mg olmezartán-medoxomilt és 5 mg amlodipint tartalmaz (amlodipin-bezilát formájában) filmtablettánként. Duactan 40 mg/10 mg filmtabletta: 40 mg olmezartán-medoxomilt és 10 mg amlodipint tartalmaz (amlodipin-bezilát formájában) filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag: hidegen duzzadó kukoricakeményítő mikrokristályos cellulóz vízmentes, kolloid szilícium-dioxid kroszkarmellóz-nátrium magnézium-sztearát Filmbevonat: poli(vinil-alkohol) makrogol 3350 talkum titán-dioxid (E171) sárga vas-oxid (E172) (Duactan 40 mg/5 mg és 40 mg/10 mg filmtabletta esetében) vörös vas-oxid (E172) (Duactan 40 mg/10 mg filmtabletta esetében) Javallat4.1 Terápiás javallatok Essentialis hypertonia kezelése. A Duactan azon felnőtt betegeknek javallt, akik vérnyomása nem állítható be megfelelően olmezartán-medoxomil- vagy amlodipin-monoterápiával (lásd 4.2 és 5.1 pontok). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Felnőttek A Duactan javasolt dózisa 1 filmtabletta naponta. A Duactan 20 mg/5 mg filmtabletta azoknak a betegeknek adható, akik vérnyomása nem volt megfelelően beállítható 20 mg olmezartán-medoxomillal vagy 5 mg amlodipinnel, önmagában alkalmazva. A Duactan 40 mg/5 mg filmtabletta azoknak a betegeknek adható, akik vérnyomása nem volt megfelelően beállítható a Duactan 20 mg/5 mg filmtablettával. A Duactan 40 mg/10 mg filmtabletta azoknak a betegeknek adható, akik vérnyomása nem volt megfelelően beállítható a Duactan 40 mg/5 mg filmtablettával. Az egyes összetevők fokozatos dózistitrálása javasolt a fix kombinációra való áttérést megelőzően. Ha terápiás szempontból indokolt, fontolóra vehető a monoterápiáról a fix kombinációra való közvetlen átállítás is. Azok a betegek, akik az olmezartán-medoxomilt és az amlodipint két külön tabletta formájában szedik, kényelmi szempontból átállíthatók az egyes komponenseket megfelelő dózisokban tartalmazó Duactan filmtablettára. A Duactan étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül egyaránt bevehető. Idősek (65 éves vagy idősebb) Időseknél általában nincs szükség a javasolt dózis módosítására, azonban a dózisemelést óvatosan kell végrehajtani (lásd 4.4 és 5.2 pontok). Ha az olmezartán-medoxomil dózisát a maximális napi 40 mg-ig kell emelni, a vérnyomás szoros ellenőrzése szükséges. Vesekárosodás Enyhe illetve közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance 20-60 ml/perc) a maximális dózis 20 mg olmezartán-medoxomil, naponta egyszer, mivel a nagyobb dózisokra vonatkozóan kevés tapasztalat áll rendelkezésre e betegcsoportnál. A Duactan alkalmazása súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 20 ml/perc) nem javasolt (lásd 4.4 és 5.2 pontok). A szérum kálium- és kreatininszintjének ellenőrzése ajánlott közepesen súlyos vesekárosodás esetén. Májkárosodás Enyhe, illetve közepesen súlyos májkárosodásban a Duactan fokozott óvatossággal alkalmazható (lásd a 4.4 és 5.2 pontok). Közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek a kezdő dózis naponta egyszer 10 mg olmezartán-medoxomil és a maximális dózis nem haladhatja meg a napi 20 mg-ot. A vérnyomás és a veseműködés szoros ellenőrzése javasolt olyan májkárosodásban szenvedő betegeknél, akik már részesülnek diuretikum- és/vagy egyéb vérnyomáscsökkentő-kezelésben. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél olmezartán-medoxomillal nincs elegendő tapasztalat. Károsodott májműködés esetén a többi kalciumantagonistához hasonlóan, az amlodipin felezési ideje is megnyúlik, és mivel még nincs meghatározott adagolási javaslat, ezen betegeknek a Duactan csak fokozott óvatossággal adható. Súlyos májkárosodásban még nem vizsgálták az amlodipin farmakokinetikai jellemzőit. Károsodott májműködés esetén az amlodipin-kezelést a legkisebb dózissal kell kezdeni, majd a dózist lassan, fokozatosan kell emelni. Súlyos májkárosodásban a Duactan alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Gyermekek és serdülők A Duactan biztonságosságát és hatásosságát gyermekeknél és 18 év alatti serdülőknél nem határozták meg. Nem állnak rendelkezésre adatok. Az alkalmazás módja: A tablettát elegendő mennyiségű folyadékkal (pl. egy pohár vízzel) kell lenyelni. A tablettát szétrágás nélkül, minden nap azonos időpontban kell bevenni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * A készítmény hatóanyagaival, dihidropiridin-származékokkal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. * A terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pontok). * Súlyos májelégtelenség és epeút-elzáródás (lásd 5.2 pont). * A Duactan egyidejű alkalmazása aliszkirén-tartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m2) (lásd 4.5 és 5.1 pont). Az amlodipin komponens miatt a Duactan ellenjavallt az alábbi esetekben is: * súlyos hypotonia; * sokk (beleértve a cardiogen sokkot is);balkamrai kiáramlási pálya obstructio (pl. súlyos aortastenosis); * hemodinamikailag instabil szívelégtelenség akut myocardialis infarctust követően. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Hypovolaemia vagy nátriumhiány Tüneti hypotonia (különösen az első dózis alkalmazása után) fordulhat elő azoknál a betegeknél, akiknek kifejezett volumen- és/vagy nátriumhiányuk van az erőteljes diuretikus terápia, sószegény diéta, hasmenés vagy hányás következtében. A Duactan alkalmazása előtt az ilyen állapotok rendezése vagy a kezelés megkezdésekor szoros orvosi felügyelet ajánlott. A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszert serkentő egyéb állapotok Azoknál a betegeknél, akiknél az erek tónusa és a vesefunkció elsősorban a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer aktivitásától függ (pl. súlyos pangásos szívelégtelenségben, ill. fennálló vesebetegségben - beleértve az arteria renalis szűkületét is), akut hypotoniát, azotaemiát, oliguriát és egyes ritka esetekben akut veseelégtelenséget okozhat az olyan gyógyszerekkel (mint pl. az angiotenzin II-antagonistákkal) történő kezelés, amelyek befolyásolják e rendszer működését. Renovascularis hypertonia Bilateralis arteria renalis stenosisban vagy egyetlen működő vese artériájának szűkülete esetén megnő a súlyos hypotonia és veseelégtelenség kialakulásának kockázata a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer működését befolyásoló gyógyszerek adása esetén. Vesekárosodás és vesetranszplantáció A Duactan-t vesekárosodásban szenvedő alkalmazva a szérum kálium- és kreatininszintjének rendszeres ellenőrzése ajánlott. A Duactan adása nem javasolt súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknek (kreatinin-clearance < 20 ml/perc) (lásd 4.2 és 5.2 pontok). Nincs tapasztalat a Duactan alkalmazásával a közelmúltban vesetranszplantáción átesett vagy végstádiumú vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 12 ml/perc) szenvedő betegeknél. A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS) Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés (beleértve az akut veseelégtelenség) kockázatát. A RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja ezért nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont). Ha a kettős-blokád-kezelést abszolút szükségesnek ítélik, ez csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, az elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet. Az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél. Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegeknél megnő az amlodipin és az olmezartán-medoxomil expozíciója (lásd 5.2 pont). Enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban a Duactan fokozott óvatossággal adható. Közepesen súlyos májkárosodás esetén az olmezartán-medoxomil dózisa nem haladhatja meg a 20 mg-ot (lásd 4.2 pont). Májkárosodásban szenvedő betegeknél az amlodipin-kezelést a legalacsonyabb dózissal kell kezdeni, és óvatosan kell eljárni mind a terápia kezdetén, mind dózisemeléskor. Súlyos májkárosodásban a Duactan adása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Hyperkalaemia Más angiotenzin II-antagonistákhoz és ACE-inhibitorokhoz hasonlóan, hyperkalaemia fordulhat elő a kezelés során, különösen vesekárosodás és/vagy szívelégtelenség esetén (lásd 4.5 pont). A kockáztnak kitett betegeknél a szérum káliumszintek szoros ellenőrzése ajánlott. A káliumpótlók, a káliummegtakarító diuretikumok, a káliumtartalmú sópótlók és egyéb gyógyszerek, amelyek a szérum káliumszintet növelhetik (heparin stb.) csak különös óvatossággal adhatók együtt a Duactan-nal, a szérum káliumszint gyakori ellenőrzése mellett. Lítium Más angiotenzin II-receptor-antagonistákhoz hasonlóan a Duactan és lítium együttes adása nem javasolt (lásd 4.5 pont). Aorta- és mitralis stenosis, obstructiv hypertrophiás cardiomyopathia Tekintettel a Duactan amlodipin komponensére, mint más vazodilatátorok esetén, különös óvatosság szükséges aorta- és mitralis stenosisban vagy obstructiv hypertrophiás cardiomyopathiában szenvedő betegeknél történő alkalmazáskor. Primaer aldosteronismus Primaer aldosteronismusban szenvedő betegek általában nem reagálnak a renin-angiotenzin rendszer gátlásán keresztül ható vérnyomáscsökkentő gyógyszerekre. A Duactan alkalmazása ezért ezeknél a betegeknél nem javasolt. Szívelégtelenség A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer gátlása következtében érzékeny egyéneknél változások léphetnek fel a veseműködésben. Olyan súlyos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, akiknek vesefunkciója függhet a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer aktivitásától, az angiotenzin-konvertáló enzim (ACE)-gátlókkal és angiotenzin-receptor-antagonistákkal történő kezelés oliguriát és/vagy progresszív azotaemiát és (ritkán) akut veseelégtelenséget és/vagy halált okozhat. Szívelégtelenségben szenvedő betegek óvatosan kezelendők. Egy súlyos (NYHA III. és IV. stádiumú) szívelégtelenségben szenvedő betegeknél amlodipinnel végzett, hosszú távú, placebokontrollos vizsgálatban az amlodipinnel kezelt csoportban a pulmonalis oedema gyakoribb előfordulását jelentették a placebocsoporthoz viszonyítva (lásd 5.1 pont). A kalciumcsatorna-blokkolók, így az amlodipin is óvatosan alkalmazhatók pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, mivel fokozhatják a későbbiekben a cardiovascularis események és a mortalitás kockázatát. Sprue-szerű enteropathia Nagyon ritka esetekben olmezartánt szedő betegeknél a terápia megkezdését követő néhány hónap vagy akár néhány év elteltével súlyos, krónikus hasmenésről, jelentős fogyásról számoltak be, amit valószínűleg lokalizált, késői típusú túlérzékenységi reakció okoz. A betegeknél végzett bélbiopsziás vizsgálatokkal gyakran a bélbolyhok atrophiája volt kimutatható. Ha egy betegnél ezek a tünetek fellépnek az olmezartán-kezelés ideje alatt, és nincs más nyilvánvaló ok, az olmezartán-kezelést azonnal meg kell szakítani és nem szabad újraindítani. Amennyiben a hasmenés nem javul, a megszakítást követő egy hét folyamán, további szakorvosi konzultációt (pl. gasztroenterológus) kell fontolóra venni. Etnikai különbségek Más angiotenzin II-receptor-antagonistákhoz hasonlóan, az olmezartán-medoxomil vérnyomást csökkentő hatása valamivel kisebb fokú lehet a feketebőrű, mint a nem fekete bőrű betegeken, feltehetőleg azért, mert a feketebőrű hypertoniás populációban az alacsony reninszint prevalenciája magasabb. Idősek A dózisemelésnél idősek esetében óvatosan kell eljárni (lásd 5.2 pont). Terhesség ATII-receptor-antagonistával történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az ATII-receptor-antagonistával történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ATII-receptor-antagonista szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelést kell elkezdeni (lásd 4.3 és 4.6 pontok). Egyéb Mint más vérnyomáscsökkentők alkalmazásakor is, ischaemiás szívbetegségben, ill. ischaemiás cerebrovascularis megbetegedésben szenvedőknél fennáll a veszély, hogy a vérnyomás túlzott mértékű csökkenése szívinfarktus vagy stroke kialakulásához vezethet. Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Duactan enyhén vagy közepes mértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A vérnyomáscsökkentő kezelés során esetenként szédülés, fejfájás, hányinger vagy fáradtságérzet léphet fel, mely csökkentheti a reakcióképességet. Elővigyázatosság ajánlott, különösen a terápia kezdetén. 4.9 Túladagolás Tünetek: A Duactan-túladagolásáról nincsenek tapasztalatok. Az olmezartán-medoxomil túladagolásának legvalószínűbb tünetei a hypotonia és a tachycardia; bár bradycardia szintén előfordulhat paraszimpatikus (vagus) stimuláció felléptekor. Az amlodipin túladagolása kiterjedt perifériás vazodilatációt eredményezhet, jelentős hypotonia és esetleg reflex tachycardia kialakulásával. A beszámolók szerint a nagyfokú és potenciálisan elhúzódó szisztémás hypotonia akár fatális kimenetelű sokkhoz vezethet. Ritka előfordulási gyakorisággal nem kardiogén eredetű tüdőödémát jelentettek az amlodipin-túladagolás következményeként, amely késői kezdettel (24-48 órával a bevétel után) jelentkezhet, és légzéstámogatást tesz szükségessé. A perfúzió és a perctérfogat fenntartására irányuló korai újraélesztési intézkedések (beleértve a folyadék-túlterhelést) kiváltó tényezők lehetnek. Kezelés: Ha a gyógyszer bevétele óta kevés idő telt el, fontolóra kell venni gyomormosás végzését. Egészséges egyéneknél az amlodipin bevételét követően azonnal vagy 2 órán belül adott aktivált szén jelentős mértékben csökkenti az amlodipin felszívódását. A Duactan-túladagolás következtében fellépő klinikailag is jelentős hypotonia aktív cardiovascularis támogatást igényel, beleértve a szívműködés és légzés szoros monitorozását, a végtagok megemelését, a keringő folyadéktérfogat és a vizeletürítés kontrollját. Érszűkítő gyógyszer adása segíthet az értónus és a vérnyomás helyreállításában, amennyiben alkalmazása nem ellenjavallt. Kalcium-glükonát intravénás alkalmazása hasznos lehet a kalciumcsatorna-blokád ellensúlyozására. Mivel az amlodipin nagymértékben kötődik fehérjékhez, a dialízis-kezelés valószínűleg nem hasznos. Nem ismert, hogy az olmezartán-medoxomil dialízissel eltávolítható-e. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A Duactan kombinációval kapcsolatos lehetséges interakciók Egyidejű alkalmazás esetén figyelembe kell venni Egyéb vérnyomáscsökkentők A Duactan vérnyomáscsökkentő hatása fokozódhat más antihipertenzívumok egyidejű alkalmazásakor (pl. alfa-blokkolók, diuretikumok). A Duactan olmezartán-medoxomil komponensével kapcsolatos lehetséges interakciók Egyidejű alkalmazás nem javasolt ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát vagy beszűkült veseműködést (többek között akut veseelégtelenséget), mint csak egyféle RAAS-ra ható salkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont). A káliumszintet befolyásoló gyógyszerek Káliummegtakarító diuretikumok, káliumpótlók, káliumtartalmú sópótlók és egyéb, a szérum káliumszintjét potenciálisan növelő gyógyszerek (pl. heparin, ACE-gátlók) egyidejű adása megemelheti a szérum káliumszintjét (lásd 4.4 pont). Ha a káliumszintet befolyásoló gyógyszereket a Duactan-nal együtt rendelik, javasolt a szérum káliumszintjének monitorozása. Lítium A lítium és az angiotenzin-konvertáló enzimgátlók egyidejű alkalmazása során beszámoltak a lítiumszint reverzibilis emelkedéséről, valamint toxicitás kialakulásáról. Ritkán az angiotenzin II-receptor-antagonisták esetében is hasonlóról számoltak be. A lítium és a Duactan egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont). Amennyiben lítium és Duactan egyidejű alkalmazása feltétlenül szükséges, rendszeresen ellenőrizni kell a szérum lítiumszintjét. Egyidejű alkalmazás során óvatosság szükséges Nem-szteroid gyulladásgátló szerek (NSAID-ok), beleértve a szelektív COX-2-gátlókat, az acetilszalicilsavat (> 3 g/nap) és nem szelektív NSAID-okat Az angiotenzin II-antagonisták és a nem-szteroid gyulladásgátló szerek egyidejű alkalmazása során csökkenhet az antihipertenzív hatás. Továbbá az angiotenzin II-antagonisták és NSAID-ok egyidejű alkalmazása során fokozott a vesefunkció romlásának kockázata, és megemelkedhet a szérum káliumszintje. Ezért az egyidejű kezelés elkezdésekor javasolt a vesefunkció rendszeres ellenőrzése és a betegek megfelelő hidrálása. Epesavkötő hatóanyag: koleszevelám Az epesavkötő koleszevelám-hidroklorid egyidejű alkalmazása csökkenti az olmezartán szisztémás expozícióját, a plazma-csúcskoncentrációját és csökkenti a t1/2-t. Az olmezartán-medoxomilt legalább 4 órával a koleszevelám-hidroklorid bevétele előtt alkalmazva csökken a gyógyszerkölcsönhatás. Megfontolandó, hogy az olmezartán-medoxomilt legalább 4 órával a koleszevelám-hidroklorid dózis alkalmazása előtt vegye be a beteg (lásd 5.2 pont). További információk Antaciddal (alumínium-magnézium-hidroxid) végzett kezelés után az olmezartán biohasznosulásának mérsékelt csökkenését tapasztalták. Az olmezartán-medoxomilnak nem volt szignifikáns hatása a warfarin farmakokinetikájára vagy farmakodinámiájára, valamint a digoxin farmakokinetikájára. Egészséges egyéneknél az olmezartán-medoxomil és pravasztatin együttes adásának nem volt klinikai szempontból releváns hatása az egyes gyógyszerek farmakokinetikájára. Az olmezartánnak nincs klinikailag jelentős gátló hatása in vitro a humán citokróm P450 enzimrendszer 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 és 3A4 enzimeire; és nem vagy csak minimális hatása volt a patkány citokróm P450 enzimrendszer aktivitására. Nem várható klinikai szempontból jelentős kölcsönhatás az olmezartán és azon gyógyszerek között, amelyek a fent említett citokróm P450 enzimek révén metabolizálódnak. A Duactan amlodipin komponensével kapcsolatos lehetséges interakciók Egyéb gyógyszerek hatása az amlopidinre CYP3A4-inhibitorok Az amlodipin egyidejű alkalmazása erős vagy közepesen erős CYP3A4-gátlókkal (proteáz-inhibitorokkal, azol-származék gombaellenes szerekkel, makrolid antibiotikumokkal, mint pl. eritromicinnel vagy klaritromicinnel, továbbá verapamillal vagy diltiazemmel) szignifikánsan növelheti az amlodipin expozícióját. Ezeknek a farmakokinetikai (PK) változásoknak a klinikai következményei időseknél kifejezettebbek lehetnek. A hypotonia megnövekedett kockázatát eredményezhetik. Ezért a betegek fokozott ellenőrzésére és dózismódosításra lehet szükség. CYP3A4-induktorok Ismert CYP3A4-induktorokkal való egyidejű alkalmazás esetén megváltozhat az amlodipin plazmakoncentrációja. Emiatt figyelemmel kell kísérni a vérnyomást, és meg kell fontolni a dózis módosítását az egyidejű gyógyszeralkalmazás alatt és után is, különösen erős CYP3A4-induktorok (pl. rifampicin, Hypericum perforatum) alkalmazása esetén. Az amlodipin együttes adása grépfrúttal vagy grépfrútlével nem ajánlott, mivel néhány betegnél megnövekedhet az amlodipin biohasznosulása, ami a vérnyomáscsökkentő hatás fokozódását eredményezheti. Dantrolén (infúzió): Állatoknál verapamil és intravénás dantrolén adását követően hyperkalaemiával kapcsolatos letális kimenetelű kamrafibrillációt és keringés-összeomlást figyeltek meg. A hyperkalaemia kialakulásának kockázata miatt kerülni kell a kalciumcsatorna-blokkolók, így az amlodipin egyidejű alkalmazását malignus hyperthermiára hajlamos betegeknél és a malignus hyperthermia kezelése során. Az amlopidin hatása egyéb gyógyszerekre Az amlodipin vérnyomáscsökkentő hatása hozzáadódik más antihipertenzív szerek vérnyomáscsökkentő hatásához. Klinikai interakciós vizsgálatok során az amlodipin nem befolyásolta az atorvasztatin, a digoxin vagy a warfarin farmakokinetikáját. Szimvasztatin: 10 mg amlodipin és 80 mg szimvasztatin ismételt együttes alkalmazása a szimvasztatin-expozíció 77%-os emelkedését okozta az önmagában adott szimvasztatinhoz viszonyítva. Amlodipin-kezelés alatt álló betegek szimvasztatin dózisa nem haladhatja meg a napi 20 mg-ot. Takrolimusz: Amlodipinnel együttadva fennáll a takrolimusz-vérszint emelkedésének kockázata. A takrolimusz-toxicitás kialakulásának megelőzése érdekében, a takrolimusszal kezelt betegnél amlodipin alkalmazása esetén ellenőrizni kell a takrolimusz vérszintjét, és szükség esetén módosítani kell a takrolimusz dózisát. Az mTOR- (mechanistic target of rapamycin) inhibitorok: Az mTOR-inhibitorok, mint például a szirolimusz, a temszirolimusz és az everolimusz, a CYP3A szubsztrátjai. Az amlodipin gyenge CYP3A-inhibitor. Az mTOR-inhibitorok amlodipinnel történő egyidejű alkalmazása növelheti az mTOR-inhibitorok expozícióját. Ciklosporin: Egy prospektív vizsgálatban, vesetranszplantált betegek esetében, a ciklosporin mélyponti szintjének átlagosan 40%-os növekedése volt megfigyelhető az amlodipinnel történő együttes alkalmazás esetén A Duactan együttes adása ciklosporinnal növelheti a ciklosporin-expozíciót. Az egyidejű alkalmazás alatt szükség lehet a ciklosporin mélyponti szintjeinek monitorozására és a ciklosporin-dózis csökkentésére. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A leggyakrabban jelentett mellékhatások a Duactan-kezelés során a perifériás ödéma (11,3%), fejfájás (5,3%) és a szédülés (4,5%). A Duactan klinikai vizsgálatokból, a forgalomba hozatal engedélyezése után végzett biztonságossági vizsgálatokból és spontán jelentésekből nyert mellékhatásai az alábbi táblázatban kerültek összefoglalásra, mint ahogy az egyes komponensek, az olmezartán-medoxomil és amlodipin mellékhatásai is, a hatóanyagok ismert biztonságossági profiljai alapján. A mellékhatások gyakoriságának osztályozása során a következő kifejezések használatosak: Nagyon gyakori (? 1/10) Gyakori (? 1/100 - < 1/10) Nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100) Ritka (? 1/10 000 - < 1/1000) Nagyon ritka (< 1/10 000) Nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból a gyakoriság nem állapítható meg) MedDRA - szervrendszer szerinti osztály Mellékhatások Gyakoriság olmezartán/amlodipin kombináció olmezartán amlodipin Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Leukopenia, Nagyon ritka Thrombocytopenia Nem gyakori Nagyon ritka Immunrendszeri betegségek és tünetek Allergiás reakció/ Gyógyszer-túlérzékenység Ritka Nagyon ritka Anafilaxiás reakciók Nem gyakori Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Hyperglykaemia Nagyon ritka Hyperkalaemia Nem gyakori Ritka Hypertriglyceridaemia Gyakori Hyperuricaemia Gyakori Pszichiátriai kórképek Zavartság Ritka Depresszió Nem gyakori Insomnia Nem gyakori Ingerlékenység Nem gyakori Csökkent libido Nem gyakori Hangulatváltozások (pl. szorongás) Nem gyakori Idegrendszeri betegségek és tünetek Szédülés Gyakori Gyakori Gyakori Az ízérzés zavara Nem gyakori Fejfájás Gyakori Gyakori Gyakori (különösen a kezelés elején) Hypertonia Nagyon ritka Hypaesthesia Nem gyakori Nem gyakori Letargia Nem gyakori Paraesthesia Nem gyakori Nem gyakori Peripheriás neuropathia Nagyon ritka Posturalis szédülés Nem gyakori Alvászavarok Nem gyakori Álmosság Gyakori Syncope Ritka Nem gyakori Tremor Nem gyakori Extrapyramidalis rendellenesség Nem ismert Szembetegségek és szemészeti tünetek Látászavar (a diplopiát is beleértve) Gyakori A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Tinnitus Nem gyakori Vertigo Nem gyakori Nem gyakori Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Angina pectoris Nem gyakori Nem gyakori (pl. angina pectoris súlyosbodása) Arrhythmia (beleértve a bradycardiát, ventricularis tachycardiát és pitvarfibrillatiót) Nem gyakori Myocardialis infarctus Nagyon ritka Palpitatio Nem gyakori Gyakori Tachycardia Nem gyakori Érbetegségek és tünetek Hypotonia Nem gyakori Ritka Nem gyakori Orthostaticus hypotonia Nem gyakori Kipirulás Ritka Gyakori Vasculitis Nagyon ritka Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Bronchitis Gyakori Köhögés Nem gyakori Gyakori Nem gyakori Dyspnoe Nem gyakori Gyakori Pharyngitis Gyakori Rhinitis Gyakori Nem gyakori Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasi fájdalom Gyakori Gyakori Megváltozott bélműködés (pl. hasmenés és obstipatio) Gyakori Obstipatio Nem gyakori Hasmenés Nem gyakori Gyakori Szájszárazság Nem gyakori Nem gyakori Dyspepsia Nem gyakori Gyakori Gyakori Gastritis Nagyon ritka Gastroenteritis Gyakori Gingiva hyperplasia Nagyon ritka Hányinger Nem gyakori Gyakori Gyakori Pancreatitis Nagyon ritka Gyomortáji fájdalom Nem gyakori Hányás Nem gyakori Nem gyakori Nem gyakori Sprue-szerű enteropathia (lásd 4.4 pont) Nagyon ritka Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Emelkedett májenzimszintek Gyakori Nagyon ritka (leginkább cholestasissal együtt) Hepatitis Nagyon ritka Sárgaság Nagyon ritka Autoimmun hepatitis* Nem ismert A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Alopecia Nem gyakori Angioneuroticus oedema Ritka Nagyon ritka Allergiás dermatitis Nem gyakori Erythema multiforme Nagyon ritka Exanthema Nem gyakori Nem gyakori Exfoliativ dermatitis Nagyon ritka Hyperhydrosis Nem gyakori Fényérzékenység Nagyon ritka Pruritus Nem gyakori Nem gyakori Purpura Nem gyakori Quincke-oedema Nagyon ritka Kiütés Nem gyakori Nem gyakori Nem gyakori A bőr elszíneződése Nem gyakori Stevens-Johnson-szindróma Nagyon ritka Toxicus eidermalis nekrolysis Nem ismert Urticaria Ritka Nem gyakori Nem gyakori A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Bokaduzzanat Gyakori Arthralgia Nem gyakori Arthritis Gyakori Hátfájdalom Nem gyakori Gyakori Nem gyakori Izomgörcs Nem gyakori Ritka Gyakori Myalgia Nem gyakori Nem gyakori Fájdalom a végtagokban Nem gyakori Csontfájdalom Gyakori Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Akut veseelégtelenség Ritka Haematuria Gyakori Fokozott vizeletürítési gyakoriság Nem gyakori Vizeletürítési zavar Nem gyakori Nycturia Nem gyakori Pollakisuria Nem gyakori Vesekárosodás Ritka Húgyúti fertőzés Gyakori A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Erectilis dysfunctio/ impotencia Nem gyakori Nem gyakori Gynaecomastia Nem gyakori Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Asthenia Nem gyakori Nem gyakori Gyakori Mellkasi fájdalom Gyakori Nem gyakori Arcödéma Ritka Nem gyakori Fáradtság Gyakori Gyakori Gyakori Influenzaszerű tünetek Gyakori Letargia Ritka Rossz közérzet Nem gyakori Nem gyakori Ödéma Gyakori Nagyon gyakori Fájdalom Gyakori Nem gyakori Perifériás ödéma Gyakori Gyakori Ujjbenyomatot tartó ödéma Gyakori Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei A vér kreatininszintjének emelkedése Nem gyakori Ritka A vér kreatin-foszfokináz-szintjének emelkedése Gyakori A vér csökkent káliumszintje Nem gyakori Emelkedett karbamidszint a vérben Gyakori Emelkedett húgysavszint a vérben Nem gyakori Emelkedett gamma-glutamil-transzferáz-szint Nem gyakori Testtömegcsökkenés Nem gyakori Testtömeg-növekedés Nem gyakori *A forgalomba hozatalt követően beszámoltak néhány hónaptól évekig tartó latenciával jelentkező autoimmun hepatitis-esetekről, amelyek az olmezartán-kezelés leállítása után reverzibilisnek bizonyultak. Angiotenzin II-receptor-blokkolókkal történő kezelés idején fellépő rhabdomyolysis egyedi eseteiről számoltak be. Extrapyramidalis szindróma egyedi eseteit jelentették amlodipin-kezelésben részesülő betegeknél. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Angiotenzin II-antagonisták és kalciumcsatorna-blokkolók, ATC kód: C09D B02 Hatásmechanizmus A Duactan az angiotenzin II-antagonista hatású olmezartán-medoxomil és a kalciumcsatorna-blokkoló amlodipin-bezilát kombinációja. A hatóanyagok ezen kombinációja additív antihipertenzív hatással rendelkezik, nagyobb mértékben csökkentve a vérnyomást, mint az egyes komponensek önmagukban alkalmazva. Klinikai hatásosság és biztonságosság Duactan Egy 8 hetes, 1940 (71% kaukázusi- és 29% nem kaukázusi rasszbeli) beteg részvételével végzett, kettős vak, randomizált, placebokontrollos, faktoriális elrendezésű klinikai vizsgálatban a Duactan valamennyi kombinációs dózisa szignifikánsan nagyobb mértékben csökkentette mind a diasztolés, mind a szisztolés vérnyomást, mint a monoterápiában adott komponensei. Az átlagos szisztolés/diasztolés vérnyomáscsökkenés dózisfüggő volt: -24/-14 Hgmm (20 mg/5 mg kombináció), -25/-16 Hgmm (40 mg/5 mg kombináció) és -30/-19 Hgmm (40 mg/10 mg kombináció). A Duactan 40 mg/5 mg további 2,5/1,7 Hgmm-rel csökkentette a szisztolés/diasztolés vérnyomást a Duactan 20 mg/5 mg-hoz képest. Hasonlóképpen a Duactan 40 mg/10 mg további 4,7/3,5 Hgmm-rel csökkentette a szisztolés/diasztolés vérnyomást a Duactan 40 mg/5 mg-hoz képest. A terápiás célul kitűzött vérnyomás-értékeket (< 140/90 Hgmm nem diabeteses betegeknél és < 130/80 Hgmm diabeteses betegeknél) elérő betegek aránya a következőképpen alakult: a Duactan 20 mg/5 mg-os csoportban a betegek 42,5%-a, a Duactan 40 mg/5 mg csoportban 51,0%-uk és a Duactan 40 mg/10 mg csoportban pedig 49,1%-uk. A Duactan antihipertenzív hatása nagyrészt általában a kezelés első két hetében alakult ki. Egy másik kettős vak, randomizált, placebokontrollos klinikai vizsgálatban azt tanulmányozták, kedvezően befolyásolja-e amlodipin hozzáadása a kezelést, olyan kaukázusi rasszbeli betegeken, akiknek vérnyomását 8 hetes, napi 20 mg olmezartán-medoxomil-monoterápiával nem sikerült megfelelően beállítani. Azoknál a betegeknél, akik továbbra is csak napi 20 mg olmezartán-medoxomilt kaptak, a szisztolés/diasztolés vérnyomás -10,6/-7,8 Hgmm-rel csökkent újabb 8 hét elteltével. 5 mg amlodipin hozzáadása 8 hét alatt -16,2/-10,6 Hgmm (p = 0,0006) szisztolés/diasztolés vérnyomáscsökkenést eredményezett. A terápiás célul kitűzött vérnyomás-értékeket (< 140/90 Hgmm nem diabeteses betegeknél és < 130/80 Hgmm diabeteses betegeknél) elérő betegek aránya 44,5% volt a Duactan 20 mg/5 mg-os csoportban, míg a csak 20 mg olmezartán-medoxomillal kezelt csoportban 28,5%. Egy további klinikai vizsgálatban azt tanulmányozták, hogyan befolyásolja különböző olmezartán-medoxomil dózisok hozzáadása a kezelést olyan kaukázusi rasszbeli betegeken, akiknek vérnyomását 8 hetes, napi 5 mg-os dózisú amlodipin-monoterápiával nem sikerült megfelelően beállítani. Azoknál a betegeknél, akik továbbra is csak napi 5 mg amlodipint kaptak, a szisztolés/diasztolés vérnyomás -9,9/-5,7 Hgmm-rel csökkent újabb 8 hét elteltével. 20 mg olmezartán-medoxomil hozzáadása 8 hét alatt -15,3/-9,3 Hgmm, 40 mg olmezartán-medoxomil hozzáadása pedig -16,7/-9,5 Hgmm (p < 0,0001) szisztolés/diasztolés vérnyomáscsökkenést eredményezett. A terápiás célul kitűzött vérnyomás értékeket (< 140/90 Hgmm nem diabeteses betegeknél és < 130/80 Hgmm diabeteses betegeknél) elérő betegek aránya 29,9% volt a továbbra is csak amlodipinnel kezelt csoportban, míg 53,5% a Duactan 20 mg/5 mg-os és 50,5% a Duactan 40 mg/5 mg-os csoportban. Nem állnak rendelkezésre randomizált adatok nem kontrollált hypertoniában szenvedő betegeken, a közepes dózisú Duactan kombinációs terápia és a fokozatosan maximális dózisig emelt amlodipin- vagy olmezartán-monoterápia összehasonlítására vonatkozóan. A három elvégzett klinikai vizsgálat megerősítette, hogy a naponta egyszer adagolt Duactan vérnyomáscsökkentő hatása 24 órán át fennmarad, a szisztolés és diasztolés válaszra nézve 71-82%-os minimum-maximum aránnyal (T/P) és a 24 órás hatékonyságot ambuláns vérnyomás monitorozással alátámasztva. A Duactan antihipertenzív hatása a beteg életkorától, nemétől és fennálló cukorbetegségétől függetlenül hasonló maradt. Két nyílt elrendezésű, nem randomizált, kiterjesztéses klinikai vizsgálatban bebizonyosodott, hogy a Duactan 40 mg/5 mg hatásossága egy év elteltével is fennmaradt a betegek 49-67%-ánál. Olmezartán-medoxomil (a Duactan egyik hatóanyaga) A Duactan egyik összetevője, az olmezartán-medoxomil szelektív antagonistája az angiotenzin II 1-es receptorának (AT1). Az olmezartán-medoxomil a szervezetbe jutva gyorsan átalakul a farmakológiailag aktív metabolittá, olmezartánná. Az angiotenzin II, a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer primer vazoaktív hormonja és fontos szerepet játszik a hypertonia patofiziológiájában. Az angiotenzin II hatásai a következők: vazokonstrikció, az aldoszteron szintézisének és elválasztásának stimulálása, cardialis stimuláció és a nátrium vesében történő reabszorpciója. Az olmezartán gátolja az angiotenzin II vazokonstriktor, valamint az aldoszteron-szekrécióra gyakorolt hatását, oly módon, hogy gátolja az angiotenzin II kötődését a szövetekben, például a vascularis simaizomsejteken és a mellékvesekéregben található AT1-receptoraihoz. Az olmezartán hatása független az angiotenzin szintézisének helyétől és módjától. Az olmezartán angiotenzin II- (AT1) receptorokon kifejtett szelektív antagonista hatása a plazma reninszintjének, valamint angiotenzin-I és angiotenzin II koncentrációjának növekedését és a plazma aldoszteronkoncentrációjának kismértékű csökkenését eredményezi. Magasvérnyomás-betegség esetén az olmezartán-medoxomil dózisfüggően és tartósan csökkenti az artériás vérnyomást. Nincs bizonyíték arra vonatkozóan, hogy az első dózis hypotoniát okozna, ill. a hosszú távú kezelés tachyphylaxiát eredményezne, valamint hogy "rebound" hypertonia alakulna ki a terápia hirtelen megszakításakor. Az olmezartán-medoxomil naponta egyszer adagolva hypertoniás betegeknél, 24 órán át hatékony és egyenletes vérnyomáscsökkentést biztosít. Változatlan napi összdózist alkalmazva, a napi egyszeri adagolás ugyanolyan vérnyomáscsökkenést eredményez, mint a napi kétszeri adagolás. Az olmezartán-medoxomillal történő folyamatos kezelés során a vérnyomás csökkenésének maximális mértéke a terápia kezdete után 8 héttel tapasztalható, de az antihipertenzív hatás jelentős hányada már a terápia megkezdése után 2 héttel megfigyelhető. Az olmezartán-medoxomilnak a morbiditásra és mortalitásra gyakorolt hatásai még nem ismeretek. A Randomizált Olmezartán és Diabeteses Microalbuminuria Prevenciós (ROADMAP) vizsgálatba bevont 4447 normoalbuminuriás és legalább egy további cardiovascularis rizikófaktorral rendelkező, 2-es típusú diabetesben szenvedő betegnél azt vizsgálták, hogy az olmezartán-kezelés késlelteti-e a microalbuminuria kialakulását. Az átlagos 3,2 éves utánkövetési periódus alatt a betegek olmezartánt vagy placebót, valamint (ACE-gátlók vagy ARB-k kivételével) más vérnyomáscsökkentő szereket kaptak. Elsődleges végpontként, a vizsgálat jelentős kockázatcsökkenést mutatott ki a microalbuminuria kialakulásáig eltelt idő vonatkozásában, az olmezartán javára. A vérnyomáskülönbségekkel való korrigálás után azonban ez a kockázatcsökkenés nem bizonyult statisztikailag szignifikánsnak. Az olmezartán-csoport betegeinek 8,2%-ánál (2160-ból 178-nál) és a placebocsoport betegeinek 9,8%-ánál (2139-ből 210-nél) alakult ki microalbuminuria. Másodlagos végpontként, cardiovascularis esemény az olmezartánnal kezelt csoportból 96 betegnél (4,3%) és a placebóval kezelt csoportból 94 betegnél (4,2%) fordult elő. A cardiovascularis mortalitás incidenciája nagyobb volt az olmezartánnal kezelt csoportban (15 beteg; 0,7%) a placebóhoz viszonyítva (3 beteg; 0,1%), jóllehet a két csoportban hasonló gyakoriságot mutatott a nem halálos kimenetelű stroke (14 beteg; 0,6% vs. 8 beteg; 0,4%), a nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus (17 beteg; 0,8% vs. 26 beteg; 1,2%) és a nem cardiovascularis mortalitás (11 beteg; 0,5% vs. 12 beteg; 0,5%) előfordulása. Az összesített mortalitás az olmezartán esetén számszerűleg nagyobb volt (26 beteg, 1,2% vs. 15 beteg, 0,7%), ami nagyrészt a több fatalis cardiovascularis esemény miatt tapasztalható. Az ORIENT (Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial) vizsgálatban 577 japán és kínai, manifeszt nephropathiában szenvedő, 2-es típusú diabeteses betegnél vizsgálták az olmezartánnak a renalis és cardiovascularis kimenetelre gyakorolt hatásait. A 3,1 éves (medián érték) utánkövetési periódus alatt a betegek olmezartánt vagy placebót kaptak más vérnyomáscsökkentő szerek mellé, az ACE-gátlókat is beleértve. Az elsődleges összetett végpont (a szérum kreatininszintjének első megduplázódásáig eltelt idő, végstádiumú vesebetegség, bármilyen eredetű halálozás) az olmezartánnal kezelt csoportból 116 betegnél (41,1%) és a placebóval kezelt csoportból 129 betegnél (45,4%) alakult ki (HR: 0,97 (95%-os CI: 0,75-1,24); p = 0,791). A másodlagos összetett cardiovascularis végpont 40 olmezartánnal kezelt betegnél (14,2%) és 53 placebóval kezelt betegnél (18,7%) fordult elő. Ez a másodlagos összetett cardiovascularis végpont az alábbiakból tevődött össze: a cardiovascularis halálozás 10 (3,5%) olmezartánnal kezelt betegnél és 3 (1,1%) placebóval kezelt betegnél. Az összmortalitás az olmezartánnal kezelt csoportban 19 (6,7%) a placebóval kezelt csoportban 20 (7,0%) volt. Nem halálos kimenetelű stroke-ot 8 (2,8%) olmezartánnal kezelt betegnél és 11 (3,9%) placebóval kezelt betegnél, valamint nem halálos kimenetelű myocardialis infarctust 3 (1,1%) olmezartánnal kezelt betegnél és 7 (2,5%) placebóval kezelt betegnél észleltek. Amlodipin (a Duactan másik hatóanyaga) A Duactan másik komponense, a kalciumcsatorna-blokkoló amlodipin gátolja a kalciumionok beáramlását a feszültségfüggő L-típusú csatornákon keresztül a szívizomba és a simaizomba. Kísérletes adatok alapján az amlodipin mind a dihidropiridin, mind a nem dihidropiridin kötőhelyekhez kapcsolódik. Az amlodipin viszonylag érszelektív, erősebb hatást fejt ki az erek simaizomzatára, mint a szívizomsejtekre. Antihipertenzív hatásának alapja, hogy direkt relaxáló hatást fejt ki az artériák simaizomzatára, csökkentve a perifériás ellenállást és ezáltal a vérnyomást. Hypertoniás betegeknél az amlodipin dózisfüggően, tartósan csökkenti az artériás vérnyomást. Nincs bizonyíték arra vonatkozóan, hogy az első dózis hypotoniát okozna, ill. a hosszú távú kezelés tachyphylaxiát eredményezne, valamint hogy rebound hypertonia alakulna ki a terápia hirtelen megszakításakor. Terápiás dózisok alkalmazását követően hypertoniás betegeknél hatékonyan csökkenti a vérnyomást mind fekvő, mind ülő és álló testhelyzetben. Az amlodipin hosszú távú alkalmazása nem okoz jelentős változásokat a szívfrekvenciában vagy a plazma katekolaminszintjében. Normál vesefunkciójú hypertoniás betegeknél az amlodipin, terápiás dózisokban alkalmazva, csökkenti a renalis vascularis rezisztenciát és emeli a glomerulusfiltrációs rátát és az effektív veseátáramlást, anélkül, hogy megváltoztatná a filtrációs frakciót vagy proteinuriát okozna. Hemodinamikai vizsgálatokat végeztek szívelégtelenségben és terheléses klinikai vizsgálatokat NYHA II-IV. stádiumú szívelégtelenségben szenvedő betegeknél. Ezek a terhelési tolerancia, a balkamrai ejekciós frakció és a klinikai jelek és tünetek vizsgálata alapján kimutatták, hogy az amlodipin nem vezetett a klinikai állapot rosszabbodásához. Egy NYHA III-IV. stádiumú szívelégtelenségben szenvedő, digoxin-, diuretikum- és ACE-gátló-kezelésben részesülő betegek értékelését célzó, placebokontrollos tanulmány (PRAISE) azt mutatta ki, hogy az amlodipin nem vezetett a mortalitás vagy a mortalitás és morbiditás kombinált végpontjának növekedéséhez szívelégtelenségben szenvedő betegeknél. Egy amlodipinnel végzett utánkövetéses, hosszú időtartamú, placebokontrollos tanulmányban (PRAISE-2), a NYHA III-IV. stádiumú, ischaemiás betegségre utaló, azt alátámasztó klinikai tünetek vagy objektív leletek nélküli szívelégtelenségben szenvedő betegeknél az ACE-inhibitorok, digitálisz és diuretikum stabil dózisa mellett az amlodipin nem volt hatással a teljes cardiovascularis mortalitásra. Ugyanebben a populációban az amlodipin összefüggésbe volt hozható a tüdőödéma gyakoribb előfordulásával annak ellenére, hogy nem volt szignifikáns különbség a szívelégtelenség súlyosbodásának incidenciájában a placebóval összehasonlítva. A szívinfarktus prevenciós kezelésére irányuló klinikai vizsgálat (ALLHAT) Az ALLHAT vizsgálat (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial - antihipertenzív és lipidcsökkentő kezelések vizsgálata a szívroham megelőzésében) egy olyan randomizált, kettős vak, a morbiditást-mortalitást tanulmányozó klinikai vizsgálat volt, amelynek célja az újabb gyógyszeres terápiák összehasonlítása volt: napi 2,5-10 mg amlodipin (kalciumcsatorna-gátló) vagy napi 10-40 mg lizinopril (ACE-gátló), illetve napi 12,5-25 mg klórtalidon (tiazid-típusú diuretikum) kezelést alkalmaztak első vonalbeli terápiaként enyhe-közepesen súlyos hypertoniában. Összesen 33 357 hypertoniás, 55 éves vagy ennél idősebb beteget randomizáltak a fenti kezelésekre, majd követtek átlagosan 4,9 évig. A betegek a koszorúér-betegség legalább még egy kockázati tényezőjével rendelkeztek: így korábbi (> 6 hónappal a beválasztást megelőzően lezajlott) szívinfarktus vagy stroke, illetve egyéb, dokumentált atheroscleroticus eredetű szív-és érrendszeri betegség (összesen 51,5%), 2-es típusú diabetes (36,1%), HDL-C < 35 mg/dl (11,6%), EKG-val vagy echocardiographiával diagnosztizált balkamrai hypertrophia (20,9%), dohányzás a vizsgálat ideje alatt (21,9%). Az elsődleges, kombinált végpont a koszorúér-betegség okozta halálozás, vagy a nem halálos kimenetelű infarctus volt. Az elsődleges végpont tekintetében nem volt szignifikáns különbség az amlodipin-alapú és a klórtalidon-alapú kezelési csoportok között (RR: 0,98; 95%-os CI: 0,90-1,07; p = 0,65). A másodlagos végpontok közül a szívelégtelenség (a kombinált cardiovascularis végpont egyik komponensének) incidenciája szignifikánsan magasabb volt az amlodipinnel kezelt csoportban, a klórtalidonnal kezelt csoporthoz viszonyítva (10,2% vs. 7,7%, RR: 1,38; 95%-os CI: 1,25-1,52; p < 0,001). Nem volt azonban szignifikáns különbség az összmortalitás tekintetében az amlodipin-alapú és a klórtalidon-alapú terápia között (RR: 0,96; 95%-os CI: 0,89-1,02; p = 0,20). Egyéb információk: Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] és VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II-receptor-blokkoló kombinált alkalmazását. Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeknél végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség vagy szervkárosodással járó 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON-D vizsgálatot 2-es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél végezték. Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renalis és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut vesekárosodás és/vagy hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók esetében is relevánsak. Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek. Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló- vagy angiotenzin II-receptor-blokkoló-kezelés kiegészítése aliszkirénnel 2-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások, illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Duactan A Duactan per os alkalmazását követően az olmezartán plazma-csúcskoncentrációját 1,5-2 óra múlva, az amlodipin pedig 6-8 óra múlva éri el. A Duactan két hatóanyagának felszívódási sebessége és a felszívódott mennyiség ugyanannyi, mint a két komponensnek két külön tabletta formájában való bevételekor. A táplálék nem befolyásolja a Duactan hatóanyagainak, az olmezartánnak és az amlodipinnek a biohasznosulását. Olmezartán-medoxomil (a Duactan egyik hatóanyaga) Felszívódás és eloszlás: Az olmezartán-medoxomil prodrug. A gastrointestinalis traktusból való felszívódás során a vékonybél mucosában és a portális keringésben lévő észterázok hatására gyorsan átalakul a farmakológiailag aktív metabolittá, olmezartánná. Intakt olmezartán-medoxomil, illetve intakt medoxomil oldallánc nem mutatható ki sem a plazmában, sem az exkrétumokban. Tabletta gyógyszerforma esetén az olmezartán átlagos biohasznosulása 25,6%. Az olmezartán-medoxomil szájon át történő alkalmazását követően kb. 2 óra múlva éri el a plazma-csúcskoncentrációt (Cmax), és az olmezartán plazmakoncentrációja megközelítően lineárisan nő az egyszeri orális dózis növelésével a kb. 80 mg-os dózisig. Az olmezartán biohasznosulását a táplálék csak minimálisan befolyásolja, ezért az olmezartán-medoxomil bevehető az étkezések során vagy az étkezésektől függetlenül is. Az olmezartán farmakokinetikájában klinikai szempontból fontos nemi különbség nem tapasztalható. Az olmezartán nagymértékben (99,7%) kötődik a plazmafehérjékhez, de a klinikai szempontból jelentős fehérjekötődési helyettesítési interakciók lehetősége csekély az olmezartán és az egyidejűleg alkalmazott egyéb, a plazmafehérjékhez erősen kötődő hatóanyagok között (ezt bizonyítja, hogy az olmezartán-medoxomil és a warfarin között nem volt klinikai szempontból jelentős kölcsönhatás). Az olmezartán vérsejtekhez történő kötődése elhanyagolható. Intravénás adását követően az átlagos megoszlási térfogata alacsony (16-29 liter). Biotranszformáció és elimináció: Az olmezartán plazmaclearance-e 1,3 liter/óra (CV 19%), és a máj véráramlásához képest viszonylag lassú (kb. 90 liter/óra). 14C-izotóppal jelzett olmezartán-medoxomil egyszeri per os alkalmazását követően a beadott radioaktivitás 10-16%-a volt kimutatható a vizeletben (túlnyomó részben az adagolást követő 24 órán belül), a beadott radioaktivitás fennmaradó része a széklettel választódott ki. A 25,6%-os szisztémás hasznosulást alapul véve kiszámítható, hogy a felszívódott olmezartán egy része (kb. 40%) a vesén keresztül, másik része hepatobiliáris exkrécióval (kb. 60%) választódik ki. A kimutatott teljes radioaktivitás olmezartánhoz volt köthető. Más, jelentős metabolit nem volt kimutatható. Az olmezartán enterohepatikus körforgásban való részvétele minimális. Mivel a kiválasztott olmezartán jelentős része az epével távozik, ezért alkalmazása biliáris obstrukcióban ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Az olmezartán terminális eliminációs felezési ideje 10-15 óra közötti, ismételt orális adagolása után. A dinamikus egyensúlyi állapotot már az első néhány dózis alkalmazását követően eléri, és 14 napos ismételt adagolás után a hatóanyag további kumulációja nem mutatható ki. A vese-clearance kb. 0,5-0,7 liter/óra, függetlenül az alkalmazott dózistól. Gyógyszerkölcsönhatások Epesavkötő koleszevelám 40 mg olmezartán-medoxomil és 3750 mg koleszevelám-hidroklorid egyidejű alkalmazása egészséges egyéneknél 28%-kal csökkentette az olmezartán Cmax és 39%-kal az olmezartán AUC-értékét. Kisebb hatás volt megfigyelhető, ha az olmezartán-medoxomilt 4 órával a koleszevelám-hidroklorid bevétele előtt alkalmazták, ekkor a Cmax értéke 4%-kal, az AUC értéke pedig 15%-kal csökkent. Az olmezartán eliminációs felezési ideje 50-52%-kal csökkent, függetlenül attól, hogy az olmezartán-medoxomilt egyidejűleg vagy 4 órával a koleszevelám-hidroklorid bevétele előtt alkalmazták (lásd 4.5 pont). Amlodipin (a Duactan másik hatóanyaga) Felszívódás és eloszlás Terápiás dózisok per os bevételét követően az amlodipin jól felszívódik, a maximális plazmaszint a bevétel után 6-12 órával alakul ki. Abszolút biohasznosulása 64-80%-ra tehető. A megoszlási térfogat kb. 21 l/ttkg. In vitro vizsgálatok szerint a keringő amlodipin 97,5%-a kötődik plazmafehérjékhez. Az amlodipin felszívódását az egyidejű táplálékbevitel nem befolyásolja. Biotranszformáció és elimináció A terminális plazmafelezési idő kb. 35-50 óra, ami lehetővé teszi a napi egyszeri adagolást. Az amlodipin a májban nagymértékben metabolizálódik inaktív metabolitokká, 10%-a változatlanul, 60%-a metabolitok formájában a vizelettel választódik ki. Olmezartán-medoxomil és amlodipin (a Duactan hatóanyagai) Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők (18 év alattiak) Gyermekeknél és serdülőknél nem állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok. Idősek (65 éves vagy idősebbek) Hypertoniás betegeknél az olmezartán AUC-értéke dinamikus egyensúlyi állapotban kb. 35%-kal volt magasabb idős embereknél (65-75 év között), és kb. 44%-kal volt magasabb a nagyon idős embereknél (75 évesek vagy ennél idősebbek), mint a fiatalabb betegeknél (lásd 4.2 pont). Ez kapcsolatban lehet, legalábbis részben, a vesefunkció károsodásával ebben a korcsoportban. Az idősek számára ajánlott adagolási rend azonban ugyanaz, bár a dózisemelést elővigyázatossággal kell végrehajtani. Az amlodipin csúcskoncentrációjának kialakulásához szükséges idő, idősek és fiatalabb betegek esetén hasonló. Időseknél az amlodipin clearance-e csökkenhet, ami az AUC-érték és az elminációs felezési idő növekedésével járhat. Congestiv szívelégtelenségben szenvedő betegeknél az AUC-érték és az eliminációs felezési idő növekedése a vizsgált betegek korcsoportja alapján várható mértékű volt (lásd 4.4 pont). Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegeknél az olmezartán AUC-értéke dinamikus egyensúlyi állapotban 62%-kal, 82%-kal, és 179%-kal volt magasabb enyhe, közepesen súlyos, illetve súlyos vesekárosodás esetén, az egészséges kontrollokkal összehasonlítva (lásd 4.2 és 4.4 pontok). Az amlodipin túlnyomórészt inaktív metabolitokká alakul. Az anyavegyület 10%-a ürül ki változatlan formában a vizelettel. Az amlodipin koncentrációjának változásai nem függnek össze a vesekárosodás mértékével. Ezért a normál adagolási rend ajánlott ezen betegek esetében. Az amlodipin nem dializálható. Májkárosodás Egyszeri per os adagolását követően az olmezartán AUC értékei 6%, ill. 65%-kal voltak magasabbak enyhe, ill. közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél, mint az egészséges kontroll személyeknél. Az olmezartán fehérjékhez nem kötött frakciója az adagolást követő 2 óra elteltével 0,26% volt egészséges személyeknél, 0,34% volt enyhe és 0,41% volt közepesen súlyos májkárosodás esetén. Ismételt adagolást követően közepesen súlyos májkárosodásban szenvedőknél az olmezartán AUC-értéke ismét 65%-kal magasabb az egészséges kontrollcsoporthoz viszonyítva. Az olmezartán átlagos Cmax értékei hasonlóak májkárosodásban szenvedő és egészséges egyéneknél. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél az olmezartán-medoxomilt nem vizsgálták (lásd 4.2 és 4.4 pontok). Az amlodipin májkárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazására vonatkozóan csak nagyon korlátozott számú klinikai adat áll rendelkezésre. Májkárosodásban szenvedő betegeknél az amlodipin-clearance csökken és a felezési idő megnyúlik, kb. 40-60%-os AUC-emelkedést eredményezve (lásd 4.2 és 4.4 pontok). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A két hatóanyag nem klinikai toxicitási profilját tekintve, nem várható, hogy a kombináció toxicitása fokozódjon, mivel a két hatóanyag toxicitásának különböző a célszerve, így az olmezartán-medoxomilnak a vese, az amlodipinnak pedig a szív. Egy 3 hónapos, ismételt adagolású toxicitási vizsgálatban az olmezartán-medoxomil/amlodipin kombinációt patkányoknak orálisan adagolva, az alábbi változások voltak megfigyelhetők: a vörösvértestszámmal kapcsolatos paraméterek csökkenése és a vese-elváltozások, amelyek az olmezartán-medoxomil komponensnek tulajdoníthatók; elváltozások a belekben (luminalis dilatatio és diffúz mucosa-megvastagodás az ileum és colon területén), a mellékvesék elváltozásai (a glomerularis corticalis sejtek hypertrophiája, a fascicularis corticalis sejtek vacuolizációja), és az emlőmirigyek vezetékeinek hypertrophiája, mindezek az amlodipin komponensnek tulajdoníthatók. Ezek az elváltozások nem jelentik az egyes komponensek korábban jelentett és bizonyított toxicitásának fokozódását, bővülését, sem új toxicitás megjelenését vagy szinergista hatásokat a toxicitás terén. Olmezartán-medoxomil (a Duactan egyik hatóanyaga) A patkányokon és kutyákon végzett krónikus toxicitási vizsgálatokban az olmezartán-medoxomil az egyéb ATI-receptor-antagonistákhoz és az ACE-inhibitorokhoz hasonló hatásokat mutatott: megnövekedett szérum karbamid-nitrogén- (BUN) és kreatininszint, a szív tömegének csökkenése; a vörösvértestekkel kapcsolatos paraméterek (erythrocyták, hemoglobin, haematokrit) csökkenése; a vesekárosodás látható szövettani jelei (a vese-epithelium regeneratív léziója, a bazálmembrán megvastagodása, a tubulusok dilatációja). Ezek a káros hatások, amelyeket az olmezartán-medoxomil farmakológiai hatásai okoztak, előfordultak egyéb ATI-receptor-antagonisták és az ACE-inhibitorok preklinikai vizsgálataiban is, és ezek nátrium-klorid egyidejű per os adagolásával csökkenthetők. Mindkét fajnál meg lehetett figyelni a plazma reninaktivitás növekedését és a vese juxtaglomerularis sejtjeinek hypertrophiáját/hyperplasiáját. Ezeknek az eltéréseknek, amelyek az ACE-inhibitorok és egyéb ATI-receptor-antagonisták tipikus hatásai, feltehetőleg nincs klinikai jelentőségük. Egyéb ATI-receptor-antagonistákhoz hasonlóan az olmezartán-medoxomil növeli a kromoszóma-törések előfordulását in vitro sejtkultúrákban. Nem lehetett releváns hatásokat megfigyelni a különböző in vivo vizsgálatokban, ahol olmezartán-medoxomilt nagyon nagy, akár 2000 mg/ttkg-os per os dózisokban alkalmaztak. Az összehasonlító genotoxicitási tesztelés végső adatai arra utalnak, hogy az olmezartán nagy valószínűséggel nem fejt ki genotoxikus hatást a klinikai alkalmazás kereteiben. Az olmezartán-medoxomil nem bizonyult karcinogénnek sem a patkányokon végzett 2 éves karcinogenitási vizsgálat során, sem transzgenikus egereken végzett, két, 6 hónapos karcinogenitási vizsgálatban. Patkányoknál elvégzett reproduktív vizsgálatokban az olmezartán-medoxomil nem befolyásolta a termékenységet és nem bizonyult teratogénnek. Hasonlóan egyéb angiotenzin II-antagonistákhoz, az utódok túlélése csökkent olmezartán-medoxomil hatására, és a vese-pyelonok tágulatát lehetett megfigyelni, ha az anyaállat a vemhesség kései szakaszában, ill. a szoptatás során a gyógyszer expozíciójának volt kitéve. Egyéb magas vérnyomás elleni szerekhez hasonlóan, az olmezartán-medoxomil toxikusabb volt vemhes nyulakon, mint vemhes patkányokon, azonban foetotoxicitásra utaló jel nem volt. Amlodipin (a Duactan másik hatóanyaga) Reproduktív toxicitás Patkányokon és egereken végzett reproduktív toxicitás vizsgálatokban a mg/ttkg-ban kifejezett maximálisan ajánlott humán dózis közel 50-szeresét alkalmazva, késlekedve meginduló és elhúzódó szülés, valamint az utódok csökkent túlélése volt megfigyelhető. Fertilitás károsodása Fertilitásra gyakorolt hatást nem észleltek a legfeljebb 10 mg/ttkg/nap amlodipin dózissal (amely mg/ m2 alapon számítva a maximálisan javasolt 10 mg-os humán dózis 8-szorosa*) kezelt patkányokon (a hímeket a párosodás előtt 64 napig, a nőstényeket 14 napig kezelték). Egy másik patkányokon végzett vizsgálatban, ahol a hímeket 30 napig, mg/ttkg-ra számítva a humán dózist megközelítő amlodipin-bezilát dózisokkal kezelték, csökkent plazma follikulusstimuláló hormon- és tesztoszteronszinteket találtak, valamint csökkent a sperma sűrűsége, valamint az érett spermiumok és Sertoli-sejtek száma. Karcinogenitás, mutagenitás Patkányok és egerek 2 éves, táplálékhoz adott amlodipin-kezelése 0,5, 1,25 és 2,5 mg/ttkg/nap dózisszintet biztosító számolt koncentrációnál nem mutatott karcinogenitást. A legnagyobb dózis (egereknél hasonló, patkányoknál a kétszerese* a mg/m2 alapon, a javasolt 10 mg-os maximális klinikai dózisszintnek) egereknél megközelítette a maximális tolerálható dózist, a patkányoknál azonban nem. A mutagenitási vizsgálatok a gyógyszerrel kapcsolatos hatást sem gén-, sem kromoszómaszinten nem mutattak. *50 kg-os testtömeget véve alapul. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 14 db, 28 db, 30 db, 56 db, 90 db, 98 db, 10×28 db vagy 10×30 db filmtabletta OPA/Al/PVC/Al buborékcsomagolásban és dobozban. 10×1 db, 50×1 db vagy 500×1 db filmtabletta egyadagos, perforált buborékcsomagolásban és dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés ? (egykeresztes) Kiadhatóság: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 5 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Menarini International Operations Luxembourg S.A. 1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxemburg 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) Duactan 20 mg/5 mg filmtabletta OGYI-T-20884/01 10× OGYI-T-20884/02 14× OGYI-T-20884/03 28× OGYI-T-20884/04 10×28 OGYI-T-20884/05 50× OGYI-T-20884/06 56× OGYI-T-20884/07 98× OGYI-T-20884/08 500× Duactan 40 mg/5 mg filmtabletta OGYI-T-20884/09 10× OGYI-T-20884/10 14× OGYI-T-20884/11 28× OGYI-T-20884/12 10×28 OGYI-T-20884/13 50× OGYI-T-20884/14 56× OGYI-T-20884/15 98× OGYI-T-20884/16 500× Duactan 40 mg/10 mg filmtabletta OGYI-T-20884/17 10× OGYI-T-20884/18 14× OGYI-T-20884/19 28× OGYI-T-20884/20 10×28 OGYI-T-20884/21 50× OGYI-T-20884/22 56× OGYI-T-20884/23 98× OGYI-T-20884/24 500× 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély | 
