Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Gombás fertőzések elleni helyi készítmények. Imidazol- és triazol-származékok. Kombinációk.
ATC-kód: D01A C20

Klotrimazol:
A klotrimazol in vitro és in vivo antimikotikus hatásspektruma széles, dermatophytonokra, élesztő-, penész- és dimorf gombákra egyaránt kiterjed.
Megfelelő kísérleti körülmények között ezeknek a gombafajoknak a MIC-értékei általában a < 0,062-4 (-8) ľg/ml (szubsztrát) tartományban vannak. A klotrimazol hatásmechanizmusa döntően fungisztatikus. In vitro hatását a gombák szaporodásának korlátozása révén fejti ki; a gombaspórák kevéssé érzékenyek klotrimazolra. A klotrimazol a gombák ergoszterol szintézisének gátlása révén szerkezeti és működési rendellenességeket idéz elő a citoplazmamembránban.

Antimikotikus spektrum (1)
Mikroorganizmus
In vitro érzékenység

MIC (a)
MFC (a)
Trichophyton rubrum
< 0,05 - 0,39
(0,39)
0,05 - 0,39
(0,39)
Trichophyton mentagrophytes
0,10 - 0,20
(0,20)
0,20 - 0,39
(0,20)
Trichophyton tonsurans
0,05 - 1,56
(0,78)
0,05 - 1,56
(0,78)
Trichophyton schoenleini
0,10 - 0,20
(0,20)
0,10 - 0,20
(0,20)
Trichophyton verrucosum
0,10 - 0,20

0,20

Trichophyton violaceum
0,10

0,20

Microsporum gypseum
0,10 - 0,39
(0,20)
0,10 - 0,78
(0,20)
Microsporum canis
< 0,05 - 0,10
(< 0,05)
0,10 - 0,39
(0,39)
Microsporum fulvum
0,39 - 0,78

0,39 - 0,78

Microsporum ferrugineum
0,05

0,05

Epidermophyton floccosum
0,20
(0,20)
0,20 - 0,39
(0,20)
Candida albicans
1,56 - 3,13
(1,56)
3,13 - > 100
(12,5)

(a) 48-96 órán át, 30oC-on történt inkubáció, majd Sabouraud agarra végzett átoltás és újabb 48 órás inkubáció után mért minimális gátló koncentrációk (MIC) és minimális fungicid koncentrációk (MFC) mikrogramm per milliliterben kifejezve. A zárójelben szereplő értékek a mediánt jelentik.
(1) Szakirodalom: Shadomy S. In vitro Antifungal Activitiy of Clotrimazole (Bay b 5097). Infection and Immunity 1971; 143-148

A rezisztencia helyzet a klotrimazol esetében kedvezőnek tekintendő: a klotrimazolra érzékeny gombafajok primer rezisztens változatai rendkívül ritkák; másodlagos rezisztencia kialakulását eddig csak egyedülálló esetekben, elvétve figyelték meg terápiás körülmények között.

Hexamidin:
A hexamidin/hexamidin-diizetionát a diamidinek homológ sorozatába tartozik, amelynek tagjai már régóta használatosak kemoterápiás szerekként. A diamidinek homológ sorozatán belül az antimikróbás hatás az alifás lánc hosszával arányosan nő, és a hat darab CH2-csoportot hordozó vegyületek, például a hexamidin esetében a legnagyobb. Ezek a szerek elsősorban Gram-pozitív kórokozókra (például Streptococcus fajokra, Staphylococcus aureusra), továbbá néhány Gram-negatív baktériumra (például Pseudomonas aeruginosa), valamint néhány gombára (például Candida fajok) hatásosak.

Antimikrobiális spektrum
Kórokozók hexamidinre vonatkozó in vitro MIC-értékei (ľg/ml-ben) (BfArM 1988)
Mikroorganizmus
Bakteriosztatikus hatás
Baktericid hatás
Fungicid hatás
Fungisztatikus hatás
Streptococcus pyogenes
0,5

Streptococcus viridans
1

Staphylococcus aureus
1
8

Pseudomonas aeruginosa
16
32

Proteus vulgaris
128
256

Escherichia coli
64
64

Salmonella enteritidis
64

Salmonella typhimurium
64

Clostridium welchii
256

Clostridium histolyticum
256

Actinomyces madurae

100

Actinomyces hominis

10

Geotrichum dermatitidis

10

Trichophyton tonsurans

200

Candida albicans*

10
Aspergillus niger*

5
Penicillium digitatum*

2
Trichophyton mentagrophytes*

50
* Siseraportist aastast 1977

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Klotrimazol
Dermális, illetve vaginális alkalmazást követő farmakokinetikai vizsgálatok alapján a klotrimazol felszívódása csekély, (sorrendben) a dózis < 2%-a, illetve 3-10%-a. A hatóanyag által elért maximális plazmakoncentráció < 10 ng/ml, ami nem idéz elő mérhető szisztémás hatásokat vagy mellékhatásokat.

Hexamidin
Farmakokinetikájáról csak állatkísérletes adatok állnak rendelkezésre. A hexamidin bőrön keresztüli felszívódása nem zárható ki teljes bizonyossággal a rendelkezésre álló kísérletes adatok alapján.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Lokális tolerálhatóság
Klotrimazol
Nyulak bőrén szubakut kezelésként, illetve kutyákon 3 héten keresztül, intravaginálisan ? 500 mg dózisban alkalmazva megfelelő lokális dermális és vaginális tolerálhatóságot figyeltek meg. A hatóanyag nem bizonyult primer bőr- vagy nyálkahártya irritáló hatásúnak. A klotrimazol oldat esetleges irritáló hatását nyulak szemén vizsgálva sem mutatkoztak károsodás tünetei.

Hexamidin
A hexamidin-diizetionátot nyulak kötőhártyáján alkalmazva nem figyeltek meg primer nyálkahártya irritáló hatást.

Krónikus toxicitás
Klotrimazol
A patkányokon, kutyákon és majmokon elvégzett hosszú távú, orális toxicitási vizsgálatok alapján nem várható klinikai szempontból jelentős toxicitás a dermális alkalmazás után fellépő csekély szisztémás expozíció esetén.

Mutagén potenciál
A klotrimatzollal és hexamidinnel elvégzett genetikai-toxikológiai tesztek rendelkezésre álló adatai nem igazoltak biológiai szempontból számottevő mutagén potenciált az ImaDuo krém dermális alkalmazása esetén.

Reprodukciós toxicitás

Klotrimazol
A reprodukciós toxicitási vizsgálatok során egereket, patkányokat és nyulakat legfeljebb 200 mg/ttkg dózisban, szájon át adott, illetve patkányokat 100 mg/kg dózisban intravaginálisan alkalmazott klotrimazollal kezeltek. Nagy (? 100 mg/ttkg) orális adagok alkalmazása után az anyaállatokon toxicitást és elhullást figyeltek meg; mindez másodlagos embriotoxikus hatásokhoz vezetett. Ezt leszámítva nem fordult elő embriotoxicitás vagy teratogén hatás. A megfigyelések alapján a klotrimazol kezelés nem befolyásolta a fertilitást.

Hexamidin
A hexamidin-diizetionát esetében ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási vagy reprodukciós toxicitási állatkísérletes adatok nem állnak rendelkezésre.