Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Peptikus fekély és gastro-oesophagealis reflux betegség (GERD) gyógyszerei, protonpumpa gátló
ATC kód: A02B C05

Az ezomeprazol, az omeprazol S-izomerje specifikus, célzott hatásmechanizmussal csökkenti a gyomorsav-szekréciót. Az ezomeprazol a parietális sejtekben lévő protonpumpa specifikus inhibitora. Az omeprazol R- és S-izomerjeinek farmakodinámiás aktivitása hasonló.

Hatásmechanizmus
Az ezomeprazol gyenge bázis, mely a parietalis sejt intracelluláris canaliculusának savas környezetében koncentrálódik és aktiválódik, ahol a H+K+-ATP-áz enzimet, azaz a protonpumpa működését gátolja, és gátolja mind a bazális, mind a stimulált savelválasztást.

Farmakodinámiás hatások
Az ezomeprazol 20 mg, illetve 40 mg-os adagjának per os bevétele után a hatás egy órán belül jelentkezik. 20 mg ezomeprazol 5 napon át, napi egyszeri ismételt adására a pentagasztrin-stimulált csúcs-savtermelés az ötödik napon, 6-7 órával a bevétel után mérve 90%-kal csökken.

5 napos, 20 mg, illetve 40 mg ezomeprazollal végzett per os kezelés után a tünetekkel bíró GERD-es betegeknél 24 órás időszakban, az intragasztrikus pH érték átlagban 13, illetve 17 órán át pH 4 fölött volt. Ezomeprazol adagolás esetén azon betegek aránya, akiknél az intragasztrikus pH értéket sikerült 4 fölött tartani legalább 8, 12, illetve 16 órán át, 20 mg-os adag esetén 76 %, 54 % és 24 % voltak. A 40 mg-os ezomeprazol adag esetén a megfelelő adatok 97 %, 92 % és 56 % voltak.

A plazmakoncentrációt illetően az AUC-t, mint kiegészítő paramétert használva, a sósav-szekréció gátlása, illetve az expozíció közötti összefüggés kimutatható volt.

A savszekréció-gátlás terápiás hatásai
A reflux oesophagitis gyógyulása 40 mg ezomeprazol adag mellett négy hét után a betegek 78%-ában, nyolc hét után a betegek 93%-ában bekövetkezik.

Egy héten át, naponta kétszer alkalmazott 20 mg ezomeprazol dózis és megfelelő antibiotikus kezelés a betegek mintegy 90%-ában a H. pylori sikeres eradikációját eredményezte.
Szövődménymentes duodenalis fekély esetén egyhetes eradikációs kezelés után nincs szükség további antiszekretoros gyógyszerekkel végzett monoterápiára a hatásos fekélygyógyuláshoz, illetve a tünetek megszüntetéséhez.
Egy randomizált, dupla-vak, placebo-kontrolált klinikai vizsgálatba endoszkópos vizsgálattal igazolt, a Forrest besorolás szerinti Ia, Ib, IIa, és IIb vérző peptikus fekélyben szenvedő betegeket (9%, 43%, 38%, és 10%, az említett sorrendben) randomizáltak ezomeprazol infúzió (n=375) vagy placebo (n=389) terápiára. Endoszkóppal végzett vérzéscsillapítás után a betegek egy része 80 mg ezomeprazolt kapott intravénás infúzióban 30 percen keresztül, majd 8 mg/óra folyamatos infúzióban 72 órán keresztül, míg a betegek másik csoportja placebo infúziót 72 órán keresztül. A bevezető 72 órás periódust követően minden beteg 40 mg ezomeprazolt kapott szájon át 27 napon keresztül savcsökkentés céljából. 3 napon belül 5,9 %-ban jelentkezett újból vérzés az ezomeprazollal , és 10,3%-ban a placebo csoportban. A vérzés újbóli megjelenése az utókezelés 30. napjáig az ezomeprazollal kezelt csoportban 7,7% volt szemben a placebo csoporttal, ahol 13,6%-ban fordult elő.

Az antiszekretoros gyógyszerekkel végzett kezelés alatt a csökkent savelválasztásra válaszul a szérum gasztrin szintje megemelkedik. A kromogranin-A (CgA) szintje szintén emelkedik a gasztrikus aciditás csökkenése miatt.
A megnövekedett CgA-szint zavarhatja a neuroendokrin tumorok vizsgálatait.
A rendelkezésre álló, publikált bizonyítékok arra utalnak, hogy a protonpumpa gátlókat a CgA mérések előtt 5-14 nappal fel kell függeszteni. Ez lehetővé teszi, hogy a PPI kezelést követően esetleg hamisan emelkedett CgA-szint visszatérjen a referencia tartományba.

ECL sejtszám növekedését figyelték meg gyermekeknél és felnőtteknél egyaránt hosszan tartó ezomeprazol kezelés során az, amelynek oka lehet a szérumban megnövekedett gasztrin mennyiség. Az eredményeknek megítélés szerint nincs klinikai jelentőségük.

Savtermelődést gátló gyógyszerekkel történő hosszan tartó kezelés során glandularis cysták előfordulásának kismértékű növekedéséről számoltak. Ezek a változások a savelválasztás kifejezett gátlásának az élettani következményei, jóindulatúak, és reverzíbilisnek mutatkoznak.

Bármely okból bekövetkező gyomorsav csökkenés, beleértve a protonpumpa gátló terápiát is, a gastrointestinalis traktusban normál állapotban is jelenlévő baktériumok számbeli növekedését eredményezi a gyomorban. A protonpumpa gátló terápia kismértékben növelheti bizonyos gastrointestinalis fertőzések, mint pl. a Salmonella, a Campylobacter fertőzés kialakulásának kockázatát, és a kórházi ellátásban részesülő betegeknél esetleg a Clostridium difficile fertőzés kockázatát is.

Klinikai hatásosság
Két, aktív komparátorként ranitidint alkalmazó vizsgálatban az ezomeprazol bizonyult jobb hatásúnak az NSAID szereket - a szelektív COX-2 gátlókat is beleértve - szedő betegekben kialakult gyomorfekélyek gyógyításában.

Két, komparátorként placebót alkalmazó vizsgálatban az ezomeprazol bizonyult jobb hatásúnak az NSAID szereket - a szelektív COX-2 gátlókat is beleértve - szedő (60 évnél idősebb és/vagy korábban fekélyes) betegekben kialakuló gyomor- és nyombélfekélyek megelőzésében.

Gyermekek és serdülők
Egy hosszú távú protonpumpa gátló kezelésben részesülő, gyermekkorú GERD-os betegekkel (<1-17 éves) végzett vizsgálatban a gyermekek 61%-ánál alakult ki kismértékű ECL-sejt hyperplasia, nem ismert klinikai szignifikanciával és atrophiás gastritis vagy karcinoid tumorok kialakulása nélkül.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás
Az ezomeprazol savas környezetben instabil, szájon át bélben oldódó pelletek formájában kerül alkalmazásra. In vivo az R-izomerré való alakulása elhanyagolható. Az ezomeprazol felszívódása gyors, bevételét követően a plazma csúcs-koncentráció mintegy 1-2 óra múlva kialakul. Abszolút biohasznosíthatósága 40 mg egyszeri adag után 64%, ismételt, napi egyszeri alkalmazása után 89%-ra emelkedik. 20 mg ezomeprazol esetén ezek az értékek 50% és 68%.
Az étkezés késlelteti és csökkenti is az ezomeprazol abszorpcióját, habár szignifikánsan nem befolyásolja az ezomeprazolnak a gyomorsav termelésére kifejtett hatását.

Eloszlás
A látszólagos megoszlási térfogat steady state állapotban, egészséges egyénekben körülbelül 0,22 l/ttkg. Az ezomeprazol 97%-ban fehérjéhez kötött.

Biotranszformáció
Az ezomeprazolt teljesen metabolizálja a citokróm P450 rendszer (CYP). Metabolizmusának nagyobbik része a polimorf CYP2C19 függvénye, mely az ezomeprazol hidroxi- és dezmetil metabolitjainak létrejöttéért felelős. A fennmaradó rész egy másik specifikus izomorf, a CYP3A4 függvénye, amely az ezomeprazol-szulfon létrejöttéért felelős, ez a legfőbb metabolit a plazmában.

Elimináció
Az alább következő paraméterek főként azt a farmakokinetikát tükrözik, mely azon egyedekben zajlik le, akik funkcionáló CYP2C19 enzimmel rendelkeznek, azaz erőteljes metabolizálók.
A teljes plazma clearance egyetlen adag után mintegy 17 l/óra és mintegy 9 l/óra ismételt alkalmazás után. A plazma-eliminációs félidő mintegy 1,3 óra ismételt napi egyszeri alkalmazás után. Az ezomeprazol teljesen kiürül a plazmából az adagok között, és napi egyszeri alkalmazás mellett nem mutat hajlamot akkumulációra.

Az ezomeprazol főbb metabolitjainak nincs hatása a gyomorsav elválasztásra.
Az ezomeprazol egyszeri per os adagjának majdnem 80%-a metabolitként választódik ki a vizeletben, a maradék pedig a székletben. Az eredeti gyógyszer kevesebb, mint 1 %-a található meg a vizeletben.

Linearitás/nem-linearitás
Az ezomeprazol farmakokinetikáját napi 2-szer 40 mg-ig terjedő adagok esetében tanulmányozták. A plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület az ezomeprazol ismételt alkalmazásával megnövekedik. Ez a növekedés dózisfüggő és ismételt adagolás után a dózisarányosnál nagyobb AUC növekedést eredményez. Ez az idő- és dózisfüggőség a first pass metabolizmus és a szisztémás clearance csökkenésének tulajdonítható, melyet valószínűleg az ezomeprazol és/vagy annak szulfon metabolitja okozhat a CYP2C19 enzim gátlásával.

Speciális betegpopulációk

Gyenge metabolizálók
A populáció mintegy 2,9?1,5%-ában hiányzik a funkcionáló CYP2C19 enzim, ők a gyenge metabolizálók. Ezekben az egyénekben az ezomeprazol metabolizmusát valószínűleg elsősorban a CYP3A4 katalizálja. Napi egyszeri 40 mg ezomeprazol ismételt adása után az átlagos plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület körülbelül 100%-kal volt magasabb a gyenge metabolizálókban, mint a funkcionáló CYP2C19 enzimmel rendelkező egyénekben (erőteljes metabolizálók). Az átlagos plazma csúcs-koncentrációk mintegy 60%-al megnövekedtek. Ezek az eredmények nincsenek következménnyel az ezomeprazol adagolására.

Idősek
Az ezomeprazol metabolizmusa szignifikánsan nem változik idős egyénekben (71-80 évesekben).

Nemek
40 mg ezomeprazol egyszeri adagolását követően nőkben a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület középértéke 30%-al magasabb, mint férfiakban. A nemek közötti különbség nem volt észlelhető napi egyszeri ismételt adagolás után. Ezek az eredmények nincsenek következménnyel az ezomeprazol adagolására.

Májkárosodás
Az enyhe és mérsékelt májműködési zavarban szenvedő betegek esetében csökkenhet az ezomeprazol metabolizmusa. A súlyos májműködési zavarban szenvedő betegek metabolikus rátája csökken, aminek az ezomeprazol plazmakoncentráció-idő görbéje alatti terület kétszeresre növekedése lesz az eredménye. Ezért a súlyos működészavarban szenvedők esetében a maximális adag 20 mg, amit nem szabad túllépni. Sem az ezomeprazol, sem fő metabolitjai esetében nem mutatkozik felhalmozódási tendencia a napi egyszeri adagolás mellett.

Vesekárosodás
Csökkent veseműködésű betegekkel nem végeztek vizsgálatokat. Mivel a vese végzi az ezomeprazol metabolitjainak a kiválasztását, de nem felelős az anyavegyület eliminációjáért, ezért a károsodott veseműködésű betegek esetén nem várható változás az ezomeprazol metabolizmusában.

Gyermekek és serdülők
12-18 éves serdülők:
A teljes expozíció (AUC) és a maximális plazmakoncentráció eléréséig eltelt idő (tmax) 20 mg és 40 mg ezomeprazol ismételt adagolása után a 12-18 évesekben az ezomeprazol mindkét adagját tekintve hasonló volt a felnőttekéhez.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási potenciál, reprodukcióra-, és fejlődésre kifejtett toxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A klinikai vizsgálatok során mellékhatásokat nem tapasztaltak, de állatoknál a klinikai expozíciós szintekhez hasonló expozíciós szinteknél és klinikai alkalmazás során esetleges relevanciával a következőket figyelték meg: A racém keverékkel patkányokon végzett karcinogenitási vizsgálatokban a gyomor ECL sejtjeinek hyperplasiáját és carcinoidok képződését mutatták ki. Ezek a patkányokban talált gyomorhatások a gyomorsav csökkent képződése miatti másodlagos, kifejezett hypergastrinaemia következményei, és a patkányok gyomorsav-szekrécióját gátló tartós kezelés után voltak megfigyelhetőek.